Abstract

Στόχος

Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει συστηματικά η θεραπευτική αποτελεσματικότητα των κυττάρων που προκαλείται από κυτοκίνη φονείς (CIK) για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

Ένα μηχανογραφημένο αναζήτηση τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για τη θεραπεία CIK κυττάρων που βασίζεται εκτελέστηκε. Η συνολική επιβίωση, το ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης, αξιολογήθηκαν ανοσολογικές αξιολόγηση και παρενέργειες.

Αποτελέσματα

Συνολικά, 17 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες των μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με συνολικά 1172 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση. Η μελέτη μας έδειξε ότι η κυτταρική θεραπεία CIK βελτίωσε σημαντικά τον στόχο ποσοστό απόκρισης και η συνολική επιβίωση συγκριτικά με την ομάδα μη-CIK κύτταρο-θεραπεία. Μετά από CIK συνδυασμένη θεραπεία, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των ποσοστών των CD3

+, CD4

+, CD4

+ CD8

+, CD3

+ CD56 κυττάρων

+ και ΝΚ, ενώ σημαντική μειώσεις παρατηρήθηκαν στο ποσοστό των CD8

+ και ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Treg) υποομάδες. Μια σημαντική αύξηση σε Ag-NORS παρατηρήθηκε στο CIK αγωγή ομάδα ασθενών (

σ

= 0,00001), ενώ καρκινοεμβρυονικό αντιγόνο (CEA) ήταν πιο πιθανό να μειωθεί σε ένα κανονικό επίπεδο μετά τη θεραπεία CIK (

σ

= 0,0008). Από τις πιθανές σημαντικές παρενέργειες, μόνο η συχνότητα εμφάνισης του πυρετού στην ομάδα CIK ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία.

Συμπέρασμα

Το κύτταρο CIK συνδυασμένη θεραπεία κατέδειξε σημαντική υπεροχή σε η συνολική επιβίωση, το ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης, και Τ-λεμφοκύτταρα απαντήσεις και δεν παρουσιάζει κανένα αποδείξεις σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ΜΜΚΠ

Παράθεση:. Wang Μ, Cao JX, Παν JH, Liu YS, Xu, BL, Li D, et al. (2014) Ανοσοθεραπεία της κυτοκίνης-Induced φονικών κυττάρων θεραπεία για την αντιμετώπιση της μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 9 (11): e112662. doi: 10.1371 /journal.pone.0112662

Επιμέλεια: Nupur Gangopadhyay, Πανεπιστήμιο του Pittsburgh, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 27, 2014? Αποδεκτές: 23 Σεπτέμβρη 2014? Δημοσιεύθηκε: 20 Νοέμβρη του 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα συν-συγγραφείς της εφημερίδας κάνει όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα που περιγράφονται στο χειρόγραφο μας πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς και συμμορφώνονται με την πολιτική Plos του. Όλα τα δεδομένα που διέπουν τα αποτελέσματα που περιγράφονται στο χειρόγραφο μας μπορεί να βρεθεί και να είναι ελεύθερα διαθέσιμες σε άλλους ερευνητές στο σώμα του χειρογράφου

Χρηματοδότηση:. Αυτό το ερευνητικό έργο χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Όχι . 31171427 και 30971651 έως Zheng-Xu Wang), το Πεκίνο Δημοτική Επιστήμης & amp? Τεχνολογία του έργου? Κλινικά χαρακτηριστικά και Εφαρμογή Έρευνας του Κεφαλαίου (Αρ Z121107001012136 να Zheng-Xu Wang) και του Ιδρύματος Μεταδιδακτορικός της Κίνας (Αρ 20.060.400.775 να Jun-Xia Cao). Zheng-Xu Wang σχεδιαστεί για την έρευνα? Jun-Xia Cao είναι ένας από τους ανθρώπους που πραγματοποίησε την έρευνα και έγραψε το χαρτί. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Σύμφωνα με την ετήσια έκθεση του 2012 κινεζική εγγραφή του καρκίνου, περισσότερα από 3 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα θα διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο, και οι περίπου 2,7 εκατομμύρια θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα θα αντιπροσωπεύουν το 13% των allmortalities. Δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι η συχνότητα και η θνησιμότητα από καρκίνο του πνεύμονα είναι πάρα πολύ διαδεδομένη [2]. Σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο των πνευμόνων, τα ποσοστά επιβίωσης 1-χρόνου είναι τυπικά 35%, και τα ποσοστά επιβίωσης 2-ετών έδειξαν να προσεγγίσει το 15% -20% σε πρόσφατες μελέτες [3]. Στην καλύτερη περίπτωση, η 5-ετή συνολικό ποσοστό επιβίωσης των εντοπισμένο καρκίνο είναι 15,9%, και μόνο οι μισοί από τους ασθενείς εκτεταμένη σταδίου έχουν την ευκαιρία 3,7% επιβίωσης 5 ετών [4]. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΜΜΚΠ έχουν τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο στο στάδιο IIIB-IV κατά τη στιγμή της διάγνωσης, αφήνοντας παρηγορητική μόνο θεραπευτικές επιλογές. Με βάση τα υπάρχοντα κλινικά δεδομένα, η χημειοθεραπεία φαίνεται να έχει περιορισμένα οφέλη και απογοητευμένος προγνώσεις [5].

Η νέα προσέγγιση της θετής κυτταρικής ανοσοθεραπείας στηρίζεται σε μια ex vivo επέκταση των αυτόλογων όγκου-ειδικά κύτταρα τελεστές πριν από μετάγγιση τους στον ξενιστή [6]. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη αυτής της ανοσοθεραπείας, ένας αριθμός ανοσολογικών κυττάρων τελεστών έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του καρκίνου και την εξάλειψη των υπολειμματικών κυττάρων όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση, όπως κύτταρα CIK, λεμφοκίνη-ενεργοποιημένα κύτταρα φονείς (Laks), λεμφοκύτταρα που διηθούν όγκο (TILs), φυσικά κύτταρα φονείς (NKS), και τα κύτταρα κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων (CTLs) [7], [8]. Μεταξύ αυτών, Laks, τα οποία είναι ένα μίγμα από ενεργοποιημένα από λεμφοκίνη CD3

+ Τ λεμφοκύτταρα και CD3

-CD56

+ CD16

+ ΝΚ κύτταρα, καλλιεργήθηκαν με ανασυνδυασμένη ιντερλευκίνη-2 (rIL-2 ) για 3 ημέρες, και CTLs απομονώθηκαν από τους ίδιους τους ιστούς του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων των μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος (PBMCs), TILs, λεμφαδένες παροχέτευσης, ή PBMCs μετά τον εμβολιασμό με ακτινοβολημένα αυτόλογα καρκινικά κύτταρα (ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα) [7], [8]. Μετά την θετή κυτταρική ανοσοθεραπεία σημειώσει μεγάλη πρόοδο χάρη στις προσπάθειες πολλών γενεών των ερευνητών, τα κύτταρα CIK βρέθηκαν να έχουν μεγαλύτερη πολλαπλασιαστική και κυτταρολυτικών ικανότητες από ό, τι τα κύτταρα ΝΚ ή LAK. Τα CIK κύτταρα είναι MHC-απεριόριστη κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων που μπορεί να παραχθεί in vitro από ΜΚΠΑ και καλλιεργήθηκαν με την προσθήκη ΙΡΝ-γ, IL-2 και το μονοκλωνικό αντίσωμα CD3 (CD3mAb). κυτταροτοξική δράση κατά των όγκων αντιπροσωπεύεται από δείκτες επιφάνειας και για τις δύο Τ κυττάρων (TCR-α /β, CD3) και τα κύτταρα ΝΚΤ (CD3

+ CD56

+) [9].

Η πρώτη κλινική δοκιμή με χρήση της κυτταρικής θεραπείας CIK για ασθενείς με καρκίνο αναφέρθηκε το 1999 [10]. Λίγο αργότερα, ένας αυξανόμενος αριθμός των κλινικών μελετών έχουν δείξει ότι η CIK αποδόσεις θεραπεία άκρως συναρπαστικό στόχος κλινικές αποκρίσεις σε διάφορα στερεά καρκινώματα σε σύγκριση με άλλες ανοσολογικές τελεστές. Μια συγκεντρωτική ανάλυση των 792 ασθενών με συμπαγείς καρκινώματα έδειξε ότι η θεραπεία με τα κύτταρα CIK συνδέεται με μια σημαντική παράταση του ποσοστού ελέγχου μέσος χρόνος επιβίωσης και της νόσου [11]. Πρόσφατα, οι δύο κινέζικο κλινικές μελέτες με 563 ασθενείς και διεθνή εγγραφεί κλινικές δοκιμές με 426 περιπτώσεις κυτταρικής θεραπείας CIK προσκόμισε αποδεικτικά στοιχεία για μια ευρεία κλινική εφαρμογή βασίζεται σε μια θετική αξιολόγηση του ανοσολογικού και κλινικές αποκρίσεις [12], [13]. Ορισμένες συστηματικές αξιολογήσεις έχουν αναλύσει την κυτταρική θεραπεία CIK και φαίνεται ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τη θεραπεία νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, και καρκίνο του παχέος εντέρου [14] – [16]. Επιπλέον, η κυτταρική θεραπεία CIK έχει θεωρηθεί ότι έχει σημαντικά οφέλη επιβίωσης σε λίγες NSCLC κλινικές δοκιμές [17] – [22]. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι η ανοσοθεραπεία των καρκίνων με τα κύτταρα CIK μπορεί να βελτιώσει ανοσολογικές και κλινικές αποκρίσεις, την προώθηση της ποιότητας ζωής (ΠΖ) των ασθενών με καρκίνο, και παρατείνει τη διάρκεια ζωής τους εκτείνεται κάτω από ορισμένες συνθήκες. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία συστηματική ανασκόπηση για την αξιολόγηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας των κυτταρικές θεραπείες CIK σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε NSCLC? Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική μετα-ανάλυση της κυτταρικής θεραπείας CIK με τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές σε NSCLC. μεγάλης κλίμακας CIK κυττάρων ανοσοθεραπεία κλινικές δοκιμές μας ανέλυσε συστηματικά την κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια λαμβάνοντας υπόψη τη συνολική επιβίωση, την κλινική ανταπόκριση, ανοσολογικές εκτιμήσεις και τις παρενέργειες.

Μέθοδοι

Σχεδιασμός της μελέτης, τη στρατηγική έρευνας και επιλεξιμότητα κριτήρια

Οι σχετικές μελέτες ταυτοποιήθηκαν με αναζήτηση PubMed, το Cochrane Κέντρο Μητρώο ελεγχόμενες μελέτες, Science Direct, Embase, και Υποδομών China National Γνώση για τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) στις πιο πρόσφατες δεκαετίες. Η στρατηγική αναζήτησης που περιλαμβάνονται «μη μικροκυτταρικό καρκίνο των κυττάρων του πνεύμονα,« Οι λέξεις-κλειδιά «θετή ανοσοθεραπεία,» και «θετή ανοσοθεραπεία όπλα που προκαλείται από κυτοκίνη κύτταρα φονείς» χωρίς επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, εκτός από εκείνους που είχαν υποστεί την ίδια χημειοθεραπεία σε σύγκριση με τον έλεγχο των εξοπλισμών . Επιπλέον, ψάξαμε το χέρι ενός δικτυακού τόπου των κλινικών δοκιμών για την εν εξελίξει δίκες. Ψάξαμε «μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα», λέξεις-κλειδιά και «επαγόμενη από κυτοκίνη κυττάρων δολοφόνων» στην ιστοσελίδα https://www.clinicaltrials.gov/. Οι εγγεγραμμένοι κλινικές δοκιμές με αναφορές δημοσίευσης που εμφανίζεται στο κάτω μέρος του κειμένου Προβολή καρτέλα Πλήρης ενός αρχείου μελέτης, υπό τον Περισσότερες Πληροφορίες τίτλο. λίστες αναφορά προηγουμένως δημοσιευθεί δοκιμών και των σχετικών άρθρων ανασκόπησης εξετάστηκαν για άλλες επιλέξιμες δοκιμές. εφαρμόστηκε καμία γλώσσα περιορισμό. ανασκοπήσεις και μεταπτυχιακές εργασίες εξετάστηκαν επίσης για δημοσιευμένα αποτελέσματα. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε εγχειρίδιο αναζητήσεις σε καταλόγους αναφοράς και πρακτικά συνεδρίων της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) ετήσιες συναντήσεις και στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο για τον Καρκίνο (ECCO). Αποκλείσαμε αποσπάσματα που δεν ήταν ποτέ στη συνέχεια δημοσιεύθηκαν ως πλήρη έγγραφα και μελέτες σε ζώα και κυτταρικές σειρές.

κριτήρια επιλογής δεδομένων

Εξαγωγή δεδομένων έγινε σε ανεξάρτητη βάση από δύο κριτές (Min Wang και Jun-Xia Cao ) χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη προσέγγιση. Διαφωνία επιδικάστηκε από το ένα τρίτο κριτικός (Zheng-Xu Wang) μετά παραπέμποντας στις αρχικές εκδόσεις. Τα κριτήρια επιλογής ήταν τα εξής: (1) στην αγγλική γλώσσα μελέτες σχετικά με ανθρώπινες κλινικές δοκιμές με ασθενείς σε όλα τα στάδια του NSCLC περιλήφθηκαν? (2) RCT με CIK με βάση κύτταρα ανοσοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπεία μόνο για τη θεραπεία του NSCLC συμπεριλήφθηκαν? (3) Όλες οι δοκιμές που εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας και στην οποία όλοι οι ασθενείς υπογράψει ένα έντυπο συγκατάθεσης μελέτη ειδικά πριν από την εισαγωγή στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν? (4) περιπτωσιολογικές μελέτες, άρθρα ανασκόπησης, και μελέτες που περιλαμβάνουν λιγότερες από 10 ασθενείς αποκλείστηκαν? (5) ανεξέλεγκτη μεταβολική νόσο, ανεπαρκή ηπατική λειτουργία, νεφρική δυσλειτουργία, νευρολογικές διαταραχές και άλλες μολυσματικές ασθένειες αποκλείστηκαν από τη μελέτη? και (6) δείγματα αίματος που λαμβάνουν οποιαδήποτε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία εντός ενός μηνός πριν από τη θεραπεία εξαιρέθηκαν.

Η συνολική ποιότητα του κάθε περιλαμβάνονται χαρτί αξιολογήθηκε με την κλίμακα Jadad [23]. Μερικά από τα κύρια κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν ως ένα σύστημα βαθμολόγησης: (1) τυχαιοποίηση? (2) απόκρυψη της κατανομής? (3) τυφλώνει? (4) έχασε από την παρακολούθηση? (5) ΙΤΤ (πρόθεση για θεραπεία)? και (6) βασική γραμμή. Χρησιμοποιήσαμε επίσης ένα οικόπεδο χωνί για να αξιολογήσει την προκατάληψη δημοσίευση.

Ορισμός των μέτρων έκβασης

Τα πρωτογενή κλινικά καταληκτικά σημεία στο RCT για θεραπείες του καρκίνου απασχολούνται τα μέτρα διάμεσος χρόνος επιβίωσης (MST) και εξέλιξης, δωρεάν επιβίωση (PFS). Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη (TTP), δεν μπορεί να εξετάσει εκείνους τους ασθενείς που πεθαίνουν από άλλες αιτίες, αλλά συχνά χρησιμοποιείται ως ισοδύναμο με PFS. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν το ποσοστό κλινικής απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (DCR). Το ORR ορίστηκε ως το άθροισμα των μερικών συντελεστών (PRS) και πλήρη ποσοστά ανταπόκρισης (CRS), και το DCR ορίστηκε ως το άθροισμα της σταθερή νόσος (SD), PR και CR, σύμφωνα με τα κριτήρια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Οι παρενέργειες και η τοξικότητα βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα Κριτήρια Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Common Toxicity. Τα δεδομένα που ελήφθησαν είτε απ ‘ευθείας από τα αντικείμενα ή υπολογίζεται με βάση τα δεδομένα που απεικονίζονται γραφικά στα άρθρα χρησιμοποιώντας Photoshop και προσκόπων γράφημα λογισμικού ψηφιοποίησης.

Η στατιστική ανάλυση

Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση Κριτική Διευθυντής Έκδοση 5.0 ( Nordic Cochran Κέντρο, Κοπεγχάγη, Δανία). Ετερογένεια αξιολογήθηκε για να καθοριστεί ποιο μοντέλο θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Για να εκτιμηθεί η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών, η Cochran Q-δοκιμή εκτελέσθηκε χρησιμοποιώντας ένα προκαθορισμένο κατώφλι σημασία του 0,1. Τα αποτελέσματα της θεραπείας που ανακλάται από διαφοράς αναλογιών (ΙΑΠ), που ελήφθησαν χρησιμοποιώντας μέθοδο που αναφέρθηκε από Mantel και Haenszel. Για να αξιολογηθεί κατά πόσον τα αποτελέσματα των μελετών ήταν ομοιογενής, δοκιμή Q Cochran είχε πραγματοποιηθεί. Υπολογίσαμε επίσης την ποσότητα I

2, η οποία περιγράφει το ποσοστό της μεταβολής σε όλες τις μελέτες που οφείλεται στην ετερογένεια παρά στην τύχη. Το OR ελήφθη χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χωρίς στατιστικά σημαντική ετερογένεια? Αλλιώς, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων εργαζόταν. P-τιμές & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Όλες οι αναφερόμενες τιμές Ρ ήταν διπλής όψης.

Αποτελέσματα

Η επιλογή των δοκιμών

Οι αναζητήσεις δεδομένων απέδωσε 167 αναφορές, 91 από τα οποία θεωρήθηκαν μη επιλέξιμες για διαφορετικούς λόγους ( 44 μη-CIK ανοσοθεραπεία, 19 πολλαπλές καρκίνο αναλύσεις, 18 κριτικές και 10 μοντέλα ζώων). Τα υπόλοιπα 76 άρθρα περαιτέρω αξιολόγηση, και 59 δοκιμές αποκλείσθηκαν λόγω γλώσσας, έλλειψη RCT, και ανεπαρκή στοιχεία. Οι τελικές 17 άρθρα συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση με τυχαιοποιημένες μελέτες θεραπείας CIK με βάση κύτταρα για τη θεραπεία του NSCLC (Σχήμα 1, βλέπε επίσης τη λίστα ελέγχου S1).

Η

Η αξιολόγηση της ποιότητας του 17 μελετών συνοψίζονται στον πίνακα 1. επίσης χρησιμοποιήσαμε ένα οικόπεδο χωνί για να αξιολογηθεί η προκατάληψη δημοσίευση. Στην ανάλυσή μας, η συνολική επιβίωση, ποσοστό κλινική ανταπόκριση και παρενέργειες υπέστη χαμηλή δημοσιεύονται προκατάληψη. Ωστόσο, ανοσολογικές εκτίμηση και υποομάδων Τ κυττάρων παρατηρήθηκε μια υψηλή δημοσιεύθηκε προκατάληψη (Σχήμα 2), η οποία κατέδειξε ότι ο κόμβος της κάθετης γραμμής δεν πληροί την οριζόντια το ένα στο μέσο με ανάλυση με κριτική Διευθυντής Έκδοση 5.0.

Η

χαρακτηριστικά της CIK κυττάρων θεραπεία με βάση το

τα χαρακτηριστικά των 17 δοκιμών που αναφέρονται στον πίνακα 2. μας επιλέγονται 17 μελέτες με συνολικά 1172 ασθενείς με NSCLC στο στάδιο Ι-IV συμπεριλήφθηκαν στην η παρούσα ανάλυση, και το 90% από αυτούς που περιλαμβάνονται μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο NSCLC. Οι εγγεγραμμένοι ηλικιών ήταν μεταξύ 28 και 82 ετών, με μέση ηλικία μεγαλύτερη από 50.

Η

Σε όλες τις 17 δοκιμές, το βραχίονα ελέγχου ήταν η χημειοθεραπεία ή CyberKnife μόνο, ενώ το σκέλος θεραπείας ήταν χημειοθεραπεία ή CyberKnife σε συνδυασμό με κυτταρική θεραπεία CIK. Σε κάθε δοκιμή, όλοι οι ασθενείς στην ομάδα CIK κατεργάστηκαν πανομοιότυπα με εκείνα της ομάδας χημειοθεραπεία όσον αφορά δόσεις χημειοθεραπείας και τους κύκλους. Σε όλες τις 17 δοκιμές του βραχίονα θεραπείας, οι περισσότεροι από τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κύτταρα CIK συν DC ανοσοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αν και οι ασθενείς σε τέσσερις από τις δοκιμές έγινε ένεση με CIK κύτταρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία [6], [30], [38 ], [39]. Οι περισσότερες από τις ομάδες CIK χρησιμοποιούνται ΑΧ χωρίς παλμό, δηλαδή, τα δενδριτικά κύτταρα έγιναν μόνο που προκαλείται για να γίνει ώριμη πριν από συγκαλλιέργεια με κύτταρα CIK. Σε 4 από τις 17 μελέτες, οι DCs εγχύθηκαν ενώ πάλλονται με αντιγόνα καρκίνου του πνεύμονα ή λύμα όγκου [17], [22], [33], [37]. Μερικά από τα απαραίτητα κυτοκινών παρεσχέθησαν σε μία καλλιέργεια CIK, IL-2, ΙΡΝ-γ, και CD3mAb σε μία ποικιλία μέσων καλλιέργειας. Οι ασθενείς έλαβαν κυττάρων εγχύσεις του 1 × 10

9-2 × 10

12 κύτταρα ανά μάθημα, ως επί το πλείστον σε μια τάξη μεγέθους 10

9. Οι περισσότερες από τις θεραπείες με επαναλαμβανόμενες εγχύσεις των κυττάρων CIK χορηγήθηκαν για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, και μερικά από αυτά κράτησε πάνω από 1 μήνα. Η ένεση διαδρομή για ανοσοθεραπεία ήταν κυρίως ενδοφλέβια για τα κύτταρα CIK και με υποδόρια ένεση για τις ΑΧ (File S1 και S2 αρχείου).

Επιβίωση

Οι ασθενείς στην ομάδα της CIK είχε σημαντικά παρατεταμένη MST σε σύγκριση με το εκείνες της μη-CIK ομάδα (95% CI -7,45 -0,66 να,

σ

= 0,02) (Πίνακας 3). Τα αποτελέσματα της ομαδοποιημένη ανάλυση έδειξε ότι ο βραχίονας CIK επεκταθεί σημαντικά τη συνολική επιβίωση κατά το τέλος της παρακολούθησης, σε σύγκριση με την ομάδα μη-CIK (Πίνακας 4). Τρεις υποομάδες των ασθενών της ομάδας θεραπείας CIK κυττάρων που βασίζεται σε 1-ετής επιβίωση, επιβίωσης 2-ετών, και την επιβίωση των 3 ετών παρουσίασε σημαντικά οφέλη επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα μη-CIK (OR 0,64, 95% CI 0,46 -0.91,

σ

= 0,01? Ή 0,36, 95% CI 0,22 έως 0,59,

σ

& lt? 0,0001? Ή 0,37, 95% CI 0,20 έως 0,70,

p

= 0,002, αντίστοιχα), η οποία ήταν σύμφωνη με τη συνολική επιβίωση (OR 0,50, 95% CI 0,39 έως 0,64,

σ

& lt? 0,0001). Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσής μας, η βραχυπρόθεσμη υποομάδα επιβίωσης έδειξε σημαντική διαφορά στις 1 έτους και 2 ετών επιβιώσεις. Το 1-έτους επιβίωσης για τους 282 ασθενείς στην ομάδα της CIK ήταν 56%, ενώ ένα ελαφρώς χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου βρέθηκε για την ομάδα μη-CIK (45% των 278 ασθενών). Μια σημαντική διαφορά καταδείχθηκε επίσης στην ομάδα επιβίωσης 2-ετών, το οποίο ήταν 43,22% για 236 ασθενείς στην ομάδα CIK και 27,47% των 233 ασθενών χωρίς την επεξεργασία κύτταρο CIK. Τα ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης στην ομάδα CIK παρουσίασαν μικρή μείωση σε σύγκριση με το ποσοστό βραχυπρόθεσμη επιβίωση? Ωστόσο, μια σημαντική διαφορά στα ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης βρέθηκε σε σύγκριση με το μη-CIK ομάδα (

σ

= 0,002).

Η

Όσον αφορά το διάμεσο PFS, η ομάδα CIK δεν παράγουν καμία σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με τις αντίστοιχες ομάδες ελέγχου (95% CI -13,27 έως 3,89,

σ

= 0,28), ενώ το διάμεσο TTP παρατεταμένη σαφώς το μέσο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου στο CIK ομάδα (95% CI -2,70 έως -0,47,

σ

= 0,005) (Πίνακας 3).

Το ποσοστό ανταπόκρισης

Το κύτταρο-βασισμένη ομάδα θεραπείας CIK έδειξε θετικά αποτελέσματα όταν υποβάλλεται σε τόσο ανάλυση της ORR (OR 0,58, 95% CI 0,44 έως 0,78,

σ

= 0,00003) και το DCR (OR 0,41, 95% CI 0,29 έως 0,58,

p

& lt? 0,0001), σε σύγκριση με τις αντίστοιχες βραχίονες ελέγχου. Χωρίς σημαντική ετερογένεια, ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιήθηκε στις αναλύσεις ORR και DCR (Πίνακας 4). δοκιμή Q Cochran είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική P-τιμή και η αντίστοιχη ποσότητα για το I

2 ήταν 0% και για τις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι δεν υπήρχε καμία απόδειξη της ετερογένειας μεταξύ των επιμέρους μελετών.

Ανοσολογικό αξιολόγηση των υποομάδων Τ-κυττάρων

Όταν ετερογένεια παρατηρήθηκε στα Τ-κυττάρων υποομάδες, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων εφαρμόστηκε για τη συνολική και υποομάδα ανάλυση των ανοσολογικών αξιολογήσεων των Τ-κυττάρων (Πίνακας 5). Τα αποτελέσματα έδειξαν μια σημαντικά αυξημένη αναλογία των CD3

+ (MD 8,21, 95% CI 5,79 έως 10,64,

σ

& lt? 0,00001), CD4

+ (MD 5.59, 95% CI 4,10 7.07,

σ

& lt? 0,00001), CD4

+ CD8

+ (MD 0.49, 95% CI 0,37 έως 0,61,

σ

& lt? 0,00001), CD3

+ CD56

+ (MD 7.80, 95% CI 2,61 έως 12,98,

σ

= 0,003) και τα κύτταρα ΝΚ (CD3

-CD16

+ CD56

+) (MD 6.21, 95% CI 2.25 – 10.17,

σ

= 0,002), ενώ η αναλογία των CD3

+ CD8

+ (MD 2,55, 95% CI -2,46 έως 7,56,

p

= 0.32) δημιουργείται καμία στατιστική βελτίωση μετά από θεραπεία CIK. Επιπλέον, η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε μια σημαντική μείωση του ποσοστού των CD8

+ (MD -2,75, 95% CI -3,88 έως -1,63,

σ

& lt? 0,00001) και Treg (CD4

+ CD25

+ CD127

-) (MD -1,26, 95% CI -1,94 έως -0,58,

σ

= 0,0003) υποομάδες μετά τη θεραπεία με τη θεραπεία CIK κυττάρων που βασίζεται

.

ανοσολογικό αξιολόγηση της έκφρασης Ag-NORS και CEA

Λόγω των περιορισμένων στοιχείων που παρουσιάζονται στις δημοσιευμένες εργασίες, μόνο μερικές από τις ανοσολογικές αξιολογήσεων, π.χ., Αγ-NORS (argyrophilic πυρηνισκικός περιοχές διοργανωτή) , και NSCLC καρκινικών δεικτών, π.χ., CEA, υποβλήθηκαν σε ανάλυση. Ετερογένεια παρατηρήθηκε, και ως εκ τούτου ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων εφαρμόστηκε για την ανάλυση των υποομάδων και τη συνολική ανάλυση. Η ανάλυση έδειξε ότι η ομάδα CIK βελτιώθηκε σημαντικά Τ λεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού δραστηριότητα των ασθενών, που δείχνει καλύτερη Ag-NORS (MD -0,71, 95% CI -0,94 έως -0,47,

σ

= 0,00001) σε σύγκριση με το μη -CIK ομάδα θεραπείας (Πίνακας 6). Το επίπεδο έκφρασης CEA στην ανάλυση βασίστηκε σε δύο δοκιμές [38], [39]. Η CEA πλάσμα ήταν σημαντικά μειωμένη στην ομάδα CIK σε σύγκριση με το μη-CIK ομάδα (MD 3,96, 95% CI 1,64 έως 6,28,

σ

= 0,0008) (Πίνακας 6).

Η

τοξικότητα και παρενέργειες

Οι ασθενείς στην ομάδα της CIK παρατηρούνται λιγότερες σοβαρές παρενέργειες από την χημειοθεραπεία, όπως λιγότερες περιπτώσεις της κατηγορίας III και IV λευκοπενία, γαστρεντερικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, αναιμία και ηπατική δυσλειτουργία (Σχήμα 3). Χωρίς σημαντική ετερογένεια, ένα μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα (μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση παρενέργεια.

Ορισμένες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σημαντικά λιγότερο συχνά στην ομάδα της CIK. Λόγω της έλλειψης της ετερογένειας, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος.

Η

Μετά από CIK κυττάρων μετάγγιση, οι περισσότεροι από τους ασθενείς ανέπτυξαν μια ελαφρά πυρετό, μεταξύ 37,5 και 39 βαθμούς, αλλά οι ασθενείς ανακτήθηκαν εντός ενός λίγες ημέρες χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Τέσσερις τύποι σοβαρών παρενεργειών της χημειοθεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε τοξικές αντιδράσεις και στις δύο ομάδες των ασθενών. Η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι οι αρνητικές επιπτώσεις των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (OR 1,77, 95% CI 1,20 έως 2,59,

σ

= 0,004) και η αναιμία (OR 2,80, 95% CI 1,37 έως 5,73,

p

= 0,005) δημιουργείται μια σημαντική διαφορά, με λιγότερα επεισόδια στην ομάδα CIK. Λευκοπενία και ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία CIK, αλλά ούτε σύνολο των δεδομένων που εμφανίζονται μια σημαντική διαφορά σε σύγκριση με την ομάδα μη-CIK (OR 1,59, 95% CI 0,93 έως 2,72,

p

= 0.09? Ή 1,11, 95% CI 0,60 έως 2,06,

σ

= 0,73)

Συζήτηση

η ανοσοθεραπεία έχει επωφεληθεί από την αυξημένη κατανόηση της ανοσολογίας όγκων και της γενετικής.. Ένας αριθμός μελετών έχουν επιβεβαιώσει ότι η ανοσοθεραπεία είναι μια ασφαλής και εφικτή θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με καρκίνο [12] – [16]. Ως εκ τούτου, συμβατική θεραπεία σε συνδυασμό με την θετή ανοσοθεραπεία κύτταρο συνδέεται με μια ευνοϊκή πρόγνωση σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο [18]. Η ανάλυσή μας σχεδιάστηκε για να διαφωτίσει τις επιδράσεις της κυτταρικής θεραπείας CIK για τη βελτίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και ασφαλή θεραπεία ασθενών NSCLC βασίζεται σε μια ποικιλία από δείκτες αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων των κλινικών επιβίωσης, τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης, ανοσοφαινότυπους και δυσμενείς επιπτώσεις.

Στη μελέτη μας, επιλέχθηκαν 17 μελέτες για την ανάλυση της καλλιέργειας των κυττάρων CIK και θεραπευτικά σχήματα. Οι περισσότερες από τις δοκιμές που συλλέγονται 50-100 κ.εκ. αυτόλογου περιφερικού αίματος και διαχωρίστηκαν οι μονοπύρηνα κύτταρα για περαιτέρω επαγωγή. Μερικά από τα απαραίτητα κυτοκινών δόθηκαν στις καλλιέργειες των κυττάρων CIK, όπως IL-2, ΙΡΝ-γ, και CD3mAb, το 1640 ή μέσο χωρίς ορό. Με βάση την μελέτη μας, τα περισσότερα από τις επεξεργασίες με επαναλαμβανόμενες εγχύσεις 1 × 10

9 με 2 × 10

12 CIK κύτταρα χορηγήθηκαν για τουλάχιστον 2 εβδομάδες κάθε δεύτερη ημέρα για τουλάχιστον δύο κύκλους θεραπείας. Ωστόσο, οι διαφορετικές δόσεις και οι κύκλοι των μεταγγίσεων κυττάρων CIK μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικά αποτελέσματα και ανοσολογικές αποκρίσεις.

Στην παρούσα μελέτη, η ομάδα θεραπείας CIK με βάση κύτταρα συνδέθηκε με ευνοϊκά αποτελέσματα βασίζονται στην αξιολόγηση τόσο της συνολική επιβίωση και κλινικές αποκρίσεις (Πίνακας 4). Η επιβίωσης 1-χρόνου (OR 0,64, 95% CI 0,46 έως 0,91,

σ

= 0,01), επιβίωσης 2-ετών (OR 0,36, 95% CI 0,22 έως 0,59,

σ

& lt ? 0.0001) και 3-ετής επιβίωση (OR 0,37, 95% CI 0,20 έως 0,70,

σ

= 0,002) έδειξαν σημαντικά παρατεταμένη διάρκεια στην ομάδα κυτταρική θεραπεία CIK. Μια ευνοϊκή DCR και ORR παρατηρήθηκαν επίσης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία κυττάρων CIK (p & lt? 0,0001). Η MTTP και MST επίσης έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην ομάδα CIK (

σ

= 0.005,

σ

= 0,02). CIK κύτταρα, τα οποία είναι επίσης γνωστά ως κύτταρα ΝΚΤ, εμφανίζουν και οι δύο δραστηριότητες κυτταροτοξικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων και την περιοριστική δραστικότητα όγκου-θανάτωση από μη-MHC των ΝΚ κυττάρων, μεταξύ των οποίων οι κύριες τελεστές είναι CD3

+ CD56

+ κύτταρα [7]. Συνολικά, 4 από 17 δοκιμές που χρησιμοποιήθηκαν DCs πάλλονται με αντιγόνα καρκίνου του πνεύμονα ή λύμα του όγκου, ενώ 9 δοκιμές που χρησιμοποιήθηκαν ώριμα DCs συν-καλλιεργήθηκαν με κύτταρα CIK (Πίνακας 2). DCs έχουν δραστηριότητες που παρουσιάζουν αντιγόνο στην εξωκυτταρική επιφάνεια και είναι σε θέση να ενεργοποιήσει τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και των κυττάρων CIK. Συνεπώς, λαμβάνοντας υπόψη την κακή ανοσογονικότητα της έγχυσης NSCLC, CIK με ανοσοενισχυτικό ή ογκο-ειδικό αντιγόνο παλμικά DCs ενίσχυσε τις ανοσολογικές αποκρίσεις [24]. Ως εκ τούτου, η κυτταρική θεραπεία με βάση CIK ακόμα και ενεργώντας μέσω εντελώς διαφορετικών μηχανισμών για την καταπολέμηση των καρκινικών κυττάρων, μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση στις κλινικές αντικειμενικές απαντήσεις με βάση την αξιολόγηση των παραδοσιακών κριτηρίων RECIST [40].

Η ανθρώπινη ανοσολογική απόκριση κατά των καρκινικών κυττάρων εξαρτάται κυρίως από την κυτταρική ανοσία. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι αριθμητικές αναλογίες των υποσυνόλων Τ-λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα είναι διαταραγμένη σε ασθενείς με όγκο [17]. Στην παρούσα μελέτη, παρατηρήσαμε μια σημαντικά αυξημένο ποσοστό των CD3

+ και CD4

+ (

σ

& lt? 0.001), η αναλογία των CD4

+ CD8

+ και CD3

+ CD56

+ (

σ

& lt? 0.001) και τα κύτταρα ΝΚ (

σ

= 0,002), αλλά μια σημαντική μείωση στο ποσοστό του CD8

+ (

σ

& lt? 0.001) και Treg (

σ

= 0,0003) υποομάδες μετά τη θεραπεία DC-CIK με μετα-ανάλυση. Πολλές μελέτες έχουν αποδείξει ότι τα κύτταρα CIK κατέχουν ισχυρή κυτταροτοξικότητα εναντίον μιας ποικιλίας πληθυσμών Τ-λεμφοκυττάρων, μεταξύ των οποίων είναι κυρίως υπεύθυνη για την απεριόριστη αντικαρκινική δραστικότητα MHC CD3

+ CD56

+ [8]. Επιπλέον, ο αριθμός των CD4

+ και CD8

+ Τ-κυττάρων παίζει σημαντικό ρόλο στον επηρεασμό κλινικά αποτελέσματα σε NSCLC. Η ενεργοποίηση των CD4

+ Τ κυττάρων συμβάλλει στην έκκριση του ανοσοποιητικού ρυθμιστικών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-2, IL-12, και IFN-γ, η οποία με τη σειρά της διευκολύνει την ανύψωση του κυτταρολυτικών CD8

+ Τ κυτταρικές αποκρίσεις , προκαλώντας έτσι το θάνατο των καρκινικών κυττάρων [25]. Η ενεργοποίηση των CD4

+ Τ κύτταρα επίσης ενισχύει τη δραστικότητα θανάτωσης των ΝΚ κυττάρων και την φαγοκυτταρική δράση των μακροφάγων, προκαλώντας μια χυμική ανοσολογική απόκριση που οδηγεί στην παραγωγή αντισωμάτων, έτσι CD4

+ και CD8

+ έχουν συνεργιστική σχέση στην ανοσοαποκρίσεις. μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι CD3

+, CD4

+, CD4

+ CD8

+, CD3

+ CD56 κύτταρα ΝΚ αυξήθηκαν μετά τη θεραπεία DC-CIK

+ και, Ως εκ τούτου, προτείνοντας τη βελτίωση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού μετά την ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC.

Επιπλέον, θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα CD8

+ Τ κύτταρα δεν αυξήθηκαν σημαντικά μετά την ανοσοθεραπεία, η οποία έδειξε, επίσης, τις ποικίλες ανοσοφαινότυπους σε σύγκριση με το τα αποτελέσματα των αξιολογήσεων άλλων Τ-κυττάρων με την κατεργασία CIK σε διαφορετικά στερεά καρκινώματα [11] – [13]. Αφελής CD4

+ Τ λεμφοκύτταρα υποβάλλονται σε διαφοροποίηση των κυττάρων παρουσία του αντιγόνου, συν-διεγερτικά μόρια και κυτοκίνες, και αυτά τα κύτταρα μπορούν να χωριστούν σε διάφορες μεγάλες ομάδες: Th1, Th2 και τα κύτταρα Treg [26]. Th1 βοηθητικά κύτταρα είναι οι τελεστές ανοσίας του ξενιστή έναντι ενδοκυτταρικών βακτήρια και πρωτόζωα. Αυτά ενεργοποιούνται από την IL-12, IL-2 και του τελεστή κυτοκίνης IFN-γ. Τα κύρια κύτταρα τελεστές από Th1 ανοσίας είναι τα μακροφάγα, τα CD8 Τ κύτταρα, Β κύτταρα IgG, και CD4 Τ κύτταρα. Th2 βοηθητικά κύτταρα είναι οι τελεστές ανοσίας του ξενιστή έναντι πολυκύτταρους helminthes [26]. Τα κύρια κύτταρα τελεστές είναι τα ηωσινόφιλα, βασεόφιλα, και σιτευτικά κύτταρα, όπως επίσης και IgE Β κύτταρα και IL-4 /IL-5 CD4 Τ κυττάρων [27]. ρυθμιστικά κύτταρα Τ εκφράζουν FoxP3 και παράγουν ΤΟΡ-β και CD4

+ CD25

+ CD127

– Τ υποομάδες για την καταστολή ανοσοαποκρίσεων έναντι Th1 και Th2. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν επίσης υψηλά επίπεδα CD4

+ CD25

+ κύτταρα Treg, τα οποία βοηθούν την άμεση ανοσοκατασταλτική κυτοκίνες στον μικροπεριβάλλον του όγκου [28], έτσι ώστε η μείωση του κυττάρου Treg μπορεί να είναι χρήσιμη για την απομάκρυνση του ανοσοκατασταλτικές αποτέλεσμα για τους ασθενείς με NSCLC, και τα αποτελέσματά μας έδειξαν επίσης ένα μικρότερο αριθμό κυττάρων Treg. Υψηλότερες αναλογίες Treg και πολλαπλασιαζόμενων CD8

+ Τ κύτταρα και οι δύο σχετίζονται με την κακή επιβίωση στον καρκίνο του πνεύμονα κακοήθειες [41], υποδηλώνοντας ότι το DC-CIK ανοσοθεραπεία μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην ενίσχυση της ανοσοποιητικής λειτουργίας των ασθενών με NSCLC.

Ανοσοθεραπεία ασκεί την επίδρασή της επί της κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης και απαιτεί χρόνο για το ανοσοποιητικό κυτοκίνες να αλλάξει το φορτίο του όγκου ή την επιβίωση του χρόνου. Στην παρούσα μελέτη μας, αξιολογήσαμε επίσης Τ-λεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού δραστηριότητα από Ag-NORS

in vivo

και το CEA δείκτη όγκου NSCLC. Η σημαντική αύξηση στον Αγ-NORS (

σ

= 0,00001) και η μείωση της περιεκτικότητας σε CEA (

σ

= 0,0008) παρατηρήθηκε στην ομάδα CIK συνέβαλε στην πρόληψη των βραχυπρόθεσμων υποτροπή και βελτίωση των κλινικών αποκρίσεων. Αναλύσαμε επίσης αποτελέσματα κλινικών επιβίωσης, τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης, ανοσοφαινότυπους και καρκινικών δεικτών, και υποθέσαμε ότι τα κύτταρα CIK αγωνιστεί με καρκινικά κύτταρα με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της άμεσης κυτταρικών αλληλεπιδράσεων (Fas /FasL μονοπατιού, γρανζύμου Β), την έκκριση των κυτοκινών (IFN-γ, TNF-α, IL-2) και τα αντισώματα, και οι κανονισμοί ανοσοαπόκριση (παραλλαγές των Τ-λεμφοκυττάρων) [29]. Συνολικά, μας μετα-ανάλυση αξιολόγησε μία ποικιλία κυττάρων Τ υποομάδες, και τις διαφορές στις κυτοκίνες που χρησιμοποιούνται για ανοσοθεραπεία, και βρήκαμε ότι τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τις κλινικές θεραπευτικές εκβάσεις, όπως η συνολική επιβίωση και την κλινική ανταπόκριση.

στην ανάλυσή μας, η θεραπεία CIK που βασίζεται σε κύτταρα έδωσε ένα απογοητευτικό αποτέλεσμα σε μη μολυσματική πυρετός (Ρ & lt? 0,0001), και δεν παρατηρήθηκε σε άλλες μεγάλες παρενέργεια. Η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι οι αρνητικές επιπτώσεις των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (

σ

= 0,004) και η αναιμία (

σ

= 0.005) που δημιουργούνται σημαντικές διαφορές με λιγότερα επεισόδια στην ομάδα CIK. Έτσι, CIK κυττάρων ανοσοθεραπεία με χημειοθεραπεία έχει αποδειχθεί ότι είναι μια εφικτή και αποτελεσματική μέθοδος για τη θεραπεία του NSCLC χωρίς σοβαρές παρενέργειες.

Περιορισμός της

μελέτης

Οι 17 μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα ανάλυση επιλέχθηκαν με μια RCT για τη βελτίωση της στατιστικής αξιοπιστίας. Για την αποφυγή στρεβλώσεων κατά τον εντοπισμό και την επιλογή των δοκιμών, θα ελαχιστοποιείται η πιθανότητα θέα δημοσίευσε έγγραφα στο μεγαλύτερο βαθμό. Παρόλο που επιλέγεται με RCT όσο το δυνατόν περισσότερο, υπάρχουν κάποια βασικά κριτήρια που δεν λαμβάνουν ένα καλό βαθμό κάτω από την κλίμακα Jadad, όπως απόκρυψη κατανομή και την πρόθεση για θεραπεία, δηλαδή η μελέτη μας μπορεί να έχουν μέτριο κίνδυνο μεροληψίας. Χρησιμοποιήσαμε επίσης ένα οικόπεδο χωνί για να αξιολογήσει την προκατάληψη δημοσίευση. Στην ανάλυσή μας, η συνολική επιβίωση, ποσοστό κλινική ανταπόκριση και παρενέργειες υπέστη χαμηλή δημοσιεύονται προκατάληψη? Ωστόσο, ανοσολογικές αξιολόγηση και υποομάδες Τ κυττάρων παρατηρείται ένα υψηλό δημοσιεύονται προκατάληψη. Ως εκ τούτου, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην μελέτη μας. Κατ ‘αρχάς, η θεραπεία CIK κυττάρων με βάση είναι η μεγαλύτερη ανησυχία για τους Κινέζους μελετητές? Ως εκ τούτου, όλες οι 17 επιλεγμένες δοκιμές ήταν από την Ασία, επειδή υπάρχει μια παγκόσμια έλλειψη οποιασδήποτε πολυεθνικής έρευνα μεγάλης δείγμα πολυκεντρική κλινική για θεραπεία CIK κυττάρων για NSCLC. Δεύτερον, ορισμένες από τις εργασίες έπρεπε να εξαιρεθεί λόγω της έλλειψης ενός βραχίονα ελέγχου κατά τη διάρκεια του πειραματικού σχεδιασμού? Ωστόσο, ορισμένα από τα χαρτιά που παράγονται ακόμα καλύτερη πρόγνωση μετά την αγωγή CIK. Τρίτον, επιλέχθηκαν ανέλυσε τα δεδομένα μας από δημοσιευμένα έγγραφα και όχι συντάσσεται από πρώτο χέρι από τους φακέλους των ασθενών, πιθανώς προκαλώντας μια υπερεκτίμηση των αναλυτικών αποτελεσμάτων.