Αφηρημένο

Οι πολυμορφισμοί στα γονίδια που κωδικοποιούν για ένζυμα που ενεργοποιούν τις καρκινογόνες ουσίες των πνευμόνων του καπνού μπορεί να δημιουργήσει διαφορές μεταξύ των ατόμων σε κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Προηγούμενες μελέτες είχαν περιοριστεί το μέγεθος των δειγμάτων, η κακή χαρακτηρισμό της έκθεσης, και μερικές πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που δοκιμάζεται στα υποψήφια γονίδια. Αναλύσαμε 25 SNPs (μερικοί στο παρελθόν δεν έχει δοκιμαστεί) στο 2101 πρωτοβάθμια πνεύμονα περιπτώσεις καρκίνου και 2120 ελέγχους πληθυσμού από το περιβάλλον και Γενετικής στη καρκίνος του πνεύμονα Αιτιολογία (EAGLE) μελέτη από έξι φάσης Ι μεταβολικών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των Ρ450 κυτοχρώματος, υδρολάση μικροσωματικών εποξειδίου, και μυελοϋπεροξειδάσης. Αξιολογήσαμε τις κύριες επιπτώσεις γονότυπο και τις αλληλεπιδράσεις γονότυπου-καπνίσματος σε κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα συνολικά και στις μεγάλες υποτύπους ιστολογία. Δοκιμάσαμε το συνδυασμένο αποτέλεσμα των πολλαπλών SNPs στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και στην έκφραση των γονιδίων. Ευρήματα προτεραιότητα με βάση τα κατώτατα όρια σημασία και τη συνοχή μεταξύ των διαφόρων αναλύσεων, και αντιπροσώπευε για πολλαπλές δοκιμές και προηγούμενη γνώση. Δύο απλοτύπων σε

EPHX1

συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στο γενικό πληθυσμό. Επιπλέον,

ΟΥΡ1Β1

και

CYP2A6

πολυμορφισμοί αντίστροφα με αδενοκαρκίνωμα και τον κίνδυνο πλακώδες καρκίνωμα, αντίστοιχα. Επιπλέον, η συσχέτιση μεταξύ των

CYP1A1

rs2606345 γονότυπο και ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν σημαντικά τροποποιήθηκε από την ένταση του καπνίσματος, προτείνοντας ένα μηχανισμό υποτακτικός δόσης-απόκρισης. Τέλος, αυξάνεται ο αριθμός των παραλλαγών σε

CYP1A1 /Α2

γονίδια αποκάλυψε σημαντική προστασία σε μη καπνιστές και τον κίνδυνο ποτέ καπνιστές. Τα αποτελέσματα υποστηρίχθηκαν από διαφορική έκφραση των γονιδίων σε δείγματα πνευμονικού ιστού μη-όγκου με ρύθμιση προς τα κάτω των

CYP1A1

σε μη καπνιστές και up-ρύθμιση σε καπνιστές από το

CYP1A1 Α2

SNPs /. Οι σημαντικές συσχετίσεις απλότυπος τονίζουν ότι η επίδραση των πολλαπλών SNPs μπορεί να είναι σημαντικό, παρά null μόνο SNP-ενώσεις, και εγγυάται εξέταση σε μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος επίπεδο (GWAS). Τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα της μετα-GWAS λεπτή χαρτογράφηση και SNP λειτουργική αξιολόγηση για περαιτέρω διαλεύκανση ενώσεις κίνδυνο καρκίνου

Παράθεση:. Rotunno Μ, Yu K, Lubin JH, Consonni D, Pesatori AC, Goldstein AM, et al . (2009) Γονίδια Φάση Ι του μεταβολισμού και κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα: Πολλαπλές πολυμορφισμών και mRNA έκφραση. PLoS ONE 4 (5): e5652. doi: 10.1371 /journal.pone.0005652

Επιμέλεια: Ulrich Zanger, Δρ Margarete Fischer-Bosch Ινστιτούτου Κλινικής Φαρμακολογίας, Γερμανία

Ελήφθη: 2 Φεβρουαρίου, 2009? Αποδεκτές: 24 Απρίλη 2009? Δημοσιεύθηκε: May 21, 2009

Copyright: © 2009 Rotunno et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Division of Cancer Epidemiology και Γενετικής. AWB υποστηρίχθηκε από U01 DA020830. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η δεύτερη πιο συχνή κακοήθεια και έχει το υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από καρκίνο σε όλο τον κόσμο, με κατ ‘εκτίμηση 161.840 άτομα αναμένεται να υποκύψει στην ασθένεια το 2008 στις ΗΠΑ [1]. Το κάπνισμα είναι ο κυρίαρχος παράγοντας αιτιώδους συνάφειας για τον καρκίνο του πνεύμονα? Ωστόσο, λιγότεροι από το 20% των καπνιστών τσιγάρων αναπτύσσουν την ασθένεια [2], υποδηλώνοντας ότι κληρονόμησε γενετικοί παράγοντες μπορούν επίσης να είναι σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες κινδύνου. Γενετική παραλλαγή σε καρκινογόνο καπνό ένζυμα μεταβολισμού μπορεί να οδηγήσει σε δια-ατομικές διαφορές στο επίπεδο της εσωτερικής καρκινογόνες δόσης και σε διαφορική κίνδυνο για τα άτομα με παρόμοιες εκθέσεις [3]. Για το λόγο αυτό, τα γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα ενεργοποίησης επιβλαβών χημικών ουσιών είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για μελέτες ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα και έχουν εντατικά μελετηθεί [4]. Παρ ‘όλα αυτά, τα διαθέσιμα δημοσιευμένα στοιχεία προσφέρουν γενικά αντιφατικά αποτελέσματα [5], λόγω της ανομοιογένειας του πληθυσμού, μικρό μέγεθος του δείγματος, η κακή χαρακτηρισμό της έκθεσης, και λίγα πολυμορφισμών δοκιμαστεί με χαμηλή ισχύ για να αντιμετωπίσει την παρουσία των κοινών αποτελεσμάτων τους.

Εδώ θα αντιμετωπιστούν αυτά τα ζητήματα στην ανάλυση των υποψήφιων γονιδίων στη φάση Ι του μεταβολισμού και της ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα, αξιοποιώντας ένα μεγάλο μέγεθος δείγματος και αναλυτικές επιδημιολογικές και κλινικές πληροφορίες της μελέτης περιβάλλοντος και της Γενετικής στο πνεύμονα του καρκίνου Αιτιολογία (EAGLE) [6 ]. Επιπλέον, ολοκληρωμένα αποτελέσματα σε πολυμορφισμούς με στοιχεία για την έκφραση από τα ίδια γονίδια και τα ίδια θέματα, για πρώτη φορά στο πλαίσιο μιας μελέτης πληθυσμού φάσης Ι μεταβολικών γονιδίων και τον καρκίνο του πνεύμονα.

Ερευνήσαμε το ρόλο 25 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που καλύπτουν σημαντικά γονίδια που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση των καρκινογόνων ουσιών από το κάπνισμα: κυτοχρώματος Ρ450 (

ΟΥΡ1Β1

,

CYP1A1

,

CYP1A2

, και

CYP2A6

), μικροσωμικής εποξειδικών υδρολασών (

EPXH1

), και μυελοϋπεροξειδάσης (

MPO

). Εμείς περιλαμβάνονται, επίσης, δεν SNPs προηγουμένως αναλυθεί, παρέχοντας έτσι ευρεία κάλυψη τόπους σε περιοχές ήδη μελετημένη.

υποψήφια γονίδια

Πολλές από τις χημικές καρκινογόνες ουσίες στον καπνό του τσιγάρου είναι μέλη της πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων (ΠΑΥ) οικογένεια [7]. Το κυτόχρωμα Ρ450 ένζυμα ενεργοποιούν PAHs [8] για να εποξείδιο ενδιάμεσα, τα οποία μετατρέπονται με εποξείδιο υδρολάσης με τις καρκινογόνες ουσίες διολ-εποξειδίων που αλληλεπιδρούν με το DNA ή πρωτεΐνες για να σχηματίσουν προϊόντα προσθήκης. Στο ανθρώπινο πνεύμονα, για παράδειγμα, το βενζο [a] πυρένιο (B [a] P) – ένα σημαντικό καρκινογόνο συστατικό στον καπνό του τσιγάρου – πρώτα μεταβολικά ενεργοποιείται από το κυτόχρωμα P450 1A1 (

CYP1A1

) και κυτόχρωμα Ρ450 1Β1 (

ΟΥΡ1Β1

) για να σχηματίσει B [a] P-7,8-dihydroepoxide, το οποίο περαιτέρω υδρολύεται με υδρολάση μικροσωματικό εποξείδιο (

EPHX1

) έως (F) -βενζο [α] πυρένιο-trans -7,8-dihydrodiol. Αυτή η ένωση μεταβολίζεται περαιτέρω από το

ΟΥΡ1Β1

να σχηματίσουν βενζο [a] πυρένιο-7,8-dihydrodiol-9,10-εποξειδίου [9], το πιο μεταλλαξιογόνες και καρκινογόνες μεταβολίτη.

CYP1A1

και

ΟΥΡ1Β1

είναι πάνω εκφράζεται σε ένα ευρύ φάσμα ανθρώπινων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του εγκεφάλου και του καρκίνου των όρχεων [10], [11]. Το κάπνισμα μπορεί να προκαλέσει

CYP1A1

και

ΟΥΡ1Β1

πρωτεΐνες έως και 10 φορές υψηλότερα επίπεδα, ιδιαίτερα σε άτομα (περίπου 10% του γενικού πληθυσμού) που είναι πιο ευαίσθητα σε επαγωγή ενζύμων [12] . Πολυμορφισμοί στο

CYP1A1

(chr15q24.1) είναι η πιο συχνά μελετηθεί σε σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονα [13] – οι [17], αλλά τα αποτελέσματα είναι περιορισμένη μόνο σε λίγες SNPs (rs4646903, rs1048943 και rs1799814), που είναι πιο συχνές σε χώρες της Ασίας από ό, τι σε Καυκάσιους πληθυσμούς. Λειτουργικές μελέτες για αυτά τα SNPs έχουν προβλέψει μία αυξημένη καταλυτική δράση και τα υψηλότερα επίπεδα των υδρόφοβων προϊόντων προσθήκης DNA [18]. Σε κοντινή απόσταση και ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης με το

CYP1A1

είναι το κυτόχρωμα P450 1A2 (

CYP1A2

) γονίδιο, το οποίο χαρακτηρίζεται από μια παρόμοια δραστηριότητα [19]. Η μελέτη μας περιελάμβανε 8 SNPs από το

CYP1A1 /A2

περιοχής που δεν έχουν προηγουμένως μελετηθεί σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων του καρκίνου του πνεύμονα, και μερικά από αυτά τα SNPs δεν περιλαμβάνονται στις πλατφόρμες που χρησιμοποιούνται για τις πρόσφατες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS ) [20] – [24]. Η

ΟΥΡ1Β1

γονίδιο βρίσκεται στο chr2p22.2 και χαρακτηρίζεται από τουλάχιστον 178 SNPs (ncbi.nlm.nih.gov/dbSNP), συμπεριλαμβανομένων των 4 κοινών SNPs που κωδικοποιούν τις υποκαταστάσεις αμινοξέων στα κωδικόνια 48, 119, 432 και 435. Αυτοί οι τέσσερις παραλλαγές κοινό αμινοξύ αλλάξει καταλυτική δράση ανάλογα με το υπόστρωμα, π.χ., να αυξήσει για οιστραδιόλη υδροξυλίωση [25] και να μειώσει για το B [a] P εποξείδωσης και φενυλιμιδαζο-πυριδίνης μεταβολισμό [26]. Σχετικά λίγες μελέτες έχουν αναφερθεί σε

ΟΥΡ1Β1

πολυμορφισμών και την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα με αντιφατικά αποτελέσματα [27] – [30]. Έχουμε επιλέξει 7 SNPs στο

ΟΥΡ1Β1

γονιδίου, 6 από τα οποία δεν έχουν προηγουμένως μελετηθεί σε σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονα. Μικροσωματικό εποξειδικών υδρολασών (

EPHX1

γονίδιο, chr1q42.12) διαδραματίζει έναν διττό ρόλο στο μεταβολισμό των PAH και άλλων περιβαλλοντικών ρύπων, την αποτοξίνωση και βιοενεργοποίηση ανάλογα με το υπόστρωμα. Είναι υδρολύει αντιδραστικές ενώσεις όπως αρενίου, αλκένιο, και αλειφατικά εποξείδια, τα οποία παράγονται από το κυτόχρωμα Ρ450 και ένζυμα άλλες φάσης Ι με τα αντίστοιχα dihydrodiols μέσω του

trans

προσθήκη νερού [31]. Από την άλλη πλευρά, λιγότερο αντιδραστική dihydrodiols από PAHs μπορεί να είναι υποστρώματα για περαιτέρω μετασχηματισμό σε dihydrodiol-εποξείδια όπως το βενζο καρκινογόνο [α] πυρένιο-7,8-διολ-9,10 εποξειδίου [32], [33].

EPHX1

φαίνεται να εκφράζεται σε όλους τους ιστούς αλλά οι υψηλότερες συγκεντρώσεις έχουν βρεθεί στο ήπαρ, οι γονάδες, τα νεφρά, τους πνεύμονες, και βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα [34]. Σύμφωνα με τη βάση δεδομένων dbSNP του NCBI, το έχουν 119 SNPs έχουν εντοπιστεί στο

EPHX1

περιοχή του γονιδίου, 20 από τα οποία είναι μέρος της βάσης δεδομένων HapMap. Λειτουργικές μελέτες έκφρασης είναι διαθέσιμα σε περιορισμένο αριθμό αυτών των πολυμορφισμών και έδειξε επιδράσεις στην δραστικότητα υδρολάσης και στις δύο κατευθύνσεις [35] – [37]. Λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ κωδικοποίησης

EPHX1

πολυμορφισμών και την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα, με ανόμοια ευρήματα περιορίζεται κυρίως σε δύο μη συνώνυμες rs1051740 SNPs και rs2234922, όπως αναφέρθηκε από Kiyohara

et al.

στην αναθεώρησή τους [38], καθώς και σε πιο πρόσφατες μελέτες [39], [40]. Εμείς περιλαμβάνονται 8 SNPs από το γονίδιο EPHX1, 7 από τα οποία δεν έχουν προηγουμένως μελετηθεί σε σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονα. Το ανθρώπινο κυτόχρωμα P450 2A6 (

CYP2A6

) είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό των διαφόρων εξωγενών ενώσεων συμπεριλαμβανομένων των νιτροζαμινών, η αφλατοξίνη Β1, και άλλων ξενοβιοτικών υποστρώματα [41]. Επιπλέον,

CYP2A6

καταλύει νικοτίνη C-οξείδωση προς κοτινίνη, και την επακόλουθη υδροξυλίωση της κοτινίνης σε 3-ΟΗ-κοτινίνης [42]. Αρκετές γενετικών πολυμορφισμών, συμπεριλαμβανομένων σημειακές μεταλλάξεις και διαγραφές έχουν αναφερθεί και μελετηθεί σε σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονα με αντικρουόμενα αποτελέσματα σε πληθυσμούς από διαφορετικές εθνικότητες [43] – [45]. Ειδικότερα, ο πολυμορφισμός

CYP2A6

rs1801272 επιλεγεί για αυτή τη μελέτη, η οποία προκαλεί μια αλλαγή αμινοξέος από

Leu

να

του, υπήρξε αντικείμενο της διαφοράς: μελέτες διαπιστώθηκε μια προστατευτική συσχέτιση με τον καρκίνο του πνεύμονα και την ποσότητα του καπνού των τσιγάρων [46], η οποία δεν έχει αντιγραφεί με συνέπεια. Η μυελοϋπεροξειδάση (

ΜΡΟ

γονίδιο, chr17q22) είναι ένας λυσοσωμικών ένζυμο που υπάρχει σε υψηλές συγκεντρώσεις στον ανθρώπινο πνεύμονα λόγω της πρόσληψης ουδετερόφιλων [47], και ενεργοποιεί B [a] P [48], καθώς και αρωματικές αμίνες [49 ] σε καπνό και παράγει καρκινογόνο-ελεύθερες ρίζες [50]. Μια ενιαία υποκατάσταση βάσεως, -463G & gt? Α, στην περιοχή του υποκινητή του

ΜΡΟ

μειώνει δραστικότητα της μεταγραφής και τα επίπεδα προϊόντος προσθήκης DNA σε βρογχοκυψελιδικές εκπλύσεις των καπνιστών [51]. Αυτοί οι μηχανισμοί έχουν υποστηρίξει προστατευτική δράση του

MPO

-463A αλληλόμορφο κατά του καρκίνου του πνεύμονα [52]. Ωστόσο, αυτή η πιθανή αντίστροφη σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα έχει παραμείνει αμφιλεγόμενη [53]. Ως εκ τούτου, η περαιτέρω μελέτη των επιπτώσεων αυτού του

MPO

πολυμορφισμού για τον καρκίνο του πνεύμονα είναι δικαιολογημένη, και θα συμπεριληφθεί αυτό το SNP στην επιλογή μας.

Ο ακριβής χαρακτηρισμός της έκθεσης του καπνίσματος είναι απαραίτητη για να προσδιορίσει επιτυχώς μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στη σχέση με τον καπνό του πνεύμονα καρκινογένεση. Η μελέτη EAGLE παρέχει λεπτομερή χαρακτηρισμό του καπνίσματος καθώς και ποσοτικά στοιχεία σχετικά με τη συνολική έκθεση και την καθημερινή πρόσληψη του καπνίσματος. Χρησιμοποιώντας αυτές τις πληροφορίες, θα αξιολογούνται οι αλληλεπιδράσεις γονότυπου το κάπνισμα από τεστ λόγου πιθανοφανειών, και σε σύγκριση με τις συνεισφορές της συνολικής έκθεσης (πακέτα-έτη) και την ένταση (τσιγάρα ημερησίως) του καπνίσματος με τη χρήση του γραμμικού-εκθετικό μοντέλο για το κάπνισμα υπερβολική αναλογία πιθανοτήτων (ΕΟΔ) [54]. Το μοντέλο αυτό λαμβάνει υπόψη τη συσχέτιση μεταξύ των δύο μεταβλητών του καπνίσματος με την περιγραφή της ΕΔΟ ανά πακέτο-έτος από την άποψη του ρυθμού παράδοσης της έκθεσης. Οι αναλύσεις μας περιλαμβάνονται επίσης στρωματοποιημένη ομάδες βασίζονται σε μεγάλες υποτύπων καρκίνου του πνεύμονα ιστολογία. Επιπλέον, ελέγξαμε εάν ο συνολικός κίνδυνος καρκίνου των πνευμόνων προσδιορίστηκε με τη συνδυασμένη δράση πολλαπλών SNPs εντός του ίδιου γονιδίου, παρά τις ενδεχόμενες επιπτώσεις null σε μονά ενώσεις SNP. Αναλύσαμε πολλαπλές SNPs κοινού και πραγματοποιείται ανάλυση απλότυπος του γονιδίου. Οι πληροφορίες σχετικά με τη γονιδιακή έκφραση περιορίστηκε σε μία υποομάδα 44 ασθενών με αδενοκαρκίνωμα, αλλά μπορεί να συμβάλει στην αποσαφήνιση βιολογικών μηχανισμών πίσω από τις μετρημένες ενώσεις του καρκίνου του πνεύμονα με πολυμορφισμούς στη φάση Ι μεταβολικών γονιδίων. Εμείς προτεραιότητα τα ευρήματά μας με βάση ένα κατώτατο όριο χαμηλή τιμή p (p-value≤0.01) και τη συνοχή μεταξύ των διαφόρων αναλύσεων. Προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι ανησυχίες που σχετίζονται με πολλαπλές δοκιμές και

a priori

εκτιμήσεις της γνώσης, υπολογίσαμε την ψεύτικη θετική έκθεση Πιθανότητα (FPRP) [55].

Αποτελέσματα

πολυμορφισμό του γονιδίου και τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού

Οι 25 SNPs που επιλέγονται από τη φάση Ι μεταβολικών γονιδίων παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Η κάλυψη του γονιδίου περιγράφεται στο Συμπληρωματικό Εικόνα S1. Όλες οι αναλύσεις περιορίζονται σε άτομα με τουλάχιστον ένα ποσοστό κλήσης γονότυπο 90% (δηλαδή 34 άτομα αποκλείστηκαν). Όλα τα 25 SNPs πέρασε το τεστ για το Hardy-Weinberg ισορροπία γονότυπο αναλογίες ανάμεσα στα 2041 τους ελέγχους, με τιμή p 0,05 ως όριο.

Η

Ο Πίνακας 2 δείχνει τις κατανομές συχνότητας και του συνεταιρίζεσθαι καρκίνο του πνεύμονα εκτιμήσεις για ο κύριος συμμεταβλητή, μεταξύ των 4.016 ατόμων που περιλαμβάνονται στη μελέτη. Την ηλικία, το φύλο και την κατοικημένη περιοχή ήταν άσχετη με την κατάσταση περίπτωση, δεδομένου ότι ταιριάζουν συχνότητα σε αυτούς τους παράγοντες ήταν στο σχεδιασμό. Όπως ήταν αναμενόμενο, όλες οι μεταβλητές που σχετίζονται με το κάπνισμα συνδέθηκαν με καρκίνο του πνεύμονα, με αυξανόμενους κινδύνους από την αύξηση των ανοιγμάτων του καπνίσματος. Πρόσφατες πρώην καπνιστές (έως 5 ετών) εμφάνισαν υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα σε σύγκριση με τις σημερινές καπνίστριες. Αυτό είναι πιθανό ένα τεχνούργημα οφείλεται στο γεγονός ότι οι άνθρωποι συνήθως να σταματήσουν το κάπνισμα λόγω της προ-κλινικά συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα παρά μια αντανάκλαση των αυξανόμενων κινδύνων σε όσους σταματήσουν το κάπνισμα [56]. Στις αναλύσεις της γενετικής σύνδεσης προσθέσαμε την συμμεταβλητή «χρόνια από σταματήσουν το κάπνισμα» με το μοντέλο, για να προσαρμοστούν τόσο για αυτήν την αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια και για την εξασθένηση του κινδύνου πάροδο του χρόνου.

Η

SNP και καρκίνο του πνεύμονα κινδύνου συνολικά και ανά ιστολογία

Πίνακας 3 εκθέσεις αποτελεσμάτων με p

trend≤0.05 για τις κυριότερες ενώσεις επίδραση μεταξύ κάθε SNP και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα συνολικά και ανά ιστολογία. Η πλήρης λίστα των αποτελεσμάτων αναφέρεται στον συμπληρωματικό πίνακα S1

Η

Στις περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος μόνο. ​​(Δοκιμή για ετερογένεια από ιστολογία: p

heterog = 0,066), το έλασσον αλληλόμορφο του

ΟΥΡ1Β1

rs10175368 ήταν σημαντικά προστατευτική για τον καρκίνο του πνεύμονα (OR = 0.8, 95% CI = 0,69 – 0,93, p

τάση = 0.003) και μια παρόμοια προστατευτική επίδραση ήταν ονομαστικά σημαντική (δηλ ρ-value≤0.05) για το

ΟΥΡ1Β1

rs9341266 πολυμορφισμό. Ο συνολικός αριθμός των παραλλαγών στο

ΟΥΡ1Β1

rs9341266 και

ΟΥΡ1Β1

rs10175368 παρέχει επίσης μια σημαντική προστασία για τον καρκίνο του πνεύμονα μόνο σε περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος (OR = 0,83, 95% CI = 0,74 – 0,94, p

τάση = 0,002? τεστ για ετερογένεια από ιστολογία: p

heterog = 0,058), σε συμφωνία με τα δύο αποτελέσματα από την ενιαία ανάλυση SNP

το

CYP2A6

rs1801272 πολυμορφισμού ήταν. συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε περιπτώσεις πλακώδες καρκίνωμα (OR = 0,47, 95% CI = 0,27 – 0,81, p

τάση = 0,007? τεστ για ετερογένεια από ιστολογία: p

heterog = 0,045). Η προστατευτική δράση ήταν ονομαστικά σημαντική στον συνολικό πληθυσμό. Είναι ενδιαφέρον ότι η ίδια SNP συσχετίστηκε με μείωση του τσιγάρου ένταση του καπνίσματος σε ελέγχους (OR = 0,86, 95% CI = 0,78 – 0,94, p

τάση = 0.0007).

αλληλεπίδραση γονότυπου το κάπνισμα σε

Επαναλάβαμε τις αναλύσεις στο πλαίσιο υποομάδες ορίζονται από το καθεστώς (ποτέ και ποτέ καπνιστές) σε όλες τις περιπτώσεις και τους ελέγχους, και χωριστά το κάπνισμα, μόνο σε περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος και όλους τους ελέγχους (βλέπε πίνακα 4 για την ενιαία ανάλυση SNP, και Συμπληρωματικό πίνακα S2 για την από κοινού ανάλυση SNP). Οι άλλες ομάδες ιστολογία περιλαμβάνονται πολύ λίγα μη καπνιστές για να εκτελέσει μια ουσιαστική ανάλυση.

Η

Τρεις SNPs στην περιοχή chr15q24.1 (

CYP1A1

/

Α2

) έδειξε μια προστατευτική επίδραση για τον καρκίνο του πνεύμονα στους μη καπνιστές, αλλά μια τάση προς αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε καπνιστές ποτέ, με σημαντική γονότυπο κάπνισμα αλληλεπίδρασης για

CYP1A1

rs2606345 (p

αλληλεπιδρούν = 0,005) και ονομαστικά σημαντική γονότυπο το κάπνισμα σε αλληλεπίδραση των δύο SNPs σε

CYP1A2

.

Εμείς διερευνηθεί περαιτέρω το σημαντικό γονότυπο κάπνισμα αλληλεπίδρασης σε

CYP1A1

rs2606345 μέσω του γραμμικού-εκθετικό μοντέλο για το κάπνισμα περίσσεια λόγος πιθανοτήτων [54], και αξιολογείται εάν η διακύμανση των κινδύνων του καπνίσματος από το γονότυπο προέκυψαν από την αλληλεπίδραση με ένταση το κάπνισμα ή με συνολικό πακέτο-έτη και αν αυτή η αλληλεπίδραση ήταν παρόντες, μεταξύ άλλων κατηγορίες των καπνιστών, όπως νυν ή πρώην καπνιστές. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο Σχήμα 1. Η EOR ανά πακέτο-χρόνου σε τρέχοντες καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (Σχήμα 1Α και Σχήμα 1Β) αυξήθηκε για αύξηση του αριθμού των τσιγάρων ανά ημέρα, φθάνοντας ένα πλατώ για τα υποκείμενα που φέρουν το

CYP1A1

rs2606345 ομοζυγώτη μεγάλες αλληλόμορφο (Σχήμα 1Α), και αντιθέτως, αυξάνεται εκθετικά για τα υποκείμενα που φέρουν το

CYP1A1

rs2606345 ετεροζυγώτη ή ομοζυγώτη ελάχιστο αλληλόμορφο (Σχήμα 1Β). Η ίδια ανάλυση της EOR /πακέτα-έτη στην πρώην καπνιστές

έναντι

μη καπνιστές (Σχήμα 1C και Εικόνα 1Δ) ομοίως έδειξε ότι η αύξηση της ΕΔΟ για τα τσιγάρα ανά ημέρα ήταν χαμηλότερη σε ομοζυγώτες μεγάλες αεροπορικές αλληλόμορφο (Σχήμα 1C) από ό, τι για ετεροζυγώτες ή ομοζυγώτες ανήλικος αλληλόμορφα φορείς (Σχήμα 1D), αλλά εδώ EOR /πακέτα-έτη φτάσει σε ένα οροπέδιο ανάμεσα σε δύο ομάδες θεμάτων. Πάνελ Ε στο Σχήμα 1 αναφέρει τις εκτιμώμενες deviances και ρ-τιμές για την αλληλεπίδραση γονότυπο-καπνίσματος μεταξύ των σημερινών και πρώην καπνιστές για το μοντέλο περιλαμβάνει τόσο τους όρους αλληλεπίδρασης μεταξύ του γονότυπου και πακέτο-χρόνου και μεταξύ του γονότυπου και τσιγάρα την ημέρα, και για το ενδιάμεσο μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων είτε τον όρο αλληλεπίδραση μεταξύ του γονότυπου και πακέτα-έτη, ή ο όρος αλληλεπίδραση μεταξύ του γονότυπου και τσιγάρα την ημέρα. Η συνολική αλληλεπίδραση του γονότυπου το κάπνισμα ήταν ισχυρότερη μεταξύ των νυν καπνιστές (p

αλληλεπιδρούν = 0,009) από ό, τι μεταξύ των πρώην καπνιστές (p

αλληλεπιδρούν = 0,124). Μεταξύ νυν καπνιστές, η αφαίρεση της συσκευασίας έτη από το μοντέλο δεν υποβαθμίζουν ταιριάζει σε σχέση με το πλήρες μοντέλο (p = 0,209), ενώ η απομάκρυνση των τσιγάρων ανά ημέρα έκανε να υποβαθμίσει τακτοποίηση (p = 0,022), γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης του γονότυπου προέκυψαν από τα τσιγάρα ανά ημέρα και δεν το πακέτο-έτη.

Οι εκτιμήσεις της γραμμικής παραμέτρου κλίσης (ΕΔΟ ανά πακέτο-έτος) και το 95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης εντός των κατηγοριών της έντασης του καπνίσματος (πλατεία σύμβολο) και τοποθετούνται γραμμικά-εκθετική αναλογία πιθανοτήτων για συνεχή πακέτα-έτη και τα τσιγάρα ανά ημέρα (συνεχής γραμμή) για

CYP1A1

rs2606345. Το σχήμα δείχνει τα αποτελέσματα για το Μ /Τ γονότυπο σε πίνακες Α και C, καθώς και για

T /G + G /G

γονότυπων στο πάνελ Β και D, μεταξύ των σημερινών καπνιστών (700

T /T

997

T /G + G /G

) (πίνακες Α και Β) και πρώην καπνιστές (640

T /T

855

T /G + G /G

) (πάνελ C και D). Ο πίνακας στο πάνελ Ε αναφέρει τις εκτιμώμενες deviances και ρ-τιμές για το γονότυπο κάπνισμα αλληλεπίδραση μεταξύ των σημερινών και πρώην καπνιστές για το μοντέλο, συμπεριλαμβανομένων δύο όρους αλληλεπίδρασης μεταξύ του γονότυπου και πακέτο-χρόνου και μεταξύ του γονότυπου και τσιγάρο ανά ημέρα, και για το ενδιάμεσο μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων είτε τον όρο αλληλεπίδραση μεταξύ του γονότυπου και πακέτα-έτη, ή ο όρος αλληλεπίδραση μεταξύ του γονότυπου και τσιγάρων ανά ημέρα. Η σημαντική αύξηση των απόκλισης σε τρέχοντες καπνιστές οφείλεται κυρίως στον όρο αλληλεπίδραση του γονότυπου με τσιγάρα την ημέρα και όχι με το πακέτο-χρόνου? η αφαίρεση της συσκευασίας έτη από το μοντέλο δεν υποβαθμίζουν ταιριάζει σε σχέση με το πλήρες μοντέλο (p = 0,209), ενώ η απομάκρυνση των τσιγάρων ανά ημέρα έκανε να υποβαθμίσει τακτοποίηση (p = 0,022).

Η

η κοινή ανάλυση των πολλαπλών SNPs στρωματοποιημένη κατά του καπνίσματος (Συμπληρωματικό Πίνακας S2), ο συνολικός αριθμός των παραλλαγών όλων των 8 SNPs από το

CYP1A1

και

CYP1A2

στην περιοχή chr15q24.1 παρέχει μια σημαντική συνολική τον κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα σε όλο καπνιστές (OR = 1,03, 95% CI = 1,00 – 1,07, p

τάσης = 0.040) και μια οριακή προστατευτική δράση σε μη καπνιστές (OR = 0,91, 95% CI = 0,84 – 0,99, p

τάση = 0,055). Η αλληλεπίδραση με το κάπνισμα γονότυπο ήταν εξαιρετικά σημαντική (p

αλληλεπιδρούν = 0.006).

Επιπλέον, το έλασσον αλληλόμορφο του

CYP2A6

rs1801272 έδειξαν μια σημαντική προστατευτική επίδραση σε όλο καπνιστές, αυξημένο κίνδυνο σε μη καπνιστές, και ονομαστικά σημαντική αλληλεπίδραση του γονότυπου-καπνιζόντων.

ανισορροπία σύνδεσης και απλότυπος ανάλυση

Για γονίδια που εκπροσωπείται από δύο ή περισσότερα SNPs, υπολογίσαμε ανισορροπία σύνδεσης (LD) μεταξύ των ελέγχων και απλότυπος συσχέτιση με τον καρκίνο του πνεύμονα. Τα πλήρη αποτελέσματα αναφέρονται στο Συμπληρωματικό Κείμενο S1 και S2 Σχήμα

Είναι ενδιαφέρον ότι η ανάλυση απλότυπος για τις 8 SNPs στο

EPHX1

(που ήταν σε χαμηλά LD:. r

2≤ 0,1 για τα περισσότερα ζευγάρια SNPs, r

2 = 0,43 για

EPHX1

rs2234922 και

EPHX1

rs1051741) αποκάλυψε δύο απλοτύπων σημαντικά συνδέεται με τον καρκίνο του πνεύμονα στο γενικό πληθυσμό: φορείς της

TGGCACTC

απλότυπος είχαν υψηλότερο κίνδυνο από τους μη φορείς (freq = 0,01, p-value = 0,010) και φορείς του

CGGCGCCT

απλότυπος είχαν μικρότερο κίνδυνο από τους μη φορείς (freq = 0,01, p-value = 0,015). Επιπλέον, βρήκαμε παρόμοια αποτελέσματα στην ανάλυση περιορίζεται μόνο σε περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος:

TGGCACTC

(p-value = 0,008) και

CGGCGCCT

(p-value = 0,023). Από τα 8 SNPs ήταν σε χαμηλά LD, πραγματοποιήσαμε επίσης τρεις δείκτης κινείται ανάλυση παράθυρο απλότυπος και δεν βρήκε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του καρκίνου του πνεύμονα και των συνδυασμών απλότυπος τριών SNPs (βλέπε συμπληρωματικό πίνακα S3). Ωστόσο, εντοπίσαμε μια οριακά σημαντική προστατευτική συσχέτιση (freq = 0,03, p-value = 0,059), με τρεις-τόπου απλότυπος με C, G και Τ στη θέση 1, 2 και 8, αντίστοιχα, που επίσης περιέχονται στο 8 SNP απλότυπου.

Για τους 8 SNPs στην περιοχή chr15q24.1, βρήκαμε δύο περιοχές του LD, ένα από μέτρια δύναμη γύρω

CYP1A1

, και μια δεύτερη περιοχή 3 ‘του

CYP1A2

(βλέπε συμπληρωματικό σχήμα S2), σύμφωνη με τα αποτελέσματα από HapMap. αναλύσεις απλότυπος υπολογίστηκαν ξεχωριστά για τις δύο αυτές περιοχές LD? η

GTAAA

απλότυπος (freq = 0.07) και το

CGGGG

απλότυπος (freq = 0.03) ήταν ονομαστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ποτέ και ποτέ καπνιστές, αντίστοιχα.

συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου και γονιδιακή έκφραση

τα πλήρη αποτελέσματα για την συσχέτιση μεταξύ των δεδομένων γονότυπου και της έκφρασης του γονιδίου αναφέρονται στον συμπληρωματικό πίνακα S4. Βρήκαμε ότι οι 8 πολυμορφισμών στο χρωμοσωμική περιοχή 15q24 είχαν σημαντική προς τα κάτω ρύθμιση επίδραση στην έκφραση του mRNA για το

CYP1A1

γονίδιο μεταξύ των 14 μη καπνιστές (δ = -1,51, p-value = 0,007) και έδειξε ένα τάση για ρύθμιση προς τα πάνω μεταξύ των 15 νυν καπνιστές (δ = 4.95, p-value = 0,078). Τα 7 πολυμορφισμοί στο

ΟΥΡ1Β1

σχετίζονταν σημαντικά με την αύξηση της έκφρασης mRNA σε

ΟΥΡ1Β1

μεταξύ των 15 νυν καπνιστές (δ = 8,99, p-value = 0,004), και όχι μεταξύ των 44 θέματα συνολικά. Για τις 8 SNPs στο

EPHX1

γονιδίου, παρατηρήσαμε μια γενική τάση για μείωση της έκφρασης (δ = -1,20, p-value = 0,096), η οποία ήταν ονομαστικά σημαντική μεταξύ των 15 πρώην καπνιστές (δ = -2,56, p-value = 0,049).

Πολλαπλές δοκιμές

υπολογισμούς FPRP (Πίνακας 5) διεξήχθησαν για ονομαστικά σημαντική ή σημαντικό μεμονωμένο αποτελέσματα της ανάλυσης SNP. Ο πίνακας δείχνει ότι όλες οι εκ των προτέρων πιθανότητες των ≥0.10 είχαν χαμηλές τιμές FPRP (& lt? 0,5).

Η

Συζήτηση

Σε αυτό το μεγάλο μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό του καρκίνου του πνεύμονα που έχουν παρατηρήσει ότι το

EPHX1

,

CYP1A1

,

ΟΥΡ1Β1

και

CYP2A6

γονίδια μπορεί να παίζουν ρόλο στην προδιάθεση του καρκίνου του πνεύμονα.

δύο απλοτύπων σε

EPHX1

σε σύγκριση με όλες τις άλλες απλοτύπων συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του πνεύμονα στο γενικό πληθυσμό και μόνο σε περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος:

TGGCACTC

ως παράγοντας κινδύνου και

CGGCGCCT

ως προστατευτικός παράγοντας. Επιπλέον, έχουμε προσδιορίσει μια οριακά σημαντική προστατευτική συνδυασμό με ένα απλότυπο τριών τόπο, η οποία επίσης περιέχεται στο απλότυπο 8SNP και ήταν παρόν σε ποσοστό περίπου 3% του πληθυσμού. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι περισσότερα από εκατό άτομα στην μελέτη μας πραγματοποιείται τριών παραλλαγή απλότυπου με αποτέλεσμα ένα μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Η προστατευτική επίδραση ήταν ακόμη πιο ισχυρή για το μικρότερο αριθμό ατόμων (1%) που έφερε ένα συνδυασμό των τριών αυτών SNPs και τα υπόλοιπα 5 SNPs στην 8-θέση απλότυπο. Δεδομένου ότι οι σημαντικές συσχετίσεις με καρκίνο του πνεύμονα βασίστηκαν σε σχετικά σπάνιες απλοτύπων, θα χρειαστούν αντιγραφή, προκειμένου να επικυρώσει αυτή τη διαπίστωση. Κανένα από τα 8 SNP που συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του πνεύμονα στο γενικό πληθυσμό, όταν αναλύονται ξεχωριστά. Αυτό το αποτέλεσμα, αν επιβεβαιωθεί, δείχνει ότι η επίδραση των πολλαπλών SNPs για τον καρκίνο του πνεύμονα μπορεί να είναι σημαντικό, ακόμη και αν οι περισσότεροι επιμέρους SNPs δεν παρουσιάζουν σημαντική συσχέτιση. Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί προηγουμένως δημοσιευμένα αποτελέσματα, τα οποία βασίζονται σε ένα περιορισμένο αριθμό

EPHX1

πολυμορφισμοί, ήταν ασυνεπής. Ειδικότερα,

EPHX1

rs2234922 έχει προηγουμένως συνδέονται τόσο με τον κίνδυνο [39], καθώς και με την προστασία [57] για τον καρκίνο του πνεύμονα. Αυτό το SNP δεν σχετίστηκε με καρκίνο του πνεύμονα στα δεδομένα μας. Παρ ‘όλα αυτά ήταν ένα από τα τρία SNPs που διαφοροποιούν τις δύο σημαντικές απλοτύπων που αναφέρονται εδώ. Τα άλλα δύο SNPs ήταν

EPHX1

rs1051741, σε μέσο LD με

EPHX1

rs2234922, και

EPHX1

rs2292568, ονομαστικά σχετίζεται σημαντικά με κίνδυνο αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα στα δεδομένα μας (βλέπε Πίνακας 3). Δεν βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της

EPHX1

πολυμορφισμών και έκφρασης του γονιδίου. Οι μετρήσεις της δραστηριότητας των εποξειδικών υδρολασών σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που μεταφέρουν αυτά τα απλοτύπων θα χρειαστούν, προκειμένου να κατανοήσουν το βιολογικό μηχανισμό που κρύβεται πίσω από αυτή τη διαπίστωση.

Μια ομάδα SNPs από δύο περιοχές LD στην περιοχή chr15q24.1 (

CYP1A1

και

CYP1A2

) έδειξε μια προστατευτική επίδραση στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στους μη καπνιστές και υποδηλώνουν κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε καπνιστές ποτέ με σημαντική γονότυπο κάπνισμα αλληλεπίδρασης για

CYP1A1

rs2606345 και ονομαστικά σημαντική αλληλεπίδραση των δύο SNPs σε

CYP1A2

. Το αποτέλεσμα αυτό επιβεβαιώθηκε από την πολλαπλή SNP ανάλυση στρωματοποιημένη από το κάπνισμα. Ο συνολικός αριθμός των παραλλαγών από το

CYP1A1

και

CYP1A2

ήταν στην πραγματικότητα συνδέεται με σημαντικό κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα σε όλο καπνιστές και μια προστατευτική επίδραση σε μη καπνιστές, με μια ιδιαίτερα σημαντική κάπνισμα γονότυπο ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ. . Είναι ενδιαφέρον, Wang

et al

[58] ανέφερε πρόσφατα μια ανάλογη αντίστροφη σχέση μεταξύ

CYP1A1

rs2606345 και τα επίπεδα των προσαγωγών DNA: το αλληλόμορφο παραλλαγή συσχετίστηκε με υψηλό επίπεδο των προσαγωγών DNA μεταξύ των γυναικών με υψηλή έκθεση σε PAH και με το χαμηλό επίπεδο των προσαγωγών DNA μεταξύ των γυναικών με χαμηλή έκθεση σε PAH. Περαιτέρω, με τη χρήση της γραμμικής-εκθετικό μοντέλο για EOR κάπνισμα βρήκαμε ότι η διαφορά ως προς τις επιπτώσεις καπνίσματος μεταξύ του άγριου τύπου και της παραλλαγής προέκυψε από τις επιδράσεις των τσιγάρων ανά ημέρα και όχι το πακέτο-χρόνου. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι ένας μηχανισμός δόσης-απόκρισης και ένα αποτέλεσμα κορεσμού θα μπορούσε να βασίζεται η ένωση του καπνίσματος μεσολάβηση μεταξύ

CYP1A1

και καρκίνο του πνεύμονα κινδύνου. Η ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης που υποστηρίζονται αυτή τη διαπίστωση. Στην πραγματικότητα, η χαμηλότερη έκφραση του

CYP1A1

μεταξύ των μη καπνιστές και υψηλότερη έκφραση στους νυν καπνιστές σε σχέση με τους SNPs σε chr15q24.1 ήταν συνεπής με την παρατηρούμενη προστατευτική δράση για τον καρκίνο του πνεύμονα στους μη καπνιστές και του κινδύνου μεταξύ των καπνιστών στην σύνδεσης με παραλλαγές στο

CYP1A1 /Α2

.

τα στοιχεία μας έδειξαν επίσης ότι ο ανήλικος αλληλόμορφο του

ΟΥΡ1Β1

rs10175368 ήταν σημαντικά προστατευτικά για αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (OR = 0,80, 95% CI = 0,69 – 0,93) και μια παρόμοια προστατευτική δράση παρατηρήθηκε για το ελάχιστο αλληλόμορφο του

ΟΥΡ1Β1

rs9341266 (r

2 = 0,30), όπως επίσης και για το σωρευτικό άθροισμα των δύο ελάσσονες αλληλόμορφα . Επιπλέον, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων HapMap,

ΟΥΡ1Β1

rs10175368 είναι LD με 4 άλλους SNPs στην ίδια χρωμοσωμική περιοχή (rs2551188, rs4646430, rs4646429, και rs10175338, δείτε Συμπληρωματικό Σχήμα S1B). Αυτά τα 4 SNPs είναι πιθανόν να χαρακτηρίζεται από την ίδια προστατευτική ένωση. Προηγούμενα αποτελέσματα για

έχουν ΟΥΡ1Β1

πολυμορφισμών και καρκίνο του πνεύμονα έχουν περιοριστεί σε τέσσερις μη συνώνυμες rs10012 SNPs, rs1056827, rs1056836 και rs1800440 [27] – [30], [59], [60]. Καμία από τις αναφερθεί θετικά ευρήματα έχουν αναπαραχθεί με συνέπεια, εκτός από την rs10012, που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε δύο ανεξάρτητες μελέτες [28], [30]. Τα δεδομένα μας σχετικά με rs1800440 δεν έδειξε κάποια σημαντική συσχέτιση με τον καρκίνο του πνεύμονα. Τα τρία άλλα μη συνώνυμες SNPs δεν αξιολογήθηκαν στην παρούσα μελέτη. Ωστόσο, SNPs μας επιλέχθηκαν με μια προσπάθεια να καλύψει άλλες περιοχές του γονιδίου. Σύμφωνα με τα στοιχεία μας, οι παραλλαγές εκτός από εκείνες στην περιοχή κωδικοποίησης μπορεί να μεταβάλλουν τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Πολυμορφισμοί στο

ΟΥΡ1Β1

έχουν συσχετιστεί με μειωμένο μεταβολισμό ΠΑΥ [26]. Η σημαντική προστατευτική επίδραση του

ΟΥΡ1Β1

rs10175368 παραλλαγή αλληλόμορφου θα μπορούσε να οφείλεται σε ένα χαμηλότερο επίπεδο των καρκινογόνων καπνίσματος σε άτομα που φέρουν το αλληλόμορφο παραλλαγής. Δεν βρήκαμε σημαντική επίδραση στο

ΟΥΡ1Β1

γονιδιακής έκφρασης για τους δύο SNPs σε

ΟΥΡ1Β1

που σχετίζονται με την προστασία των αδενοκαρκίνωμα. Ωστόσο, όταν εξετάσαμε τις επτά πολυμορφισμών στο

ΟΥΡ1Β1

μαζί και να μελετηθεί η επίδρασή τους στην έκφραση των γονιδίων, βρήκαμε μια σημαντική αύξηση στο

ΟΥΡ1Β1

γονιδιακή έκφραση μεταξύ των σημερινών καπνιστών. Η

ΟΥΡ1Β1

γονίδιο είναι γνωστό ότι εκφράζεται υψηλά σε ιστούς των πνευμόνων των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. αποτέλεσμα μας υποστηρίζει τα προηγούμενα ευρήματα του

ΟΥΡ1Β1

γονιδιακή υπερέκφραση μεταξύ των σημερινών καπνιστών [61] και προτείνει μια πιθανή συμμετοχή του

ΟΥΡ1Β1

πολυμορφισμούς ως μηχανισμός για διαφορική έκφραση.

η

CYP2A6

rs1801272 πολυμορφισμός, η οποία οδηγεί σε μια αλλαγή αμινοξέος από

Leu

να

του, συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο για ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα, μια αυστηρά το κάπνισμα -σχετικών κακοήθεια.