Αφηρημένο

Οι μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι οι παχύσαρκοι άνδρες έχουν χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του περιστατικού του προστάτη, αλλά αυξημένο κίνδυνο προηγμένου και θανατηφόρων καρκίνων. Αυτές οι παρατηρήσεις μπορεί να οφείλεται σε σύγχυση, προκατάληψη ανίχνευσης, ή ένα βιολογικό αποτέλεσμα της παχυσαρκίας. Γενετικές μελέτες είναι λιγότερο επιρρεπείς σε σύγχυση από την εμπειρική παρατήρηση της επιδημιολογίας και να προτείνει πώς να προκύψουν οι ενώσεις μεταξύ των φαινοτύπων (όπως η παχυσαρκία) και ασθένειες. Για να καθοριστεί αν οι συσχετίσεις μεταξύ της παχυσαρκίας και του καρκίνου του προστάτη είναι αιτιώδης, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη γενετική συσχέτιση της σχέσης μεταξύ ενός μόνο νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την παχυσαρκία (

FTO rs9939609

) και του καρκίνου του προστάτη. Τα δεδομένα προέρχονται από ένα δείγμα με βάση τον πληθυσμό του 1550 καρκίνους που ανιχνεύονται προστάτη, 1815 ηλικία και τη γενική πρακτική μάρτυρες με ειδικό αντιγόνο τιμές απεριόριστη προστάτη (PSA) και 1175 ελέγχους χαμηλής PSA (PSA & lt? 0,5 ​​ng /ml). Η rs9939609 Α αλληλόμορφο, το οποίο σχετίζεται με υψηλότερο ΔΜΣ στο δείγμα, σχετίστηκε αντίστροφα με τη συνολική (αναλογία πιθανοτήτων (OR) έναντι όλων των ελέγχων = 0,93? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 0,85 – 1,02 p = 0,12 ανά αλληλόμορφο) και χαμηλού βαθμού (OR = 0,90? 0,81 έως 0,99 p = 0,03 ανά αλληλόμορφο) τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη, αλλά σχετίζεται θετικά με τον καρκίνο υψηλής ποιότητας μεταξύ των περιπτώσεων (ή με υψηλή έναντι του καρκίνου του χαμηλού βαθμού = 1,16? 0,99 έως 1,37 p = 0,07 ανά αλληλόμορφο). Αν και τα στοιχεία για τα αποτελέσματα αυτά ήταν αδύναμη, αυτό είναι σύμφωνο με παρατηρησιακά δεδομένα που βασίζονται σε ΔΜΣ φαινοτύπων και δείχνουν ότι η παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ παχυσαρκίας και του καρκίνου του προστάτη δεν οφείλεται σε σύγχυση. Περαιτέρω έρευνα θα πρέπει να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα, επέκτασή τους σε άλλες ΔΜΣ σχετίζονται με γενετικές παραλλαγές και να καθορίσει αν οφείλονται σε προκατάληψη ανίχνευση ή σχετίζονται με την παχυσαρκία ορμονικές αλλαγές.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

Ελεγχόμενης-Δοκιμές. com ISRCTN20141297

Παράθεση: SJ Lewis, Μουράτ Α, ο Τσεν L, Davey Smith G, Donovan J, Palmer T, et al. (2010) Σύλλογοι μεταξύ ενός Παχυσαρκία Σχετικά γενετική παραλλαγή (

FTO rs9939609

) και του καρκίνου του προστάτη κινδύνου. PLoS ONE 5 (10): e13485. doi: 10.1371 /journal.pone.0013485

Επιμέλεια: Μιχαήλ Νικολάου Weedon, Peninsula Medical School, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 24 Ιουνίου 2010? Αποδεκτές: 23 Σεπτεμβρίου, 2010? Δημοσιεύθηκε: 19 του Οκτώβρη 2010

Copyright: © 2010 Lewis et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τον αριθμό επιχορήγηση World Cancer Research UK Ταμείο 2004/18. Η δοκιμή του προστάτη για τον Καρκίνο και Θεραπεία (Protect) μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο του Ηνωμένου Βασιλείου για το Πρόγραμμα Έρευνας Υγεία Αξιολόγηση της Τεχνολογίας (έργα 96/20/06, 96/20/99). Η χρηματοδότηση για την Προστατέψτε biorepository στο Cambridge παρέχεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας, μέσω του Κέντρου Βιοϊατρικής Έρευνας. εκχύλιση του DNA σε προστατεύσει υποστηρίχθηκε επίσης από το Τμήμα των ΗΠΑ Άμυνας βραβείο W81XWH-04-1-0280 και Yorkshire Cancer Research. TP υποστηρίχθηκε από MRC Έργου Grant G0601625. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη είναι μια σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως [1]. Προχωρημένη ηλικία, το χρώμα του δέρματος και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη είναι γνωστοί παράγοντες [2] προδιάθεσης, αλλά λίγα είναι γνωστά σχετικά με τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για τη νόσο. Η γνώση αυτών των παραγόντων μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη της προληπτικής και θεραπείας στρατηγικές. Δεδομένου ότι η παχυσαρκία έχει βρεθεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για πολλές μορφές καρκίνου [3], και δεδομένου ότι είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη μεταξύ των δυτικού τύπου κοινωνίες, φαίνεται λογικό να διερευνήσει κατά πόσον θα μπορούσε επίσης να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του προστάτη.

μελέτες παρατήρησης της παχυσαρκίας και του καρκίνου του προστάτη έχουν ανάμεικτα αποτελέσματα. Μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε το 2006 από 22 προοπτικές μελέτες κοόρτης διαπίστωσε ότι η παχυσαρκία σχετίζεται με μικρή αύξηση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη [4]. Ωστόσο, όταν μια στρωματοποιημένη ανάλυση ήταν διενεργείται-out, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η αύξηση περιορίστηκε σε προχωρημένο όχι εντοπισμένη νόσο [4]. Από αυτή τη μετα-ανάλυση, αρκετές μελέτες έχουν δημοσιευθεί που δείχνουν ότι η παχυσαρκία συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο προχωρημένου ή θανατηφόρου καρκίνου του προστάτη, αλλά με μειωμένο κίνδυνο εντοπισμένη νόσο [5] – [9].

υπάρχουν αρκετές πιθανές εξηγήσεις για αυτά τα ευρήματα. Μπορούν να έχουν προκύψει ως αποτέλεσμα της σύγχυσης από παράγοντες όπως ο σακχαρώδης διαβήτης. Η παχυσαρκία προδιαθέτει έντονα σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (T2DM) και επιδημιολογικές μελέτες (συμπεριλαμβανομένης και της δικής μας [10]) έχουν αναφέρει με συνέπεια μια αντίστροφη σχέση μεταξύ T2DM και του καρκίνου του προστάτη (μετα-ανάλυση συγκεντρωμένων σχετικός κίνδυνος, RR = 0,84, 95% CI: 0,76 -0.93) [11].

Μια άλλη εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι η παχυσαρκία κάνει ταυτοποίηση του καρκίνου του προστάτη πιο δύσκολο, προδιαθέτοντας έτσι παχύσαρκοι άντρες να παρουσιάσουν αργότερα με πιο σοβαρή μορφή της νόσου, αλλά η μείωση της αναγνώρισης της χαμηλής ποιότητας, χαμηλής έντασης νόσο (προκατάληψη ανίχνευσης, δημιουργώντας θετική συσχέτιση με προχωρημένο καρκίνο, αλλά οι αρνητικές συσχετίσεις με εντοπισμένη νόσο). Η δυνατότητα αυτή έχει προταθεί γιατί δακτυλική εξέταση είναι τεχνικά πιο δύσκολο σε παχύσαρκους ασθενείς [9], βιοψίες είναι πιο πιθανό να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά ευρήματα οφείλονται σε διευρυμένη ιστού [9] και επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) συγκεντρώσεις είναι χαμηλότερα σε παχύσαρκα σε σχέση με μη παχύσαρκους άνδρες [12] – [14], πιθανόν λόγω της μεγαλύτερης του όγκου του πλάσματος σε παχυσαρκία οδηγεί σε αιμοδιάλυση και ως εκ τούτου χαμηλότερες σχετικές συγκεντρώσεις του PSA [15]. Ωστόσο, η πρόσφατη καρκίνο του προστάτη Δίκη Πρόληψη ανέφεραν ότι οι διαφορές στο βαθμό του καρκίνου και το στάδιο διατηρήθηκαν ακόμα και ανάμεσα σε μια ομάδα ανδρών που όλοι υποβλήθηκαν σε βιοψία του προστάτη [5], γεγονός που υποδηλώνει ότι η προκατάληψη ανίχνευσης λόγω των χαμηλότερων επιπέδων PSA μεταξύ παχύσαρκα άτομα δεν μπορούν να ευθύνονται για το σύνολο των οι παρατηρούμενες επιδράσεις. Επιπλέον, η παχυσαρκία σχετίζεται θετικά με την κλινική εξέλιξη σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη (δηλαδή, που όλοι υποβλήθηκαν σε βιοψία του προστάτη), ανεξάρτητα από βαθμό του καρκίνου, το στάδιο και πρωτοβάθμια επεξεργασία [16].

Ενώ η διάγνωση του καρκίνου του προστάτη μπορεί να είναι πιο δύσκολο ανάμεσα παχύσαρκοι άνδρες, η θεραπεία που λαμβάνονται από τις εν λόγω παχύσαρκους ασθενείς που

κάνει

αναπτύξουν καρκίνο του προστάτη μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική από ό, τι εκείνα που λαμβάνονται από μη-παχύσαρκους ασθενείς, για παράδειγμα, ως αποτέλεσμα των τεχνικών δυσκολιών κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης [17 ] ή δυσκολία στην στόχευση ακτινοθεραπεία [18].

είναι επίσης πιθανό ότι οι ορμονικές αλλαγές που σχετίζονται με την παχυσαρκία αυξάνουν την πολλαπλασιαστικού δυναμικού του καρκίνου του προστάτη.

In vitro

και επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι στεροειδείς ορμόνες, η λεπτίνη και η ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1), όλα εκ των οποίων εγείρονται μεταξύ παχύσαρκα άτομα, να αυξήσει την προστατική πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων [19], [20].

Εν ολίγοις, ενώ επιδημιολογικές μελέτες έχουν εντοπίσει διαφορές στον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη μεταξύ παχύσαρκων και μη παχύσαρκων ανδρών, η πιθανότητα σύγχυσης και προκατάληψη σημαίνει ότι η αιτιώδης επίδραση της παχυσαρκίας στον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη δεν έχει ακόμη οριστικά αποδειχθεί. Γενετικές μελέτες είναι λιγότερο επιρρεπείς σε σύγχυση από την εμπειρική παρατήρηση επιδημιολογία [21] και μπορεί να προσφέρει ένα δωρεάν σχεδιασμό της μελέτης [22]. Η ύπαρξη γενετικών παραλλαγών που μεταβάλλουν τον κίνδυνο ανάπτυξης τόσο της παχυσαρκίας

και

καρκίνο του προστάτη θα μπορούσε να αποτελέσει αποδεικτικό στοιχείο υπέρ της αιτιώδους συνάφειας μεταξύ των δύο ασθενειών.

Ένας πολυμορφισμός μοναδικού νουκλεοτιδίου (SNP), που είναι γνωστή πρέπει να συνδέονται με την παχυσαρκία (

FTO rs9939609

), έχει δυναμικά σχετίζεται με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) και της παχυσαρκίας σε πολλαπλούς πληθυσμούς μελέτης [23] – [26]. Έχει προταθεί ότι αυτό το αποτέλεσμα διαμεσολαβείται μέσω της μείωσης κορεσμού [27] και η επακόλουθη αύξηση της κατανάλωσης τροφίμων [28]. Η rs9939609 SNP μπορεί, ως εκ τούτου, να παρουσιάσει μια un-συγχέονται έκθεση με την οποία να διερευνήσει τη σχέση αιτιότητας μεταξύ της παχυσαρκίας και του καρκίνου του προστάτη.

Υποθέσαμε ότι η ΑΑ γονότυπος του rs9939609, η οποία συνδέεται με την αύξηση του ΔΜΣ, θα προστατεύσει κατά των μη-επιθετικών όγκων του προστάτη, ενώ αυξάνεται ο κίνδυνος των επιθετικών όγκων του προστάτη. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, παρουσιάζουμε τα δεδομένα από μια μεγάλη, μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετα μέσα στον πληθυσμό με βάση το στάδιο της προστατεύσει (δοκιμές του προστάτη για τον καρκίνο και τη μελέτη Θεραπεία) δίκη.

Υλικά και Μέθοδοι

οι συμμετέχοντες στη μελέτη

οι συμμετέχοντες σε αυτή τη μελέτη επιλέχθηκαν από τον έλεγχο του προστάτη για τον καρκίνο και την θεραπεία της μελέτης (Προστασία), η οποία είναι μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή που πραγματοποιείται σε εννέα περιοχές του Ηνωμένου Βασιλείου, με στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας , την αποτελεσματικότητα του κόστους, και την αποδοχή των θεραπειών για εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη. Όλοι οι άνδρες ηλικίας 50-69 ετών, από περίπου 300 γενικές πρακτικές και χωρίς γνωστό καρκίνο του προστάτη, κλήθηκαν να παραστούν σε μια κλινική έλεγχο του προστάτη νοσοκόμα ηγεσία και να έχουν μια εξέταση PSA. Οι προσκλήσεις εστάλησαν μεταξύ του 2001 και του 2008 και πάνω από 89.000 άνδρες παρακολούθησαν την κλινική έλεγχο του προστάτη. Οι συμμετέχοντες με ένα μόνο αυξημένα επίπεδα PSA πάνω από 3,0 ng /ml κλήθηκαν να παραστούν τμήματος ουρολογίας του κέντρου για δακτυλική εξέταση (DRE), επαναλάβετε εξέταση PSA, και διορθικό υπερηχογράφημα (TRUS) καθοδηγούμενη βιοψία (10 πυρήνες), ή αναφέρονται σε ουρολόγο εάν το επίπεδο PSA ήταν πάνω από 20 ng /ml, για να επιβεβαιώσει την κατάσταση του καρκίνου του προστάτη. Η ηλικία των συμμετεχόντων, όταν παρακολούθησαν τον προστάτη κλινική επιταγή, επίπεδο PSA, το ύψος, το βάρος, το κάπνισμα, η σωματική άσκηση και την αυτο-αναφερόμενη εθνικότητα και ο διαβήτης συλλέχθηκαν είτε από ερωτηματολογίου ή συνέντευξης νοσοκόμα. Σε αυτή τη μελέτη, ο πληθυσμός περίπτωσή μας αποτελείτο από όλους τους άνδρες με καρκίνο του προστάτη που εντοπίζονται σε κλινικές έλεγχος του προστάτη που διεξάγονται πριν από το τέλος το Νοέμβριο του 2006 που έδωσαν τη συγκατάθεσή για προσδιορισμό του γονότυπου.

το στάδιο του καρκίνου του προστάτη ορίστηκε σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης TNM 2002 [29]. Οι ασθενείς με το στάδιο του καρκίνου μεταξύ Τ0-T2 ορίστηκαν ως έχουν εντοπισμένο καρκίνο του σταδίου, ενώ τα άτομα με το στάδιο του καρκίνου είναι μεγαλύτερη από Τ2 ορίστηκαν ως προχωρημένες περιπτώσεις στάδιο. Η ιστολογική βαθμού καρκίνο ορίστηκε από Gleason σκοράρει χρησιμοποιώντας Βαθμός 7 ως το cut-off (χαμηλότερης ποιότητας: & lt? 7? Υψηλότερο βαθμό: ≥7). Βρήκαμε μικρή επικάλυψη μεταξύ των πιο επιθετικές περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη που ορίζεται από τις δύο μεθόδους. Μόνο το 19,4% των ασθενών με σκορ Gleason ≥7 έχουν καρκίνο σταδίου ≥T2, ενώ 72,2% των ασθενών στο στάδιο ≥T2 έχουν Gleason σκορ ≥7.

Δύο μη-επικαλυπτόμενες ομάδες ελέγχου επιλέχθηκαν τυχαία από την πισίνα των ανδρών που συμμετείχαν στις κλινικές έλεγχος του προστάτη και δεν έχουν καρκίνο του προστάτη διαγιγνώσκονται. Μία ομάδα ελέγχου περιελάμβανε μόνο συμμετέχοντες χωρίς διάγνωση του καρκίνου του προστάτη και με μια συγκέντρωση PSA & lt? 0,5 ​​ng /ml ( «χαμηλή PSA /υπερ-φυσιολογικούς μάρτυρες»). Η άλλη ομάδα περιλαμβάνονται μόνο οι συμμετέχοντες χωρίς διάγνωση του καρκίνου του προστάτη και να τοποθετηθεί δεν υπάρχει κανένας περιορισμός σχετικά με τη συγκέντρωση PSA ( «απεριόριστη έλεγχοι»). Απεριόριστη έλεγχοι στρώμα ταιριάζει στις περιπτώσεις κατά ηλικία (ζώνες 5 ετών) και του κύριου κέντρου περίθαλψης (γενική πρακτική) από την οποία είχαν προσληφθεί οι άνδρες? χαμηλή έλεγχοι PSA αντιστοιχήθηκαν σε περιπτώσεις όπου αυτό είναι δυνατό, αλλά αν το ταυτισμένο ελέγχου χαμηλής PSA δεν ήταν διαθέσιμο, επιλέχθηκε μια απαράμιλλη ελέγχου χαμηλής PSA. Πολυκεντρική έγκριση της Επιτροπής Ερευνών Δεοντολογίας λήφθηκε από Trent MREC, και γραπτή συγκατάθεση για την εκτέλεση ανώνυμα του γονότυπου σε αποθηκευμένο αίμα αποκτήθηκε από τους επιμέρους συμμετέχοντες. Οι λεπτομερείς περιγραφές των προστατεύσει μελέτης και το πρωτόκολλο για την ένθετη επιλογή ασθενών-μαρτύρων που δημοσιεύτηκαν αλλού [30] – [32].

εξαγωγή DNA και του γονότυπου

εκχύλιση του DNA έγινε από Tepnel (http : //www.tepnel.com). Η

FTO rs9939609

παραλλαγή ήταν ο γονότυπος σε προστατεύσει τους συμμετέχοντες ως μέρος μιας μελέτης γενετικής σύνδεσης εξετάζει την επίδραση της δίαιτας 70 /διατροφή σχετική SNPs στον κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη και ανέλαβε KBioscience Ltd (www.kbioscience.co.uk ), οι οποίοι χρησιμοποιούν τη δική τους μορφή ανταγωνιστικών αλληλόμορφο-ειδική PCR (Kaspar) και Taqman ™, για ανάλυση SNP. Δείγματα με περισσότερο από 10% αποτυχία γονότυπο (7 SNPs) ορίσθηκαν ως ανεπαρκούς ποιότητας του DNA (2,6%) και έπεσε από περαιτέρω ανάλυση. Γονοτυπική επαναλήφθηκε στο 10% των δειγμάτων της μελέτης (με ανεξάρτητη αξιολόγηση) και για 99,98% των δειγμάτων αυτών υπήρχε ακριβής συμφωνία μεταξύ των δύο.

Η στατιστική ανάλυση

Ένα Pearson χ

2-δοκιμή πραγματοποιήθηκε μεταξύ ελέγχους για να διασφαλίσει ότι η διανομή γονότυπο ικανοποιημένοι Hardy-Weinberg ισορροπία. Δοκιμάσαμε για διαφορές στα δημογραφικά και lifestyle χαρακτηριστικά μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων, καθώς και μεταξύ χαμηλό PSA και άλλων ελέγχων. Μπορούμε επίσης εξετάστηκαν για τις διαφορές σε αυτά τα χαρακτηριστικά μεταξύ των γονότυπων. Χρησιμοποιήσαμε t-test του Student για τις ποσοτικές μεταβλητές, όπως η ηλικία, ΔΜΣ, επίπεδο PSA (log μεταμορφώνεται), ασκεί βαθμολογίες έντασης και εβδομαδιαία κατανάλωση αλκοόλ και χ

2 δοκιμές για διέταξε κατηγορικές μεταβλητές, όπως το κάπνισμα (νυν καπνιστή, ποτέ καπνιστής και μη καπνιστής) και την κοινωνική τάξη (επαγγελματίες, τους ενδιάμεσους και χειροκίνητη). Ενώσεις του rs9939609 με όλων των καρκίνων του προστάτη και του καρκίνου του προστάτη σταδίου ή βαθμού υπολογίστηκαν με τη χρήση άνευ όρων μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ακριβή ηλικία κατά την κλινική έλεγχο του προστάτη και του κέντρου μελέτης (9 επιπέδου μεταβλητής).

Ενόργανη μεταβλητή (IV) εκτίμηση της επίδρασης της ΔΜΣ επί του καρκίνου του προστάτη εκτελέστηκε διαιρώντας το γενότυπο-αποτέλεσμα αναλογίες πιθανοτήτων καταγραφής από την ένωση γονότυπο-ΒΜΙ από τους ελέγχους, που είναι γνωστή ως το είδος εκτιμητής Wald ή αναλογία των συντελεστών προσεγγίσει [33], [34]. Η εκτίμηση αυτή exponentiated να δώσει μια αναλογία πιθανοτήτων αιτιώδη ανά μονάδα μεταβολής του ΔΜΣ. Το τυπικό σφάλμα της εκτίμησης IV στη λογαριθμική κλίμακα υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μια σειρά Taylor της αναλογίας των δύο μέσων [35] Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο λογισμικό Statastatistical (έκδοση 10? Stata Corporation, College Station, TX). P-τιμές είναι δύο όψεων.

Αποτελέσματα

δείγματα DNA από 4664 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν για προσδιορισμό του γονότυπου. Αποκλείσαμε 91 άτομα που ανέφεραν ότι εθνοτήτων, πλην των λευκών Ευρωπαϊκών σε μια προσπάθεια να αποφευχθεί η διαστρωμάτωση του πληθυσμού στην ανάλυσή μας. Οι κατανομές των συν-μεταβλητές στο υπόλοιπο πληθυσμό που περιγράφονται στον Πίνακα 1. Οι περιπτώσεις ήταν πιο πιθανό να έχουν ένα οικογενειακό ιστορικό καρκίνου από τους ελέγχους και πιο πιθανό να είναι μη-καπνιστές, αλλά δεν διαφέρουν σε σχέση με το ΒΜΙ, αναλογία μέσης-ισχίων αναλογία, την άσκηση βαθμολογία ένταση, η κατανάλωση αλκοόλ, ή την κοινωνική τάξη. Χαμηλή έλεγχοι PSA ήταν νεότεροι, είχαν υψηλότερο ΔΜΣ και έπιναν περισσότερο αλκοόλ από ό, τι τα «απεριόριστη» ελέγχους.

Η

Γονοτυπικές επιτυχία πραγματοποιήθηκε για 1550 του 1566 (99,0%) περιπτώσεις, 1815 από 1824 ( 99,5%) ελέγχους, και 1175 του 1183 (99,3%) μάρτυρες. Γονότυποι ήταν σύμφωνα με την ισορροπία Hardy-Weinberg και στις 3 ομάδες (περιπτώσεις p = 0,91, «απεριόριστη ‘ελέγχει p = 0.36, χαμηλή PSA ελέγχει p = 0.14). Τετρακόσιες σαράντα εννέα από 1545 άνδρες στους οποίους επιβεβαιώθηκε ορίστηκαν ως έχουν καρκίνο υψηλής ποιότητας ιστολογικό βαθμό, ενώ μόνο 196 από τις 1546 περιπτώσεις ορίστηκαν ως έχουν καρκίνο σε προχωρημένο στάδιο.

Ο Πίνακας 2 δείχνει το σύνδεσης μεταξύ της

FTO rs9939606

γονότυπος και τα αρχικά χαρακτηριστικά της «απεριόριστη» πληθυσμό ελέγχου. Δεν υπήρχαν διαφορές στην κατανομή των μεταβλητών αυτών με γονότυπο? δεν μπορούν, ως εκ τούτου, συγχέουν τη συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου και του κινδύνου της νόσου.

Η

Ο Πίνακας 3 δείχνει τη σχέση μεταξύ γονότυπου και σημαίνει ΔΜΣ μεταξύ των περιπτώσεων, «απεριόριστη», οι έλεγχοι και οι έλεγχοι «χαμηλής-PSA». Η διαφορά μεταξύ της ΑΑ και γονότυπους ΤΤ ήταν παρόμοια μεταξύ των 3 ομάδων με συνολική διαφορά των 0,56 kg /m

2 (p = 0,007). Εκτιμήσαμε επίσης τη σχέση μεταξύ γονότυπου και συνδεθείτε επίπεδο PSA μεταξύ των περιπτώσεων και την κανονική ( «απεριόριστη») έλεγχοι (Πίνακας 4), αλλά όχι μεταξύ των χαμηλών έλεγχοι PSA (γιατί αυτά επιλέχθηκαν για να έχουν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα PSA (& lt? 0,5 ​​ng /ml) η οποία είναι γύρω από το όριο ανίχνευσης και επομένως είναι πιθανό ότι η ικανότητα να ανιχνεύει διαφορές στα επίπεδα PSA με γονότυπο θα είναι χαμηλό σε αυτή την ομάδα). Εμείς δεν βρήκε ισχυρή στατιστικά στοιχεία για τυχόν διαφορές στο επίπεδο καταγραφής PSA με γονότυπο (μέση συνδεθείτε διαφορές PSA σύγκριση ΑΑ έναντι ΤΤ ήταν -0,07 και -0,06 μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, αντίστοιχα).

Η

Ο Πίνακας 5 παρουσιάζει τα αποτελέσματα των αναλύσεων μας συσχετίσεις μεταξύ γονοτύπου και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Εκείνοι με το αλληλόμορφο Α είχε ένα χαμηλότερο πιθανότητες all-ή χαμηλού βαθμού καρκίνους, σε σύγκριση με εκείνους με το γονότυπο ΤΤ (p-τιμές για κάθε εφέ αλληλόμορφο ήταν μεταξύ 0,03 και 0,18). Τα αποτελέσματα για όλες τις περιπτώσεις σε σχέση με όλους τους ελέγχους ( «απεριόριστη» συν «χαμηλής-PSA») πρότεινε μια μείωση 7% ανά Ένα αλληλόμορφο (95% CI = -2% έως 15%). Υπήρξε απόδειξη μιας μείωσης 10% (1% έως 19%) σε κίνδυνο χαμηλής ποιότητας καρκίνο του προστάτη ανά Ένα αλληλόμορφο (p = 0.03). Δεν υπήρξε καμία συσχέτιση με την ύπαρξη υψηλού βαθμού ή προχωρημένο στάδιο καρκίνου per se, αλλά και μεταξύ των περιπτώσεων τα αποτελέσματα για υψηλής ποιότητας σε σχέση με τον καρκίνο του χαμηλού βαθμού πρότεινε ότι ο κίνδυνος της υψηλής ποιότητας της νόσου αυξήθηκε κατά 16% ανά Ένα αλληλόμορφο (95% CI-1 % έως 37%, p = 0.07). Ωστόσο, p-τιμές δεν ήταν αρκετά μικρό για να παρέχει ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία εναντίον της μηδενικής υπόθεσης. Προσαρμογή από το αν οι άνδρες είχαν διαβήτη ή όχι (αυτοαναφορά) δεν έκανε καμία διαφορά στα αποτελέσματα (δεν φαίνεται).

Η

Ενόργανη μεταβλητή εκτιμήσεις (Πίνακας 6) έδωσε μια Ή 0,77 (95% CI 0,52 , 1.15) για τον καρκίνο του προστάτη ανά μονάδα αύξησης του ΔΜΣ (χρησιμοποιώντας τους ανά αλληλόμορφο εκτιμήσεις για γονότυπος) και OR 1,35 (95% CI 0,90, 2,03) για υψηλής ποιότητας σε σχέση με τον καρκίνο του χαμηλού βαθμού ανά μονάδα αύξησης του ΔΜΣ.

Συζήτηση

για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να δούμε για μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ ενός SNP που προδιαθέτουν στην παχυσαρκία και τον καρκίνο του προστάτη. μεγάλα, με βάση τον πληθυσμό, μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετη μας έχει βρει αδύναμο αποδείξεις ότι η rs9939609 Α αλληλόμορφο, το οποίο έχει προηγουμένως συσχετιστεί με την παχυσαρκία και σχετίζεται με αυξημένα ΔΜΣ μεταξύ του πληθυσμού της μελέτης μας, προστατεύει από την εμφάνιση του καρκίνου του προστάτη, και ισχυρότερα στοιχεία ότι τον ίδιο γονότυπο προστατεύει από τον καρκίνο του προστάτη χαμηλού βαθμού. Αυτό υποστηρίζει τα ευρήματα από επιδημιολογικές μελέτες συμπεριλαμβανομένης και της δικής μας [36], οι οποίες έχουν σημειωθεί ότι η παχυσαρκία προστατεύει από εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη. Η μελέτη μας διαπίστωσε κάποιες ενδείξεις που rs9939609 αλληλόμορφο αυξάνει τον κίνδυνο της υψηλής ποιότητας σε σχέση με τον καρκίνο του χαμηλού βαθμού μεταξύ των περιπτώσεων, αλλά FTO γονότυπος δεν συνδέεται με την παρουσία του υψηλού βαθμού ή προχωρημένο στάδιο της νόσου per se (δηλαδή σε σύγκριση με τους μη προστάτη ελέγχους του καρκίνου ). Σύμφωνα με τα ευρήματα αυτά, δεν βρήκαμε μια συσχέτιση μεταξύ του ΔΜΣ και του υψηλού βαθμού ή προχωρημένο στάδιο καρκίνου του προστάτη ή ακόμη και με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη συνολικά στην παρατήρησης ανάλυσή μας [36].

Αν και τα μεγέθη επίδρασης μας με γονότυπο ήταν σχετικά μέτρια, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η επίδραση του γονότυπου στις ΔΜΣ ήταν επίσης μέτρια με ένα ανά αλληλόμορφο διαφορά των 0,28 kg /m

2. Η οργανική μεταβλητή ανάλυση δείχνει ότι ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη μειώνεται κατά 23% ανά μονάδα BMI, η οποία θα είναι αρκετά σημαντική, αν και τα διαστήματα εμπιστοσύνης γύρω από αυτό το φαινόμενο είναι μεγάλη αντικατοπτρίζοντας τόσο την αβεβαιότητα στην συσχέτιση γονοτύπου-BMI και την αβεβαιότητα στο γονότυπο-προστάτη συσχέτιση του καρκίνου.

στην υπο ομάδα μας από την προστατεύσει μελέτης (για την οποία το DNA ήταν διαθέσιμο) δεν βρήκαμε καμία διαφορά στη μέση ΔΜΣ μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων, αλλά μια πιο ολοκληρωμένη ανάλυση δεν περιορίζεται σε αυτούς με το DNA που βρέθηκαν μια αντίστροφη συσχέτιση της αύξησης ΔΜΣ με εντοπισμένο καρκίνο (αδημοσίευτη εργασία) υποδεικνύοντας ότι η εξουσία μπορεί να ήταν ένα ζήτημα στη μελέτη μας. Περίπου το ένα τρίτο των ανδρών που περιλαμβάνονται στην ανάλυση του γονότυπου μας δεν ανέφεραν ΔΜΣ τους και έτσι δεν μπορούσαν να περιληφθούν στο BMI – ανάλυση ένωση του καρκίνου παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Αν υπήρχε μια τάση για τους υπέρβαρους άνδρες να μην αναφέρει ΔΜΣ τους, τότε αυτό θα προκατάληψη παρατήρησης τα αποτελέσματά μας, αλλά όχι τα αποτελέσματα γονότυπο μας (όπως πολύ λίγοι επιλέξιμες άνδρες αποκλείστηκαν από την ανάλυση του γονότυπου) προς το null.

είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι σε αντίθεση με άλλες μελέτες που διαπίστωσαν ότι υψηλής ποιότητας ή προχωρημένο στάδιο καρκίνος ήταν πιο διαδεδομένη μεταξύ των ανδρών με υψηλότερο ΔΜΣ, βρήκαμε ΔΜΣ να σχετίζεται με προστάτη βαθμού καρκίνου μεταξύ των περιπτώσεων, αλλά βρήκαμε καμία διαφορά στις διανομές γονότυπο (και επομένως ΒΜΙ) μεταξύ υψηλής ποιότητας καρκίνους και τους ελέγχους. Επίσης, παρόλο που μετρήσαμε πιο επιθετικό καρκίνο του προστάτη, χρησιμοποιώντας τόσο Gleason βαθμό και ΤΝΜ σταδιοποίηση, οι ισχυρότερες επιδράσεις στη μελέτη μας βρέθηκαν με την κατάταξη στον βαθμό Gleason. Παρατηρήσαμε παρόμοια αποτελέσματα σε προηγούμενη ανάλυση της βιταμίνης D και της εξέλιξης του καρκίνου του προστάτη [έχουμε αναφερθεί και συζητήσαμε λεπτομερώς στο διαιτητή 36]. Σε μια μελέτη που συνέκρινε την προβλεπτική ικανότητα των δύο συστημάτων για την ταξινόμηση του καρκίνου του προστάτη, το σκορ Gleason έχει αναφερθεί να έχουν υψηλότερη προγνωστική ακρίβεια για τη βιοχημική υποτροπή σε σύγκριση με το ΤΝΜ σταδιοποίηση [37]. Είναι ενδιαφέρον, στο μετα-ανάλυση ΒΜΙ και του καρκίνου του προστάτη από MacInnes και αγγλικά [4], η μελέτη, η οποία έδειξε τη μεγαλύτερη επίδραση του ΔΜΣ σε αυξημένο κίνδυνο πιο επιθετικό καρκίνο του ήταν αυτή που χρησιμοποιείται ταξινόμησης Gleason? Όλες οι άλλες μελέτες χρησιμοποιούνται TNM στάσης και τα αποτελέσματά τους ήταν όλα συμβατή με καμία αυξημένο κίνδυνο. Εναλλακτικά, το γεγονός ότι και άλλοι δεν βρήκε κανένα αποδεικτικό στοιχείο ενός κινδύνου αύξησης για προχωρημένο στάδιο μεταξύ των ανδρών με καρκίνο του προστάτη θα μπορούσε απλά να οφείλεται σε χαμηλή ισχύ για να ανιχνεύσει ένα αποτέλεσμα. Σε αυτή τη μελέτη υπήρχαν μόνο 196 άνδρες σε προχωρημένο στάδιο ομάδας, σε αντίθεση με 449 στην ομάδα του υψηλού βαθμού. διαστήματα εμπιστοσύνης για τις εκτιμήσεις αποτελέσματος τόσο για υψηλής ποιότητας και προηγμένο στάδιο ήταν επικαλύψεις και συμβατό με ύπαρξη αυξημένος κίνδυνος για προχωρημένο στάδιο, καθώς και του καρκίνου υψηλής ποιότητας. Είχαμε περίπου 57% ισχύ για να ανιχνεύσουν μια αύξηση κατά 10% ή μείωση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη ανά FTO αλληλόμορφο, αλλά μόνο περίπου 14% ισχύ για να ανιχνεύσει ένα παρόμοιο αποτέλεσμα με προχωρημένο καρκίνο του σταδίου. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να είναι της τάξης των 2700 υποθέσεων (ή προχωρημένες περιπτώσεις, ανάλογα με το θέμα) να έχουν 80% ισχύ για να ανιχνεύσει ένα αποτέλεσμα αυτής της τάξης με FTO γονότυπο.

Η μελέτη μας έχει πολλά πλεονεκτήματα σε σχέση με παραδοσιακές επιδημιολογικές μελέτες. Γενετικές μελέτες του κινδύνου εκδήλωσης ασθένειας είναι λιγότερο επιρρεπείς σε σύγχυση και να αντιστρέψει την αιτιώδη συνάφεια και ως εκ τούτου, μπορούμε να είμαστε αρκετά σίγουροι ότι η προστατευτική επίδραση του γονότυπου rs9939609 δεν οφείλεται σε αυτούς τους παράγοντες. Σε αυτή τη ρύθμιση μελέτη από το αν οι άνδρες ανέφεραν έχουν διαβήτη ή δεν έκανε καμία διαφορά με τα αποτελέσματά μας, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο διαβήτης δεν είναι μια παράγοντας σύγχυσης στην σχέση μεταξύ FTO γονότυπου και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη. Αυτό είναι σύμφωνο με Gong et al [5] που βρέθηκαν σε μελέτη παρατήρησης τους ότι η σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας και του καρκίνου του προστάτη κίνδυνος ήταν ανεξάρτητος από διαβήτη. Επιπλέον, ενώ δεν μπορούμε να αποκλείσουμε το ενδεχόμενο ότι τα αποτελέσματά μας οφείλονται σε προκατάληψη ανίχνευση, η έλλειψη ενός αποτελέσματος του rs9939609 με τη συγκέντρωση PSA (Πίνακας 4) δείχνουν ότι τα επίπεδα του PSA δεν παίζουν σημαντικό ρόλο στην ευρήματά μας. Αν αγνοήσουμε τις τιμές p και να εφαρμόσει ένα συντελεστή διόρθωσης με βάση τη μέση διαφορά στα επίπεδα PSA καταγραφής μεταξύ των ελέγχων με την ΑΑ και εκείνοι με το γονότυπο ΤΤ, διαπιστώνουμε ότι στο πλαίσιο εντοπισμού οφείλεται σε ένα χαμηλότερο επίπεδο PSA μεταξύ των ατόμων ΑΑ δεν μπορεί να εξηγήσει αποτελέσματά μας. Η μέση διαφορά στα επίπεδα καταγραφής PSA μεταξύ ΑΑ και γονότυπους ΤΤ ήταν -0.06 μονάδες? Αυτό ισοδυναμεί με μία γεωμετρική μέση διαφορά του 0,94, δηλαδή διαφορά 6% σε λογαριθμική κλίμακα. Αν επρόκειτο να μειώσει PSA μας cut-off κατά 6% μεταξύ των ατόμων ΑΑ θα είχαμε βιοψία επιπλέον 3 άτομα. Δεδομένου ότι η πιθανότητα ανίχνευσης του καρκίνου του προστάτη μεταξύ βιοψία άτομα στη μελέτη μας ήταν 25%, θα περιμέναμε 0.75 περιπτώσεις να έχουν χαθεί λόγω των χαμηλότερων επιπέδων PSA μεταξύ των ατόμων ΑΑ. Αυτό δεν θα επηρεάσει τα αποτελέσματα της ανάλυσής μας του γονότυπου και του κινδύνου καρκίνου. Επιπλέον, επειδή προστάτη περιπτώσεων καρκίνου μας προήλθε από μια μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό τα αποτελέσματά μας είναι απίθανο να έχουν προκύψει από επιζών προκατάληψη. Ωστόσο, ενώ προκατάληψη ανίχνευση PSA είναι απίθανο να εξηγήσει τα αποτελέσματά μας, είναι πιθανό ότι θα μπορούσε να έχει συμβεί προκατάληψη ανίχνευση λόγω βιοψίας. Έχει προταθεί ότι οι βιοψίες μεταξύ παχύσαρκοι άνδρες είναι πιο πιθανό να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά λόγω διευρυμένη ιστού [9]. Σε μελλοντικές μελέτες θα είναι σημαντικό να διευκρινιστεί ο βαθμός στον οποίο προκατάληψη ανίχνευσης είναι υπεύθυνη για συσχετίσεις μεταξύ του ΔΜΣ και του καρκίνου του προστάτη και αν υπάρχει ένας άλλος μηχανισμός συνάφεια η οποία είναι υπεύθυνη για την παρατηρούμενη συσχέτιση. Τα θέματα αυτά θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με πιο ενδελεχή εξέταση και μια αύξηση του αριθμού των βιοψιών μεταξύ των παχύσαρκων ανδρών, αλλά και με τη διερεύνηση του βαθμού στον οποίο άλλες οδούς, όπως ορμονικών οδών θα μπορούσε να εξηγήσει τη σύνδεση.

Μέντελ τυχαιοποίηση προσφέρει ενδείξεις ότι είναι δωρεάν με εκείνη που προβλέπεται από τις συμβατικές παρατήρησης επιδημιολογία, και να αποφύγετε σύγχυση με παράγοντες του τρόπου ζωής και προκατάληψη λόγω αντιστρέψει την αιτιώδη συνάφεια [21]. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι υπάρχουν περιορισμοί σε αυτή την προσέγγιση. Οι βιολογικές συνέπειες της μεταβολής στον τόπο FTO και ο μηχανισμός της παρατηρούμενης σύνδεσης αυτού με το λίπος μάζα είναι ακόμα ασαφής. Αρκετές μελέτες υπάρχουν ποιο σημείο σε ένα ρόλο για αυτή τη θέση στη ρύθμιση της ενέργειας και hypothalamically ρυθμίζονται τα πρότυπα της όρεξης [27] – [28], [38] – [42]. Ωστόσο, η δυνατότητα πλειοτροπία στη σχέση μεταξύ FTO γονότυπου και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς. Σε αυτήν την περίπτωση, τη χρήση πολλαπλών μέσων που είναι, πολλές ανεξάρτητες γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με το ΔΜΣ θα μπορούσε να συμβάλει στην ενίσχυση της αιτιώδους συμπέρασμα, όπως πλειοτροπικές δράσεις είναι απίθανο να επηρεάσουν τα αποτελέσματα του κάθε μέσου με τον ίδιο τρόπο [22]. Επιπλέον, είναι δυνατόν να δημιουργηθούν πολλαπλούς συνδυασμούς των γενετικών παραλλαγών που είναι ανεξάρτητες μεταξύ τους για τη δημιουργία πολλών ανεξάρτητη μεταβλητή εκτιμήσεις όπως περιγράφεται στο [43]. Μελλοντικές μελέτες με τη χρήση πολλαπλών γενετικών οργάνων θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιήσει συνδυασμούς αλληλομόρφων, όπως βαθμολογίες αλληλόμορφο, για να αυξήσει τη δύναμη και την ενίσχυση της εκτίμησης IV [44].

Εν κατακλείδι, τα δεδομένα μας παρέχει κάποια αποδεικτικά στοιχεία (αν και ασθενές) ότι η Α αλληλόμορφο του rs9939609 μπορεί να προστατεύσει από τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη ή να μειώσει την πιθανότητα αυτής της ασθένειας που θα ανιχνευθεί (ιδιαίτερα του καρκίνου χαμηλού βαθμού), αλλά μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα περιπτώσεων που έχουν υψηλής ποιότητας, σε αντίθεση με τον καρκίνο του προστάτη χαμηλού βαθμού κατά τη διάγνωση. Αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν τα ευρήματα από επιδημιολογικές μελέτες που προστατεύει από την παχυσαρκία εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο προχωρημένου καρκίνου. Περαιτέρω μελέτες αυτού του SNP και τις έρευνες των άλλων πολυμορφισμών που σχετίζονται παχυσαρκία υποχρεούνται να παρέχουν σαφήνεια σε αυτόν τον τομέα.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε την τεράστια συμβολή όλων των μελών της ερευνητικής ομάδας PROTECT μελέτης, και ειδικότερα τα εξής, που συμμετείχαν σε αυτή την έρευνα: Prasad Bollina, Sue Bonnington, Debbie Cooper, Andrew Doble, Alan Doherty, Emma Elliott, ο David Gillatt, Pippa Herbert, Peter Holding, Joanne Howson, Liz Down, Mandy Jones, Roger Kockelbergh, Χάουαρντ Kynaston, Τερέζα Lennon, Norma Λυών, Hilary Moody, Philip Πάουελ, Stephen Prescott, Liz Salter, και Pauline Thompson.