Αφηρημένο

Σκοπός

μετάσταση εγκεφάλου (BM ) από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) είναι σχετικά συχνή, αλλά προσδιορίζοντας το οποίο οι ασθενείς θα αναπτύξουν μετάσταση εγκεφάλου υπήρξε προβληματική. Υποθέσαμε ότι παραλλαγές γονότυπος στην οδό σηματοδότησης ΤΟΡ-β θα μπορούσε να είναι μια προγνωστική βιοδείκτης μετάστασης εγκεφάλου.

Ασθενείς και Μέθοδοι

γονότυπος 33 SNPs από 13 γονίδια στο μονοπάτι ΤΟΡ-β σηματοδότηση και να αξιολογηθούν οι ενώσεις τους με τον κίνδυνο εγκεφαλικών μεταστάσεων με τη χρήση DNA από τα δείγματα αίματος από 161 ασθενείς με NSCLC. Η ανάλυση Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση του κινδύνου εγκεφαλικών μεταστάσεων? αναλύσεις κινδύνου Cox χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των επιπτώσεων των διαφόρων ασθενών και τα χαρακτηριστικά της νόσου για τον κίνδυνο εγκεφαλικών μεταστάσεων.

Αποτελέσματα

Η μέση ηλικία των 116 άνδρες και 45 γυναίκες στη μελέτη ήταν 58 χρόνια? 62 (39%) είχαν σταδίου ΙΙΙΒ ή IV της νόσου. Εντός 24 μήνες μετά την αρχική διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, μετάσταση εγκεφάλου βρέθηκε σε 60 ασθενείς (37%). Από αυτούς τους 60 ασθενείς, 16 είχαν παρουσιάζονται με ΒΜ κατά τη διάγνωση. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι το GG γονότυπο του

SMAD6

: rs12913975 και ΤΤ γονότυπος του

INHBC

: rs4760259 να σχετίζεται με σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εγκεφαλικών μεταστάσεων στους 24 μήνες παρακολούθησης (Αναλογία κινδύνου [ ,,,0],HR] 2.540, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 1,204 έως 5,359,

P

= 0,014? και HR 1.885, 95% CI 1,086 έως 3,273,

P

= 0,024), σε σύγκριση με το GA ή CT /CC γονότυπους, αντίστοιχα. Όταν αναλύσαμε σε συνδυασμό υποομάδες, τα ποσοστά αυτά παρουσίασαν υψηλότερη για εκείνους που έχουν και τα δύο το GG γονότυπο του

SMAD6

: rs12913975 και ο γονότυπος ΤΤ της

INHBC

: rs4760259 (HR 2.353, 95% CI 1.390- 3.985,

P

= 0.001)

Συμπεράσματα

Βρήκαμε το GG γονότυπο του

SMAD6

:. rs12913975 και ΤΤ γονότυπος του

INHBC

: rs4760259 να συνδέονται με κίνδυνο μετάστασης εγκεφάλου σε ασθενείς με NSCLC. Το εύρημα αυτό, αν επιβεβαιωθεί, μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μετάστασης εγκεφάλου

Παράθεση:. Li Q, Γου Η, Chen Β, Χου G, Huang L, Qin K, et al. (2012) SNPs στο ΤΟΡ-β μονοπάτι σηματοδότησης συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο μετάσταση εγκεφάλου σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 7 (12): e51713. doi: 10.1371 /journal.pone.0051713

Συντάκτης: Todd W. Miller, Dartmouth, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13, Αύγ, 2012? Αποδεκτές: 5, Νοέμβρη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 17 Δεκ, 2012

Copyright: © 2012 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών (επιχορήγηση 81.071.832), ένα βασικό έργο της επιχορήγησης Hubei Επαρχιακό Γραφείο Υγείας (JX5A01), και ένα Έργο Wuhan Σχεδιασμού της Επιστήμης και της επιχορήγησης Τεχνολογίας (201161038339 έως 07). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή οι

Περισσότερα από 150.000 ασθενείς με καρκίνο έχουν διαγνωστεί με εγκεφαλική μετάσταση κάθε χρόνο [1], με το πνεύμονα είναι η πιο κοινή πρωταρχική θέση για τη δευτεροβάθμια BM [2], [3]. Βελτιωμένες τεχνικές RT και η αυξημένη χρήση της θεραπείας σε συνδυασμό-τροπικότητα έχουν μειώσει απομακρυσμένων μεταστάσεων και βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με αυξημένα ποσοστά της συνολικής αποτυχίας [4] του εγκεφάλου. Το αποτέλεσμα της διάγνωσης μεταστάσεων του εγκεφάλου είναι μελαγχολική. Ακόμη και για νέους ασθενείς με καλή κατάσταση απόδοσης και ελεγχόμενη εξω-κρανιακή ασθένεια, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης για τους ασθενείς μετά την ανάπτυξη του ΒΜ είναι μόνο περίπου 7 μήνες [5]. Μέσα για την πρόληψη της ανάπτυξης της BM είναι, επομένως, επειγόντως ζητηθεί. Για παράδειγμα, προφυλακτική κρανιακή ακτινοβολία (PCI) έχει ένα σαφώς καθορισμένο ρόλο στη θεραπεία των ασθενών υψηλού κινδύνου με οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία και σε ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) [6]. Αυτά είναι ευαίσθητα στην ακτινοβολία των όγκων, όπου μπορούν να χρησιμοποιηθούν μέτριες δόσεις ακτινοβολίας και να οδηγήσει σε σημαντικές βελτιώσεις στην ενδοκρανιακή ελέγχου εκτός από την συνολική επιβίωση, και ως εκ τούτου PCI θεωρείται πρότυπο φροντίδας. Ίσως ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), καθώς και. Πριν από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές και πολλές προοπτικές μελέτες χωρίς πρωτογενή ακραία σημεία του εγκεφάλου και αναδρομικές μελέτες που αξιολογούν PCI για NSCLC έχουν δείξει με συνέπεια μια μείωση ή /και καθυστέρηση στην ΒΜ με PCI [4], [7], [8], [9]. Αλλά PCI δεν έχει γίνει μέρος του προτύπου διαχείρισης για LA-NSCLC εξαιτίας της ανησυχίας για τη μακροπρόθεσμη τοξικότητα και η έλλειψη ενός αποδεδειγμένο όφελος επιβίωσης. Δεν είναι σαφές ως προς το αν αυτό είναι δευτερεύον για την αποτυχία του προσδιορισμού του ομάδα καταλληλότερο για την πρόληψη. Οι συντάκτες του παρόντος εγγράφου υπέθεσαν ότι σε ασθενείς με ΜΜΚΠ σταδίου I-IV μπορεί να υπάρχει μια ομάδα ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να παρουσιάσει BM. Αυτή η ομάδα θα πρέπει να προσδιορίζονται με σκοπό να χρησιμεύσει ως στόχος για μελλοντικές μελέτες εφαρμογής PCI στον NSCLC και να αποφευχθούν παρενέργειες για εκείνους που με χαμηλό κίνδυνο που παρουσιάζουν BM.

Ο καθορισμός η ομάδα των ασθενών υψηλού κινδύνου είναι δύσκολη, επειδή εξαρτάται από τις εκθέσεις που συχνά έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Προεπεξεργασία παράγοντες που προβλέπουν για τα υψηλά ποσοστά της BM περιλαμβάνουν ιστολογία, την έκταση της νόσου, και το νεαρό της ηλικίας. Ωστόσο, δεν είναι όλες οι μελέτες έχουν δείξει μια σημαντική συσχέτιση [10], [11], [12]. Τα επίπεδα έκφρασης των τριών γονιδίων,

CDH2

(Ν-cadherin),

KIFC1

, και

FALZ

, βρέθηκε σε μια μελέτη να είναι ιδιαίτερα προγνωστική της BM στις αρχές του και τον προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα [13]. Τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων μπορεί να είναι αποτέλεσμα από άλλους παράγοντες και όχι τόσο ακριβής η οποία περιορίζει σοβαρά την προσέγγιση αυτή για την πρόβλεψη του κινδύνου. Σπάνια μελέτη εξέτασε το ζήτημα σχετικά με τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών και αποτυχίας του εγκεφάλου. Επιπλέον, η ετερογένεια και γενετική πολυπλοκότητα του NSCLC καθιστούν απίθανο ότι οποιαδήποτε ενιαία SNP θα είναι αρκετή για να προσδώσει τον κίνδυνο της ΒΜ. Αντίθετα, μελέτη των πολλαπλών SNPs σε μονοπάτια που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση σηματοδότησης μπορεί να είναι ένας πιο ισχυρός τρόπος να εντοπίσει τα γονίδια και πολυμορφισμούς που εμπλέκονται στην ανάθεση κίνδυνο BM. Μια τέτοια οδός είναι ότι μετασχηματισμού αυξητικού παράγοντα-β (ΤΟΡ-β).

Ο ΤΟΡ-β περιλαμβάνει υπεροικογένειας ΤΟΡ-β, μορφογενετικών πρωτεϊνών των οστών, ακτιβίνες, και σχετικών πρωτεϊνών. μονοπάτια σηματοδότησης ΤΟΡ-β έχουν διαφορετικές επιδράσεις επί του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, μορφογένεση, μετανάστευση, την παραγωγή εξωκυττάριας μήτρας, και την απόπτωση. Συγκεκριμένα, ο ΤΟΡ-β καταστέλλει την ανάπτυξη όγκων σε πρώιμο στάδιο λόγω του ισχυρό αποτέλεσμα αναστολής αύξησης, αλλά γίνεται μια προ-ογκογόνο παράγοντα που διεγείρει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και διεισδυτικότητα σε μεταγενέστερα στάδια της ογκογένεσης [14], [15]. Τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να ξεφύγει από τα αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα του ΤΟΡ-β με την απόκτηση μεταλλάξεις σε συστατικά οδών σηματοδότησης ή με επιλεκτική διάσπαση σηματοδότηση ΤΟΡ-β. Η επιθηλιακή προς μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ) σχετίζεται με την κυτταρική απόκτηση της κινητικότητας και επεμβατική ιδιότητες που προάγουν το σχηματισμό των μακρινών μετάσταση [16]. Μια ποικιλία άλλων μηχανισμών, όπως αλλαγές στην έκφραση των μορίων προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου και έκκριση μεταλλοπρωτεϊνασών, συμβάλλουν επίσης στην μεταστατική διαδικασία [17].

Δεδομένου του εξέχοντα ρόλο του μονοπατιού ΤΟΡ-β στη διατήρηση κυτταρική λειτουργία και το αποτέλεσμα της διακοπής της επί απομακρυσμένη μετάσταση, κοινές γενετικές παραλλαγές σε αυτό το μονοπάτι μπορεί να προκύψει ως πιθανοί παράγοντες πρόβλεψης της BM κινδύνου. Σε αυτή τη μελέτη, ελέγξαμε την υπόθεση ότι οι κοινές γενετικές παραλλαγές στην οδό TGF-β συνδέονται με BM κίνδυνο, και θα προσπαθήσει να εντοπίσει τις υποομάδες των ασθενών με NSCLC που βρίσκονται σε ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης BM.

ασθενείς και Μέθοδοι

Πληθυσμός ασθενών

Θέματα στη μελέτη αυτή επιλέχθηκαν από ένα σύνολο 201 ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε θεραπεία είτε στο Tongji Νοσοκομείο Κέντρο καρκίνου ή το Hubei Επαρχιακό όγκων Νοσοκομείο 2008-2009, που είχε επίσης δείγματα αίματος για την ανάλυση. Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη που προβλέπεται γραπτή συγκατάθεση πριν από δείγματα αίματος συλλέχθηκαν. Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας της Tongji Medical College. Από αυτούς τους 201 ασθενείς, οι 190 είχαν έγγραφα που έχουν υποστεί πλήρη σταδιοποίηση της νόσου, και 161 είχαν παθολογικά επιβεβαίωσε NSCLC. Αυτοί οι 161 ασθενείς ήταν η βάση αυτής της ανάλυσης. Κλινικά δεδομένα ελήφθησαν από τα αρχεία των ασθενών. Νόσος είχε ανεβεί από την άποψη του συστήματος όγκου /node /μετάσταση στο έκτο (2002) έκδοση της μεικτής επιτροπής Αμερικής για τον Καρκίνο στάσης εγχειρίδιο. Η διάγνωση της BM βασίστηκε σε αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία αρχεία. Η κατάσταση του καπνίσματος περιλαμβάνει ρεύμα, πρώην, ή ποτέ καπνιστής. Πρώην καπνιστές ορίστηκαν ως άτομα που είχαν επιτυχία σταμάτησε το κάπνισμα για 1 τουλάχιστον έτος κατά το χρόνο της εγγραφής της μελέτης. Ποτέ καπνιστές ορίστηκαν ως άτομα που είχαν & lt? 20 στο σύνολο τσιγάρα κατά τη διάρκεια της ζωής τους [18]. Ο χρόνος για ΒΜ ήταν το διάστημα από την ημερομηνία της NSCLC διάγνωση από την ημερομηνία της ΒΜ διάγνωση. Ο χρόνος παρακολούθησης ήταν το διάστημα από NSCLC διάγνωση στο θάνατο ή στην τελευταία νοσοκομείο επίσκεψη.

Γονοτυπικές Μέθοδοι

Οι διαδικασίες που χρησιμοποιούνται για την επιλογή SNPs στην οδό TGF-β έχουν περιγραφεί προηγουμένως [19]. Εν συντομία, θα χρησιμοποιηθούν για τις βάσεις δεδομένων στο Gene Ογκολογίας (https://www.geneontology.org) και το National Center for Biotechnology Information (NCBI) ‘s βάση δεδομένων Gene (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene) και σχετική βιβλιογραφία για τον εντοπισμό όλων των λειτουργικών πολυμορφισμών μοναδικού νουκλεοτιδίου (SNPs) από τα γονίδια στο ΤΟΡ-β μονοπατιών σηματοδότησης με μια μικρή συχνότητα αλληλόμορφου του περισσότερο από 0.05 σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Έχουμε επιλέξει 33 SNPs σε 13 γονίδια που σχετίζονται με ΤΟΡ-β οδών που είτε βρίσκεται στον υποκινητή αμετάφραστη περιοχή ή περιοχή κωδικοποίησης του γονιδίου ή είχαν προηγουμένως αναφερθεί ως συνδεόμενα με την επιβίωση, τον καρκίνο του πνεύμονα, ή γενικές μετάσταση (Πίνακας 1). Γονιδιωματικό DNA απομονώθηκε από λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος με τη χρήση του QuickGene DNA πλήρους αίματος kit S (Fuji Film) και αποθηκεύτηκε στους -80 ° C μέχρι τη χρήση. Τριάντα δύο από τα SNPs γονότυπος με τη χρήση MALDI-TOF φασματομετρία μάζας για την ανίχνευση αλληλόμορφο-ειδικών προϊόντων επέκτασης του εκκινητή με την πλατφόρμα MassARRAY (Sequenom, Inc.). Δοκιμασία δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας λογισμικό Typer Sequenom (έκδοση 4.0). Το ατομικό όριο συντελεστής ήταν τουλάχιστον 95%. Το 33

ου SNP (

TGFB1:

rs1800470) ήταν ο γονότυπος χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TaqMan [20]

Η

Στατιστική Ανάλυση

Η ανάλυση αυτή πραγματοποιήθηκε. αφού όλοι οι ασθενείς είχαν ενδεχομένως παρατηρήθηκαν για τουλάχιστον 24 μήνες. Οι ασθενείς ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με γονότυπο. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του SPSS (έκδοση 16.0) του λογισμικού. Cox μοντέλο αναλογικών κινδύνων χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό αναλογία κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) για πολυμεταβλητή επιβίωση αναλύσεις, ενώ η προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία, το στάδιο της νόσου, την ιστολογία του όγκου, Karnofsky κατάσταση απόδοσης (KPS), και το κάπνισμα. Kaplan-Meier οικόπεδα και συνδεθείτε δοκιμές κατάταξης χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η επίδραση του γονότυπου στις BM κίνδυνο. δοκιμές αναλογία πιθανότητας χρησιμοποιήθηκαν για κάθε πολυμεταβλητή παλινδρόμηση Cox να αξιολογήσει την καλοσύνη-of-fit. Ένα

P

αξία των ≤0.05 θεωρήθηκε δείχνουν στατιστική σημαντικότητα σε δύο όψεων

t

δοκιμές.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

τα χαρακτηριστικά των 161 ασθενείς (116 άνδρες και 45 γυναίκες) φαίνονται στον πίνακα 2. Η μέση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος 32 έως 80 ετών)? 61% είχαν νόσο σταδίου ≤IIIA? 60% είχαν αδενοκαρκίνωμα, και 54% κάπνιζαν καπνό (71,6% σε άνδρες και 8,9% στις γυναίκες).

Η

μετάσταση εγκεφάλου και γονοτύπων

Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ΜΜΚΠ στην ανίχνευση της ΒΜ ήταν 7,5 μήνες (εύρος, 0-23 μήνες). Ο μέσος χρόνος ήταν 10 μήνες, όταν εξαιρέθηκαν οι ασθενείς που παρουσιάζονται με ΒΜ. Οι συσχετίσεις μεταξύ τον ασθενή και τα χαρακτηριστικά των όγκων που σχετίζονται και BM από μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Όπως αναμενόταν, το στάδιο της νόσου συνδέθηκε με ΒΜ, με τους ασθενείς που έχουν σταδίου ΙΙΙΒ ή IV σταδίου νόσο διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο BM (

P

& lt? 0.010). Και οι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο BM από αναλύσεις κινδύνου Cox (

P

= 0,032). Ωστόσο, η κατάσταση του καπνίσματος δεν έχει καμία σχέση με BM κινδύνου σε αυτό τον πληθυσμό.

Σχήμα 1 απεικονίζουν αθροιστικά ποσοστά BM-free επιβίωση για όλους τους ασθενείς, σύμφωνα με γονότυπο. Αυτά τα ποσοστά παρέμειναν χαμηλότερα για εκείνους που είτε με το GG γονότυπο του

SMAD6

: rs12913975 (

P

= 0.024, Εικόνα 1Α) ή ΤΤ γονότυπο του

INHBC

: rs4760259 (

P

= 0.045, Εικόνα 1Β). Όταν αναλύουμε σε συνδυασμό υποομάδες, τα ποσοστά αυτά παρουσίασαν χαμηλότερα για εκείνους που έχουν και τα δύο το GG γονότυπο του

SMAD6

: rs12913975 και ο γονότυπος ΤΤ της

INHBC

: rs4760259 (

P

= 0.003, Εικόνα 1C). Άλλα 31 SNPs στο μονοπάτι του ΤΟΡ-β στον Πίνακα 1 αναλύθηκαν επίσης, αλλά δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε (

P

= 0,877, σχήμα 1Δ για

TGFB1

: rs4803455? Ημερομηνία των άλλων 30 επιλεγμένα SNPs δεν φαίνεται).

οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν με γονότυπους. (Α)

SMAD6

: rs12913975? (Β)

INHBC

: rs4760259? (C) σε συνδυασμό? (D)

TGFB1

: rs4803455. Ο γονότυπος GG για rs12913975 και το γονότυπο ΤΤ για rs4760259 συσχετίστηκαν με σημαντικά χαμηλότερο σωρευτικό μετάσταση εγκεφάλου-free επιβίωση σε σύγκριση με τους άλλους γονότυπους.

Η

Πίνακας 3 και 4 παρατίθενται τα πορίσματα των Kaplan-Meier αναλύσεις BM συχνότητα σύμφωνα με γονότυπο σε 24 μήνες από τη διάγνωση. Σε γενικές γραμμές, BM αναπτύσσονται πιο συχνά σε ασθενείς με τον GG γονότυπο του

SMAD6

: rs12913975 (43%) ή το ΤΤ γονότυπος του

INHBC

: rs4760259 (44%) σε σύγκριση με το GA ( 21%) ή CT γονοτύπων /CC (27%). Αυτές οι συσχετίσεις μεταξύ γονοτύπου και ΒΜ ήταν στατιστικά σημαντική και για τις δύο υποομάδες. Όταν αναλύουμε σε συνδυασμό υποομάδες, μπορούμε να δούμε με τα δύο GG (rs12913975) και ΤΤ (rs4760259) παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα BM (52% έναντι 28%,

P

= 0,003, Πίνακας 4). αναλύσεις πολυμεταβλητή Cox αναλογικών κινδύνων έδειξε το GG γονότυπο του

SMAD6

: rs12913975 και ΤΤ γονότυπος του

INHBC

: rs4760259 να σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο μετάστασης εγκεφάλου (HR 2,540, 95% CI 1,204 έως 5,359,

P

= 0,014? και HR 1.885, 95% CI 1,086 έως 3,273,

P

= 0,024, αντίστοιχα), μετά την προσαρμογή για το στάδιο, ιστολογία, την ηλικία και το κάπνισμα . Όταν αναλύσει σε συνδυασμό υποομάδες, τα ποσοστά αυτά παρουσίασαν υψηλότερη για εκείνους που έχουν και τα δύο το GG γονότυπο του

SMAD6

: rs12913975 και ο γονότυπος ΤΤ της

INHBC

: rs4760259 (HR 2.353, 95% CI 1,390 έως 3,985 ,

P

= 0,001). Επιπλέον, όταν επαναλάβαμε την ανάλυση αποκλείοντας τους ασθενείς που είχαν παρουσιάζονται με BM στην διάγνωση NSCLC, η συσχέτιση μεταξύ της BM και των δύο γονότυπων παρέμειναν σημαντικές (Πίνακας 3 και 4). Παρόμοια αναλύσεις των άλλων 31 επιλεγμένες SNPs δεν έδειξε συσχετίσεις μεταξύ κάθε άλλο γονότυπο και τη συχνότητα της BM (Πίνακας 5 και 6).

Η

Η

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, θα αξιολογούνται συστηματικά συσχετίσεις μεταξύ ενός ολοκληρωμένου πίνακα των γενετικών παραλλαγών στα TGF-β σηματοδότηση γονίδια μονοπάτι και τον κίνδυνο BM. Βρήκαμε ότι SNPs σε

SMAD6

: rs12913975 GG ή

INHBC

: rs4760259 ΤΤ που συνδέονται με την εμφάνιση της ΒΜ. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη απόδειξη που δείχνει αυτή τη συσχέτιση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Με την επικύρωση, η δοκιμή αυτή θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστική βιοδείκτη για την αναγνώριση ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης μετάστασης εγκεφάλου κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 μήνες μετά τη διάγνωση.

Ένα από τα πολυμορφισμών βρήκαμε ότι συνδέεται με ΒΜ κίνδυνος ήταν σε

SMAD6

, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που εντοπίζεται στα δύο πυρήνες και κυτταρόπλασμα. Smad6 και Smad7 δρουν ως «ανασταλτική» Smads, αναστέλλοντας την οικογένεια του ΤΟΡ-β σηματοδότηση [21]. Η επαγωγή της έκφρασης Smad6 και Smad7 με μορφογενετική πρωτεΐνη οστού και σηματοδότηση ΤΟΡ-β αντιπροσωπεύει μια αυτόματη ανασταλτική μηχανισμό ανατροφοδότησης στην οδό ΤΟΡ-β [21].

SMAD6

εκφράζεται σε πιο ανθρώπινους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, αλλά η λειτουργία του στην ογκογένεση δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Μια προηγούμενη αναδρομική μελέτη έδειξε ότι

Smad7

υπερέκφραση συνδέεται με μια μειωμένη επίπτωση της οστικές μεταστάσεις από μελάνωμα και τον καρκίνο του μαστού [22]. Η δομική ομοιότητα μεταξύ των πρωτεϊνών SMAD6 και Smad7 υποδεικνύει ότι αμφότερες οι πρωτεΐνες μπορεί να εμπλέκονται στη μετάσταση μέσω παρόμοιων μηχανισμών. Παραλλαγές σε

SMAD6

έχουν συνδεθεί με πρόγνωση στον καρκίνο των ωοθηκών [23], του καρκίνου του μαστού και του παγκρέατος καρκίνωμα? πολυμορφισμός στο

SMAD6

έχουν επίσης συνδεθεί με την επιβίωση σε NSCLC [24]. Μεταστάσεις, κυρίως μεταστάσεις στον εγκέφαλο, είναι ένας σημαντικός παράγοντας που σχετίζεται με κακή πρόγνωση, και SNPs στο

SMAD6

μπορεί να συμβάλει στην μεταστάσεις, περιλαμβάνουν μεταστάσεις του ΚΝΣ.

Επίσης βρήκαμε

INHBC

: πολυμορφισμούς rs4760259 να συνδέεται με BM κίνδυνο. Η

INHBC

γονίδιο βρίσκεται στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 12, περιοχή q13.1, και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται βc, που ανήκει στην υποομάδα ινχιμπίνη. πρωτεΐνες ινχιβίνης και ακτιβίνης, μαζί με διάφορα παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίησης, Muellerian ανασταλτική ουσία, και άλλες πρωτεΐνες, ανήκουν στην ΤΟΡ-β υπεροικογένειας. Ακτιβίνες έχουν πολλά αποτελέσματα επί σχηματισμό μεσοδέρματος [25], του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και την απόπτωση [26], διακλάδωση μορφογένεση [27], φλεγμονή [28] και την αναπαραγωγή [29]. Ένα α-υπομονάδα και β-τέσσερα υπομονάδα ισομορφές (βΑ, βΒ, βCand βΕ) έχουν βρεθεί σε θηλαστικά και στον άνθρωπο [30]. Η ακτιβίνη α, βΑ και βΒ υπομονάδες και ομο- /ετεροδιμερή τους έχουν χαρακτηριστεί καλά? ακτιβίνη A (βAβA), για παράδειγμα, είναι μια πλειοτροπική πρωτεΐνη που επηρεάζει την απόπτωση, τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση και ανοσοκαταστολή [31]. Ο ακριβής ρόλος της υπομονάδας βc, ωστόσο, είναι ασαφής. Η ακτιβίνη βc υπομονάδας mRNA έχει ανιχνευθεί σε αρουραίους και πνεύμονα ποντικού, επιδιδυμίδα, όρχεις, μήτρα, σπλήνα, οπίσθια υπόφυση, και επινεφρίδια, και στην ανθρώπινη ωοθήκη, όρχεις, πλακούντα, και του προστάτη [31]. Η ακτιβίνη βc υπομονάδα ή διμερή της μπορεί να αντιταχθεί στη δράση της ακτιβίνης Α Σε μία μελέτη in vitro, η ακτιβίνη βc υπομονάδα είχε ένα προ-αποπτωτικό αποτέλεσμα σε κυτταρικές σειρές ήπατος. Επιπλέον, η ακτιβίνη βc υπομονάδα προς τα κάτω σε προστάτη και όγκο ήπατος κυτταρικές γραμμές [32]. Η επιμόλυνση του ακτιβίνης βc υπομονάδας στα PC3 προστάτη αποτελέσματα καρκινική κυτταρική γραμμή σε μειωμένα επίπεδα ακτιβίνη Α [33]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε πολυμορφισμούς στο

INHBC

σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [34]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι να συνδέεται στενά με την επιβίωση σε NSCLC [24]. Μπορεί να δει κανείς ότι η Ακτιβίνη βc υπομονάδα είναι συνεργάτης με ογκογένεση και την πρόοδο, και οι μεταστάσεις είναι ένα σημαντικό βήμα για την εξέλιξη του όγκου που συνδέονται στενά με κακή πρόγνωση, ως εκ τούτου, μπορούμε να πιστέψουμε SNPs στο

INHBC

μπορεί contribut στο BM.

ένα ενιαίο SNP παρέχει συχνά μια μικρή ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση, ενώ τα ενισχυμένα αποτελέσματα των συνδυασμένων SNPs στο ίδιο μονοπάτι μπορεί να ενισχύσει την προβλεπτική ικανότητα. Αναλύσαμε τη σύνδεση με ΒΜ σε ασθενείς με δύο δύο γονότυπους. Μια σαφής και σημαντική τάση ήταν εμφανής για υψηλότερο κίνδυνο με τις συνδυασμένες υποομάδες. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μια αθροιστική επίδραση από τις πολλαπλές γενετικές παραλλαγές εντός του μονοπατιού σηματοδότησης ΤΟΡ-β ήταν σε θέση να ενισχύσει περαιτέρω προβλεπτική ικανότητα.

Ωστόσο, κανένα από τα SNPs εντοπίσαμε ότι συνδέεται με ΒΜ βρίσκεται στην περιοχή κωδικοποίησης , τα οποία δείχνουν ότι αυτά τα SNPs δεν μπορεί να επηρεάσει

SMAD6

ή

INHBC

λειτουργία άμεσα, αλλά μπορεί να αλλάξει τα επίπεδα της γονιδιακής έκφρασης με το να βρίσκονται σε ρυθμιστικές περιοχές ή μέσω της σύνδεσης με άλλες SNPs που επηρεάζουν τη δραστηριότητα του γονιδίου . Περαιτέρω in vitro και in vivo λειτουργικές μελέτες απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν την λειτουργική σημασία της εντοπίστηκαν

SMAD6

και

INHBC

SNPs.

Επίσης, διαπιστώσαμε ότι το 48% των ασθενών με τα δύο αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου δεν έχουν μετάσταση εγκεφάλου (Πίνακας 4), και 1.7% (1/60) των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν φέρουν καμία από τις δύο γονότυπους υψηλού κινδύνου. Δεδομένου ότι η ετερογένεια και γενετική πολυπλοκότητα των NSCLC, εμείς εικάζουν ότι μερικοί άλλοι παράγοντες και SNPs σε άλλες οδούς σηματοδότησης που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση μπορεί επίσης να σχετίζεται με τον κίνδυνο της ΒΜ. Η μελλοντική έρευνα είναι απαραίτητη για την περαιτέρω ενίσχυση προφητική δύναμη.

PCI θεωρείται μέρος του προτύπου θεραπεία για περιορισμένο σταδίου SCLC, καθώς έως και 80% από αυτούς τους ασθενείς αναπτύσσουν BM [35], [36]. Slotman et al. πραγματοποίησε μια μελέτη 286 ασθενών με εκτεταμένη σταδίου SCLC που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε PCI ή καθόλου PCI. Επιβίωση στο 1 έτος βελτιώθηκε 13,3 έως 27,1% [6]. Προς το παρόν, σχεδόν θα πρέπει να προσφέρεται σε όλους τους ασθενείς με SCLC PCI για να μειωθεί η πιθανότητα των ΒΜ και βελτιώνουν τη συνολική επιβίωση. Επί του παρόντος, η ένταση της προφυλακτικής θεραπείας για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ρυθμίζεται με τον κίνδυνο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) υποτροπής [37]. Πριν από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες [7], [8], [9] και έχουν αρκετές προοπτικές μελέτες αξιολόγησης PCI για NSCLC έχουν δημοσιευθεί. Μελέτες έχουν δείξει σημαντικά ώστε PCI χορηγείται σε ασθενείς βελτιώνει την ενδοκρανιακή τον έλεγχο της νόσου. Ωστόσο, καμία από αυτές τις μελέτες έχουν δείξει ποτέ ένα όφελος επιβίωσης με την εφαρμογή της PCI. Η πιο πρόσφατη δίκη RTOG (0214) αξιολόγηση του ρόλου των PCI στο LA-NSCLC δυστυχώς έκλεισε νωρίς λόγω της κακής της αυτοτέλειας των χρήσεων. Ενώ υπήρχε μια ελπιδοφόρα έκβαση σε μειωμένη ενδοκρανιακή μεταστάσεις στην ομάδα θεραπείας, αυτή απέτυχε να καταλήξει σε ένα όφελος επιβίωσης [4]. Ιωσήφ Α et al. αναλύσεις είναι σαφές εάν αυτό είναι δευτερεύον για την αποτυχία του προσδιορισμού του ομάδα καταλληλότερο για την πρόληψη, την αδυναμία της ακτινοβολίας για να επιτευχθεί επαρκής πρόληψη ενδοκρανιακής νόσου, λόγω της σχετικά ραδιο-ανθεκτικών όγκων, ή την ανάγκη για πιο αποτελεσματικές συστηματικές θεραπείες για τον έλεγχο εξωκράνια ασθένεια έτσι ώστε η επιβίωση των ασθενών είναι αρκετά μεγάλη για να δείτε το όφελος της PCI [1]. Επειδή δεν υπάρχει καμία προβλεπτική δοκιμή για τον εντοπισμό ασθενών με υψηλό κίνδυνο εγκεφάλου μεταστατικού, PCI έχει δοθεί μη επιλεκτικότητα σε όλους τους ασθενείς. PCI μπορούσε να επηρεάσει αρνητικά νευρογνωστικής λειτουργία και την ποιότητα ζωής σε εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι δεν χρειάζεται PCI [4]. Αν τα ευρήματα από την παρούσα μελέτη επικυρωθεί σε μια μελέτη με επαρκή στατιστική ισχύ μελλοντικά, θα μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε τα SNPs που εντοπίζονται στην παρούσα μελέτη ως μια δοκιμή προεπεξεργασίας για την επιλογή των ασθενών που θα επωφεληθούν από την PCI, αποφεύγοντας PCI σε ασθενείς που δεν το χρειάζονται.

Η μελέτη μας είχε κάποιους περιορισμούς. Ο μικρός αριθμός των ασθενών που αυξάνει την πιθανότητα ότι κάποια από τα ευρήματά μας οφείλονται στην τύχη. Μελλοντικές μελέτες είναι απαραίτητες για την ταυτότητα λειτουργική σημασία των γενετικών παραλλαγών που έχουν εντοπίσει, καθώς και για την επιβεβαίωση ή εξωτερικά αξιολογήσουν τις ενώσεις σε ανεξάρτητους πληθυσμούς.

Συμπεράσματα

Βρήκαμε ότι ο GG γονότυπος

SMAD6

: rs12913975 και ο γονότυπος ΤΤ της

INHBC

: rs4760259 συσχετίστηκαν με την επίπτωση της BM σε ασθενείς με NSCLC. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν τόσο Kaplan-Meier και πολυπαραγοντική Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων, την τελευταία προσαρμογή για το στάδιο της νόσου, την ιστολογία του όγκου, την ηλικία και την κατάσταση του καπνίσματος του ασθενούς. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να είναι χρήσιμη σε μελλοντικές προσπάθειες για τον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εγκεφαλικών μεταστάσεων.