Αφηρημένο

Ιστορικό

αφλιβερσέπτη είναι μια ανθρώπινη ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης με αντιαγγειογόνο δράση που λειτουργεί ως δόλωμα υποδοχέα να δεσμεύσει αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α πρωτεϊνουρία είναι ένα από τα σημαντικότερα δυσμενείς επιδράσεις της με μια μεγάλη διαφορά στο ποσοστό επίπτωσης και της συνολικής επικινδυνότητας των πρωτεϊνουρία δεν έχει μελετηθεί συστηματικά. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων κλινικών δοκιμών για την ποσοτικοποίηση της επίπτωσης και του σχετικού κινδύνου της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη.

Μέθοδοι

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων αναζητήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων των PubMed, Embase, Cochrane βάσεις δεδομένων, και ASCO (American Society of Clinical Oncology) περιλήψεις. Επιλέξιμες μελέτες ήταν φάσης ΙΙ και ΙΙΙ προοπτικές κλινικές μελέτες ασθενών με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη με δεδομένα τοξικότητας για πρωτεϊνουρία. Τα συνολικά ποσοστά επίπτωσης, σχετικός κίνδυνος (RR), και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν με τη χρήση σταθερών ή τυχαίες επιδράσεις μοντέλα ανάλογα με την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο του 4596 ασθενείς με μια ποικιλία συμπαγών όγκων από 16 υποψήφιους κλινικές δοκιμές συμπεριλήφθηκαν για την μετα-ανάλυση. Οι συνολικές επιπτώσεις όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με καρκίνο ήταν 33,9% (95% CI: 27,3 – 42,1%) και 7,9% (95% CI: 06.01 – 10.02%). Οι σχετικοί κίνδυνοι της πρωτεϊνουρίας της αφλιβερσέπτη σύγκριση με τον έλεγχο αυξήθηκαν για όλες ποιότητας (RR = 1,41, 95% CI: 1,13 – 1,77) και υψηλής ποιότητας (RR = 6,18, 95% CI: 3,78 – 10,12) πρωτεϊνουρία. Ο κίνδυνος ανάπτυξης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία με αφλιβερσέπτη ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη της bevacizumab (όλα βαθμού: RR 1,85, 95% CI: 1,63 – 2,11? Υψηλής ποιότητας: RR 2,37, 95% CI: 1.84- 3.05).

Συμπεράσματα

αφλιβερσέπτη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρωτεϊνουρίας. Κατάλληλη παρακολούθηση και θεραπεία συνιστάται για την πρόληψη πιθανών νεφρική βλάβη. Μελλοντικές μελέτες χρειάζονται ακόμη για τη διερεύνηση της μείωσης του κινδύνου και πιθανή χρήση αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με καρκίνο

Παράθεση:. Peng L, Zhao Q, Ye Χ, Zhou Υ, Χου D, Zheng S (2014) Συχνότητα και Κινδύνων της πρωτεϊνουρία με αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με καρκίνο: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (11): e111839. doi: 10.1371 /journal.pone.0111839

Επιμέλεια: Benedetta Bussolati, Κέντρο Μοριακής Βιοτεχνολογίας, Ιταλία

Ελήφθη: 11 Απριλίου, 2014? Δεκτές: 1 Οκτωβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 3 Νοεμβρίου, 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Zhejiang, Κίνα (αριθμός Grant: LQ13H160010) και μία κλινική έρευνα επιχορήγηση από Zhejiang Ιατρικού Συλλόγου (αριθμός Grant: 2012ZYC-A12). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η αγγειογένεση είναι ο σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων, η οποία είναι μια σημαντική διαδικασία στην ανάπτυξη των κακοηθών όγκων. Το κυρίαρχο ρυθμιστής της αγγειογένεσης του όγκου είναι ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) [1]. Η συνεχής έκφραση του VEGF από τον όγκο αυτό μια ορθολογική στόχος για θεραπεία του καρκίνου κάνει. Η άμεση αναστολή του VEGF από αντι-νΕΟΡ, VEGF Trap και αναστολείς κινάσης τυροσίνης VEGF έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία διαφόρων συμπαγών όγκων.

αφλιβερσέπτη (Ziv-αφλιβερσέπτη), επίσης γνωστό ως VEGF Trap, είναι ένα ανασυνδυασμένο σύντηξης πρωτεΐνη που αποτελείται από την εξωκυτταρική περιοχή από VEGFR-1 και VEGFR-2 συντήκονται με περιοχή Fc της ανθρώπινης IgG1. Είναι μια κυκλοφορούσα ανταγωνιστής που δεσμεύεται με VEGF-A, VEGF-B και PIGF (Παράγοντας Ανάπτυξης Πλακούντα), στη συνέχεια αποτρέποντας την αλληλεπίδρασή τους με VEGFR-1 και VEGFR-2, η οποία είναι πιο ισχυρός αναστολέας του VEGF από bevacizumab [2]. Έχει εγκριθεί ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

Αν και αφλιβερσέπτη φαίνεται να είναι καλά ανεκτή, όπως και με άλλα αντι-αγγειογενετική αναστολέα, αφλιβερσέπτη μπορεί να προκαλέσουν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία είναι συχνή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς αντι-VEGF. Η αναγνώριση και η διαχείριση της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη είναι ένα σημαντικό ζήτημα δεδομένου ότι μπορεί να σχετίζεται με νεφρική βλάβη. Οι παράγοντες κινδύνου δεν είναι καλά κατανοητοί. Λόγω του περιορισμένου αριθμού των ασθενών σε κάθε δίκη, ο συνολικός κίνδυνος της πρωτεϊνουρίας με αφλιβερσέπτη είναι ασαφής. Έτσι, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των πιθανών κλινικών δοκιμών για τον προσδιορισμό της επίπτωσης και του σχετικού κινδύνου της πρωτεϊνουρίας μεταξύ των ασθενών με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη.

Υλικά και Μέθοδοι

Στρατηγική Αναζήτησης και Επιλογής Μελέτης

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων αναζητήθηκαν για τις μελέτες να περιληφθούν στη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένου PubMed, Embase και Cochrane βάσεις δεδομένων. Οι περιλήψεις που παρουσιάζονται στις ετήσιες συναντήσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) επίσης αναζήτηση με το χέρι. Το ανώτατο όριο ημερομηνία Μαρτίου 2014 εφαρμόστηκε, χωρίς κατώτατο όριο σήμερα. Αναζητήσεις περιλαμβάνουν τους όρους: ( «αφλιβερσέπτη», ή «VEGF-παγίδα», ή «AVE0005») και ( «καρκίνος» ή «καρκίνωμα», ή «σάρκωμα») και ( «κλινική δοκιμή», ή «τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δίκη»). Οι παραπομπές που αναφέρονται από τους περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποιήθηκαν επίσης για να ολοκληρωθεί η αναζήτηση.

αφλιβερσέπτη είχε εγκριθεί για τη θεραπεία ασθενών με παλαιότερη θεραπεία για καρκίνο του παχέος εντέρου σε συνιστώμενη δόση των 4 mg /kg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) . συμπεριλήφθηκαν δοκιμές χρησιμοποιώντας αφλιβερσέπτη στην εγκεκριμένη δοσολογία. Κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας αφλιβερσέπτη σε δόσεις των 6 mg /kg κάθε 3 εβδομάδες (Q3W) συμπεριλήφθηκαν επίσης, να εκτιμηθεί η πιθανή αύξηση της συχνότητας της πρωτεϊνουρίας με αυτές τις θεραπείες

Οι επιλέξιμες κριτήρια για να συμπεριληφθούν στην παρούσα μετα-ανάλυση είναι:. ( 1) υποψήφιους φάσης ΙΙ και ΙΙΙ των κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με καρκίνο? (2) συμμετέχοντες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αφλιβερσέπτη μόνος παράγοντας σε 4 mg /kg Q2W ή 6 mg kg Q3W /? (3) η γλώσσα περιορίστηκε στα αγγλικά? (4) τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με γεγονότα ή επίπτωση της πρωτεϊνουρίας, και (5), εάν ανακτήθηκαν πολλαπλές εκδόσεις της ίδιας δίκης, μόνο η πιο πρόσφατη δημοσίευση (και η πιο κατατοπιστική) είχε συμπεριληφθεί. μελέτες φάσης Ι αποκλείστηκαν λόγω της διαφορετικής δοσολογίας του φαρμάκου και του σχετικά μικρού αριθμού των ασθενών σε αυτές τις δοκιμές. Περιλήψεις όλων των υποψηφίων άρθρα διαβάστηκαν από δύο ανεξάρτητους αναγνώστες (LP και YZ). Τα άρθρα που δεν θα μπορούσαν να κατηγοριοποιηθούν με βάση τον τίτλο και την περίληψη και μόνο ανακτήθηκαν για επανεξέταση πλήρους κειμένου. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συναίνεση μεταξύ των δύο αναγνώστες. Για να προσδιορίσετε την έκδοση των πολλαπλών εκδόσεων από τα ίδια σύνολα δεδομένων, ελέγξαμε όλα τα ονόματα συγγραφέα, κλινικές πληροφορίες δίκη, και το χρονικό διάστημα της πρόσληψης των άρθρων ασθενούς.

Επιλογή Μελέτη

Δύο ερευνητές ανεξάρτητα αξιολόγησε την επιλεξιμότητα των άρθρων και περιλήψεων που προσδιορίζονται από την αναζήτηση, και διαφορές επιλύθηκαν με συναίνεση. Η πρωτεϊνουρία εκχυλίζεται από το προφίλ ασφάλειας και τοξικότητας στην πρωτογενή μελέτη. Αυτά τα κλινικά τελικά σημεία ήταν όλα καταγράφονται σύμφωνα με τις εκδόσεις 3.0 των Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html). Η CTC έκδοση 3.0 περιγράφει τη διαβάθμιση της πρωτεϊνουρίας ως εξής: Βαθμός 1, 1+ ή 0,15-1,0 g /24 ώρες? Βαθμός 2, 2+ έως 3+ ή & gt? 1,0-3,5 g /24 ώρες? βαθμού 3, 4+ ή & gt? 3,5 g /24 ώρες? και βαθμού 4, νεφρωσικό σύνδρομο. Έχουμε συμπεριλάβει όλες τις επιπτώσεις της πρωτεϊνουρίας του βαθμού 1 ή παραπάνω στην ανάλυσή μας.

Αξιολόγηση των κινδύνων των Bias

Δύο συγγραφείς (LP και YZ) αξιολογούνται με ανεξάρτητο τρόπο τον κίνδυνο μεροληψίας στο 5 περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με τη χρήση RevMan 5.3. Συμφωνίες επιτεύχθηκαν από συζήτηση μεταξύ των δύο συγγραφέων επανεξέταση αν υπήρχαν διαφωνίες σχετικά με συγκεκριμένα σημεία στις μελέτες.

Ανάλυση Δεδομένων

Πληροφορίες ανακτήθηκε από τις πρωτογενείς μελέτες, χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή συλλογής δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων στοιχείων: έτος δημοσίευσης, πρώτος συγγραφέας, με υποκείμενες κακοήθειες, τον αριθμό των ασθενών, βραχίονα θεραπείας. Εάν τα δεδομένα από οποιαδήποτε από τις παραπάνω κατηγορίες δεν αναφέρθηκαν στη μελέτη, στοιχεία που θεωρήθηκαν ως «NR (δεν αναφέρονται)». Τα δεδομένα για τον αριθμό των ασθενών με όλα ποιότητας και υψηλής ποιότητας (βαθμού 3 και βαθμού 4) πρωτεϊνουρίας και τον αριθμό των ασθενών που έλαβαν εφάπαξ αφλιβερσέπτη παράγοντα εκχυλίζονται από το προφίλ τοξικότητας. Για κάθε μελέτη, που προέρχεται το διάστημα εμπιστοσύνης αναλογία και 95% (CI) των ασθενών με πρωτεϊνουρία. Για μελέτες με ένα βραχίονα ελέγχου στην ίδια μελέτη, έχουμε επίσης υπολογίζεται και συγκρίνεται το σχετικό κίνδυνο (RR) της πρωτεϊνουρίας. Για μια μελέτη που ανέφερε το μηδέν γεγονότα στο βραχίονα ελέγχου, εφαρμόσαμε το κλασικό ημιακέραιους διόρθωσης για τον υπολογισμό της RR και διακύμανση [3]. Συντάκτες των κύριων μελετών δεν είχαν επαφή για πρόσθετες ή λαθραία πληροφορίες. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-based

Q

στατιστική [4]. Ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν

P

& lt? 0,05 ή

I

2 & gt? 50%. Αν υπήρχε ετερογένεια, τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση ενός τυχαίου μοντέλο επιδράσεις. Σε περίπτωση απουσίας της ετερογένειας, χρησιμοποιήθηκε ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Για τον υπολογισμό της ομαδοποιήθηκαν επίπτωση, χρησιμοποιήθηκε ένας αντίστροφος διακύμανση στατιστική μέθοδος. Μια στατιστική δοκιμή με ένα

P

αξία μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των μεμονωμένων μελετών. Για να ελέγξετε τις αποκλίσεις στις εκτιμήσεις επίπτωσης από άλλους παράγοντες, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση μετα-παλινδρόμησης. Η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger [5], [6]. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν με STATA έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) και Διευθυντής κριτική 5.3 (RevMan έκδοση 5.3? Κοπεγχάγη: Η σκανδιναβική Cochrane Centre, η συνεργασία Cochrane).

Αποτελέσματα

Επιλογή και Χαρακτηριστικά Μελέτη

αναζήτησή μας έδωσε συνολικά 256 άρθρα σχετικά με αφλιβερσέπτη από τη βιβλιογραφία. Μετά την εξέταση κάθε δημοσίευση, 15 πρωτότυπες μελέτες της πλήρους έκδοσης πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας. Από τα αποσπάσματα που δημοσιεύθηκε στην Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) συναντήσεις, εντοπίστηκαν επίσης 1 περιλήψεις που σχετίζονται με αφλιβερσέπτη. Συνολικά, 16 πρωτογενείς μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης στην ενότητα στρατηγική αναζήτησης και επιλογής σπουδών, το οποίο περιλαμβάνει 4596 ασθενείς για την τελική ανάλυση (Σχήμα 1). Τα κύρια χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των 16 επιλέξιμες μελέτες αναφέρονται στον Πίνακα 1, η οποία περιλαμβάνει 5 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) και 11 κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ. Υποκείμενες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των ωοθηκών (3 δοκιμές) [7] – [9], mCRC (2 δοκιμές) [10], [11], μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (2 δοκιμές) [12], [13], του καρκίνου του προστάτη (μία δοκιμή) [14], του καρκίνου του παγκρέατος (μία δοκιμή) [15], ο καρκίνος του μαστού (μία δοκιμή) [16], σάρκωμα (μία δοκιμή) [17], του καρκίνου του ενδομητρίου (μία δοκιμή) [18], μελάνωμα (ένας δοκιμή) [19], γλοίωμα (μία δοκιμή) [20], καρκίνωμα του θυρεοειδούς (μία δοκιμή) [21], και urothelial καρκίνο (μία δοκιμή) [22]. Το μέγεθος του δείγματος των μελετών που περιλαμβάνονται κυμαίνονταν από 21 να 611 ασθενείς (διάμεσο μέγεθος του δείγματος, 85 ασθενείς). Οι μελέτες δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2010 και 2014. Για τον υπολογισμό του ΕΑ, 5 τυχαιοποιημένες μελέτες συνενώθηκαν. Ο κίνδυνος της πόλωσης των 5 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας RevMan και φαίνεται στο Σχήμα 2. Πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των στοιχείων Preferred Πληροφόρησης για Συστηματική ανασκόπηση και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση [23] .

Η

(α) Κίνδυνος της περίληψης προκατάληψη. (Β) Κίνδυνος γράφημα προκατάληψη. Αναθεώρηση των αποφάσεων των συγγραφέων σχετικά με τον κίνδυνο μεροληψίας σε κάθε στοιχείο που παρουσιάζονται ως ποσοστά των κύριων μελετών.

Η

επίπτωση όλων βαθμού πρωτεϊνουρία

Τα αποτελέσματα της μετα -την ανάλυση δείχθηκαν στο σχήμα 3. Γενικά, συνολικά 4.596 ασθενείς από 16 δοκιμές συμπεριλήφθηκαν για την ανάλυση αυτή. Η συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών πρωτεϊνουρία κυμαινόταν 6,8 έως 81%? η χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρατηρήθηκε σε μια δοκιμή ενός σκέλους φάσεως II μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου [18], και η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών [9]. μετα-ανάλυση μας αποκάλυψε μια σημαντική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες (

I

2 = 98,8%,

P

= 0,00), και η υπολογισμένη περίληψη συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών πρωτεϊνουρία μεταξύ των ασθενών λαμβάνουν αφλιβερσέπτη ήταν 33,9% (95% CI: 27,3 έως 42,1%) με τη χρήση ενός τυχαίου μοντέλο επιδράσεις (Σχήμα 3Α). Εμείς προσπάθησε να προσδιορίσει ποσοτικά το μέγεθος των πιθανών διαφορών στη συχνότητα εμφάνισης από αυτούς τους παράγοντες με τη διεξαγωγή μιας τυχαίων δράσεων μετα-παλινδρόμησης, και βρήκαμε ότι τα στοιχεία αυτά δεν φαίνεται να επηρεάζει τη συνολική συχνότητα (όλα

P

& gt? 0,2) .

Κάθε μελέτη είχε δείξει με το όνομα του επικεφαλής συγγραφέας και το έτος δημοσίευσης. Η περίληψη επίπτωση επίσης φαίνεται στο σχήμα. Τα οικόπεδα που διοργανώνονται ως εξής: (Α) Συχνότητα όλων βαθμού πρωτεϊνουρία? (Β) την εμφάνιση της υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία.

Η

επίπτωση της υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία

πρωτεϊνουρία Υψηλής ποιότητας συσχετίστηκε με σημαντική νοσηρότητα και μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια και τη θνησιμότητα. Δεκατρείς μελέτες ανέφεραν τη συχνότητα εμφάνισης των δεδομένων πρωτεϊνουρίας υψηλής ποιότητας κυμαίνεται από 0 έως 14,6%. Η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκαν σε μία δοκιμή φάσης II διεξήχθη από Tarhini

κ.ά.

σε ασθενείς με μελάνωμα [19], και η χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών [9]. Η υπολογιζόμενη περίληψη επίπτωση της υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αφλιβερσέπτη ήταν 7,9% (95% CI: 06.01 – 10.02%) χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (

I

2 = 82,4%,

P

= 0.00) (Εικόνα 3Β).

σχετικός κίνδυνος πρωτεϊνουρία

με στόχο να διερευνήσει τη συγκεκριμένη συμβολή του αφλιβερσέπτη στην ανάπτυξη της πρωτεϊνουρίας και αποκλείει άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις, εμείς στη συνέχεια προσδιορίζεται το σχετικό κίνδυνο (RR) του αφλιβερσέπτη επαγόμενης πρωτεϊνουρία σε σύγκριση με ψαλίδι. Η συγκεντρωτική RR έδειξε ότι αφλιβερσέπτη θεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης όλων βαθμού πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με καρκίνο με RR 1,41 (95% CI: 1,13 – 1,77,

P

= 0,002, Εικόνα 4Α), χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο εφέ μοντέλο (

I

2 = 80,4%,

P

= 0.00). Η συχνότητα για υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρίας ήταν σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν αφλιβερσέπτη σύγκριση με τον έλεγχο (RR = 6,18, 95% CI: 3,78 έως 10,12,

P

= 0.00, Εικόνα 4Β) χρησιμοποιώντας ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις (

I

2 = 0,00%,

P

= 0,88).

Κάθε μελέτη είχε δείξει με το όνομα του επικεφαλής συγγραφέας και το έτος δημοσίευσης. Τα οικόπεδα που διοργανώνονται ως εξής: (Α) σχετικό κίνδυνο αφλιβερσέπτη που σχετίζονται με όλες βαθμού πρωτεϊνουρία έναντι του ελέγχου? (Β) σχετικού κινδύνου αφλιβερσέπτη που σχετίζονται με υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία έναντι του ελέγχου.

Η

Επίσης, έκανε ανάλυση ευαισθησίας για να εξετάσει τη σταθερότητα και την αξιοπιστία των συγκεντρωτικά αποτελέσματα από διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εκτίμηση σημασία των συγκεντρωμένων περιστατικά και ΕΑ δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την παράλειψη κάθε μεμονωμένη μελέτη.

Διαφορά στην πρωτεϊνουρία σύμπτωσης μεταξύ Bevacizumab και αφλιβερσέπτη

Εκτός από αφλιβερσέπτη, άλλα αντι- έχουν φάρμακα αγγειογένεση, όπως bevacizumab, sorafenib, axitinib, cediranib, και pazopanib έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας (Πίνακας 2). Ερευνήσαμε τη διαφορά της επίπτωσης της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από αφλιβερσέπτη σε σύγκριση bevacizumab. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία με αφλιβερσέπτη ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη της bevacizumab (όλα βαθμού: RR 1,85, 95% CI: 1,63 – 2,11? Υψηλής ποιότητας: RR 2,37, 95% CI:. 1,84 – 3,05)

η

δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να αξιολογηθεί η προκατάληψη δημοσίευση των επιλέξιμων μελετών. Δέκα και δεκατρείς μελέτες που διερευνούν όλες ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία που προκαλείται από αφλιβερσέπτη απέδωσε φιλοξενούμενων δοκιμή ενός Egger του

P

= 0,18 και

P

= 0,45, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας την απουσία προκατάληψης δημοσίευσης στις μελέτες (Σχήμα 5)

Οικόπεδα τοποθετημένα ως εξής:. (Α) Συχνότητα όλων βαθμού πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη? (Β) την εμφάνιση της υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη.

Η

Συζήτηση

Η αγγειογένεση, ο σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων από τα υπάρχοντα πλοία, είναι μια κρίσιμη διαδικασία στον ιστό ανάπτυξη και την ανάπτυξη. Παθολογική αγγειογένεση είναι ένα βασικό συστατικό της ανάπτυξης του καρκίνου και μια απαραίτητη διαδικασία για την μετάσταση των όγκων. Μεταξύ των προ-αγγειογόνος παράγοντες, ο VEGF είναι ο πιο ισχυρός και εκτενώς μελετηθεί. VEGF πρόσδεση σε υποδοχείς VEGF (VEGFR1, VEGFR2) κινεί την αγγειογένεση σηματοδότησης διαδικασία, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας και τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων [24]. Αντιαγγειογενής φάρμακα ως δεδομένο για να εμποδίσει τον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων και να οδηγήσει σε τριχοειδείς οπισθοδρόμηση [25]. αναστολή του VEGF είναι μια επικυρωμένη αντικαρκινική στρατηγική, και έχουν αρκετές παράγοντες έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύσουν οδούς του VEGF και την αγγειογένεση.

αφλιβερσέπτη (VEGF Trap, Ziv-αφλιβερσέπτη, ή AVE005) είναι μία ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη που αποτελείται από τον τομέα 2 από VEGFR- 1 συγχωνευμένο με τον τομέα 3 από VEGFR-2, που συνδέονται με την περιοχή άρθρωσης της περιοχής Fc της IgG1. Σε αντίθεση με bevacizumab, αφλιβερσέπτη στοχεύει όχι μόνο VEGF-A, αλλά επίσης και VEGF-B και PIGF, σχηματίζοντας μια φαρμακολογική αποκλεισμό της οδού VEGF. Αφλιβερσέπτη έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης VEGF Α από bevacizumab [2]. Έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για χρήση σε συνδυασμό με FOLFIRI αγωγή για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με mCRC που έχουν προχωρήσει μετά την πρώτη γραμμή οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Η εφαρμογή του σε άλλους τύπους καρκίνου υφίσταται επίσης εκτεταμένη κλινική εκτίμηση.

Η πρωτεϊνουρία είναι μία από τις σημαντικές παρενέργειες αυτού του φαρμάκου, και οι αναφορές περιπτώσεων διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των κλινικών δοκιμών. Ο υποκείμενος μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός. VEGF παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της σπειραματικής αγγειακής διαπερατότητας. Η αγωγή των ποντικών με μία μόνο δόση του παράγοντα αντι-νΕΟΡ οδήγησε σε πρωτεϊνουρία [26]. Η έρευνα προτείνει ότι η αναστολή της VEGF-εξαρτώμενη αλληλεπιδράσεις μεταξύ ποδοκύτταρα και σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα διαταράσσει το φράγμα διήθηση, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε πρωτεϊνουρία δοσοεξαρτώμενη [27]. Μια άλλη εξήγηση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από αφλιβερσέπτη είναι ότι η αναστολή του μονοπατιού σηματοδότησης VEGF επάγει κάτω-έκφραση της νεφρίνης, μερικές φορές με αποτέλεσμα νεφρωσικό σύνδρομο ή σπειραματικής θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια [28].

Ο στόχος αυτής της μελέτης είναι να κερδίσει μια καλύτερη κατανόηση της συνολική συχνότητα εμφάνισης και του σχετικού κινδύνου της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν αφλιβερσέπτη. Η παρούσα μετα-ανάλυση έχει συνδυάσει 16 εκδόσεις, συμπεριλαμβανομένων 5 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και 11 μελέτες φάσης ΙΙ. αποτελέσματα μετα-ανάλυση μας δείχνουν ότι αφλιβερσέπτη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πρωτεϊνουρία. Η συνολική επίπτωση όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρίας ήταν 33,9% (95% CI: 27,3 – 42,1%) και 7,9% (95% CI: 06.01 – 10.02%), αντίστοιχα. Οι σχετικοί κίνδυνοι της πρωτεϊνουρίας της αφλιβερσέπτη σύγκριση με τον έλεγχο αυξήθηκαν για όλες ποιότητας (RR = 1,41, 95% CI: 1,13 – 1,77) και για υψηλής ποιότητας ((RR = 6,18, 95% CI: 3,78 – 10,12) πρωτεϊνουρία. τα δεδομένα ήταν ανεπαρκή για να αναλύσει τις διαφορές των διαφόρων υποκείμενες κακοήθειες.

Θα διερευνήσει επίσης τη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης της πρωτεϊνουρίας που σχετίζεται με αφλιβερσέπτη σε σύγκριση με μπεβασιζουμάμπη. τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης πρωτεϊνουρίας με αφλιβερσέπτη είναι σημαντικά υψηλότερο από ό, τι εκείνη της bevacizumab. αφλιβερσέπτη και bevacizumab έχουν διαφορετική θέση μπλοκάρισμα της αγγειογόνου οδού. είναι πιθανό ότι ο αποκλεισμός του VEGFR αντί VEGF θα έχει ως αποτέλεσμα διαφορετικά κατάντη εφέ και τοξικότητες. Επειδή δεν υπήρχαν κλινικές δοκιμές οι οποίες άμεσα σε σύγκριση αφλιβερσέπτη και bevacizumab, το αποτελέσματα θα πρέπει να εξηγηθεί με προσοχή. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη αφλιβερσέπτη συνεχίζεται, αυτός ο παράγοντας θα έρθει στη σύγκριση head-to-head με μπεβασιζουμάμπη και VEGFR TKIs (sunitinib, sorafenib, pazopanib, cediranib, axitinib, και ούτω καθεξής).

μετα-ανάλυσή μας δείχνει ότι πρωτεϊνουρίας που σχετίζεται με αφλιβερσέπτη είναι κυρίως βαθμού 1 και 2. Ο κατασκευαστής ναρκωτικών συνιστά παρακολούθησης για πρωτεϊνουρίας με ανάλυση ούρων (ή ανάλυση ούρων) και τον προσδιορισμό της ουρικής πρωτεΐνης προς κρεατινίνη σιτηρέσιο (UPCR) πριν από κάθε δόση αφλιβερσέπτη [29]. Πριν από τη χορήγηση της αφλιβερσέπτη, οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για πρωτεϊνουρία. Για ασθενείς με UPCR μεγαλύτερο από 1, ανάλυση μιας 24ωρης συλλογής ούρων συνιστάται. Για τους ασθενείς με υψηλού βαθμού πρωτεϊνουρία, αφλιβερσέπτη πρέπει να διακοπεί και μόνο χορηγείται όταν το επίπεδο της πρωτεΐνης πέφτει κάτω του βαθμού 2 πρωτεϊνουρία, με τη θεραπεία συνεχίζεται σε μειωμένη δόση των 2 mg /kg Q2W. Δεν υπάρχει καμία συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της πρωτεϊνουρίας και τη σοβαρότητα της νεφρικής βλάβης, δεδομένου ότι οι μισοί από τους ασθενείς με βιοψία διαπίστωση της θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια μπορεί να έχει μόνο + έως ++ πρωτεϊνουρία σχετικά με την αξιολόγηση του δείκτη στάθμης λαδιού [30].

meta μας -την ανάλυση έχει αρκετούς περιορισμούς. Ένας περιορισμός μας μετα-ανάλυση είναι ότι αυτές οι μελέτες που διεξάγονται σε διάφορα ιδρύματα από διαφορετικούς ερευνητές και μπορεί να έχουν πιθανή προκατάληψη στην αναφορά τους τύπους των ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεύτερον, μας μετα-ανάλυση βασίστηκε σε δεδομένα από μελέτες που έχουν δημοσιευθεί τα αποτελέσματα στη βιβλιογραφία, αλλά όχι ατομικών δεδομένων των ασθενών [31]. Τρίτον, υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των κύριων μελετών. Είναι πιθανόν να οφείλεται στο διαφορετικό σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής και τους τρόπους θεραπείας που χρησιμοποιείται σε κάθε μελέτη. Επιπλέον, μας μετα-ανάλυση δεν επιτρέπει μια πιο ολοκληρωμένη ανάλυση όπως η ρύθμιση για την έναρξη παράγοντες και άλλες διαφορές που υπήρχαν μεταξύ των μελετών από τις οποίες συλλέχθηκαν τα δεδομένα.

Εν ολίγοις, μας μετα-ανάλυση είναι η πρώτη μελέτη να εκτιμηθεί συστηματικά τη συχνότητα και σχετικό κίνδυνο της πρωτεϊνουρίας που σχετίζεται με αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με καρκίνο. Η τρέχουσα ανάλυση έδειξε ότι η χρήση των αφλιβερσέπτη αυξάνει τον κίνδυνο όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία. Οι σχετικοί κίνδυνοι της πρωτεϊνουρίας της αφλιβερσέπτη σύγκριση με τον έλεγχο αυξήθηκαν για όλες ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία. Τα αποτελέσματα αυτά θα παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τους κλινικούς γιατρούς που χρησιμοποιούν αφλιβερσέπτη για τη θεραπεία ασθενών με συμπαγείς όγκους.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1. .

PRISMA λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0111839.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Είμαστε υπόχρεοι προς τους συντάκτες των κύριων μελετών.