Αφηρημένο

Σκοπός

Για να αξιολογήσει τη σκοπιμότητα και αποτελεσματικότητα των ποσοτικών intravoxel ασυνάρτητο κίνησης (IVIM) της διάχυσης-weighted imaging (DWI) στην αξιολόγηση των ηπατικών μεταστάσεων που έλαβαν θεραπεία με στοχευμένες χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.

Μέθοδοι

12 ασθενείς με ανεγχείρητο ηπατικές μεταστάσεις από ορθοκολικό καρκίνο συμμετείχαν και έλαβαν εισαγωγική FOLFIRI (5-φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη, ιρινοτεκάνη) και bevacizumab θεραπεία. DWI διεξήχθη για 36 μεταστάσεις στην αρχή της μελέτης και μετά από 14 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας. Εκτός από τις βασικές μετρήσεις IVIM, το προϊόν μεταξύ ψευδο-διαχύσεως και διάχυση κλάσμα θεωρήθηκε Περιγραφέας χονδρικά ανάλογη με τη ροή. Διάμεση παράμετροι διάχυση της περιοχής ενδιαφέροντος (ROI) χρησιμοποιήθηκαν ως εκπρόσωπος τιμές για κάθε βλάβη. Κανονικοποιημένη παραμέτρους σε σύγκριση με τη μέση τιμή του σπλήνα συλλέχθηκαν επίσης. Η ποσοστιαία μεταβολή των παραμέτρων διάχυσης υπολογίστηκε. Η ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια ανταπόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) όπως υπολογίζεται σε ολόκληρο το σώμα αξονική τομογραφία ελήφθησαν τρεις μήνες μετά τη θεραπεία. δοκιμασία Mann Whitney και λειτουργεί χαρακτηριστική ανάλυση δέκτη (ROC) πραγματοποιήθηκαν.

Αποτελέσματα

24 βλάβες ταξινομήθηκαν ως ανταπόκριση και 12 να μην ανταποκρίνεται. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των απόλυτων και κανονικοποιημένων παραμέτρων διάχυση μεταξύ της προεπεξεργασίας και τα ευρήματα μετά τη θεραπεία. Αντ ‘αυτού, το κλάσμα αιμάτωσης (f

ρ) τιμές έδειξαν στατιστική διαφορά μεταξύ αποκρινόμενων και μη-ανταπόκρισης αλλοιώσεις:. Ευαισθησία και ειδικότητα της f

σ παραλλαγή ήταν 62% και 93%, αντίστοιχα

συμπεράσματα

παράμετροι IVIM αποτελούν ένα πολύτιμο εργαλείο για την αξιολόγηση της αντι-αγγειογενετική θεραπεία σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις από καρκίνο του παχέος εντέρου. Μια ποσοστιαία μεταβολή της f

p αντιπροσωπεύει την πιο αποτελεσματική δείκτη DWI κατά την αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου

Παράθεση:. Granata V, Fusco R, Catalano O, Filice S, Amato DM, Nasti G, et al . (2015) Πρόωρη Αξιολόγηση καρκίνου του παχέος εντέρου Οι ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις επεξεργασμένο με Αντιαγγειογενής Ναρκωτικά: Ο ρόλος της Intravoxel Μη συνεκτική κίνησης στη διάχυση-weighted imaging. PLoS ONE 10 (11): e0142876. doi: 10.1371 /journal.pone.0142876

Επιμέλεια: Zhuoli Zhang, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 3, Ιουλίου του 2015? Αποδεκτές: 25 του Οκτωβρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 13 του Νοέμβρη 2015

Copyright: © 2015 Granata et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού και τα στοιχεία

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία ειδική χρηματοδότηση για το έργο αυτό

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος εντέρου είναι η δεύτερη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως και περίπου το 50% των ασθενών θα αναπτύξουν τελικά απομακρυσμένες μεταστάσεις [1]. Οι θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου έχουν αλλάξει σημαντικά κατά τις τελευταίες δεκαετίες [1]. Το πρότυπο σύστημα χημειοθεραπεία αποτελείται από ένα φθοριοπυριμιδίνη, ιρινοτεκάνη, και οξαλιπλατίνη, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε σε συνδυασμό είτε διαδοχικά στην πλειοψηφία των ασθενών [2, 3]. Η πρόγνωση για ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παχέος έχει βελτιωθεί περαιτέρω με τη χρήση μιας νέας κατηγορίας παράγοντες στόχοι: bevacizumab, ένα αντίσωμα έναντι του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα [4], και cetuximab και panitumumab, αντισώματα έναντι του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα [4 ].

Παρά την αυξημένη αποτελεσματικότητα της θεραπείας, μόνο ένα υποσύνολο των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου θα ανταποκριθεί. Η διαθεσιμότητα των πρώτων πρόβλεψης δεικτών για την απάντηση θα μπορούσε συνεπώς να αποτρέψει την άσκοπη τοξικότητα σε ασθενείς με μη-ανταπόκρισης και θα μπορούσε επίσης να μειώσει το κόστος της θεραπείας [5].

Η διάχυση-weighted imaging (DWI) παρέχει πληροφορίες των πρωτονίων του νερού κινητικότητα [ ,,,0],6, 7]. Αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της μικροδομής οργάνωση ενός ιστού, όπως η κυτταρική πυκνότητα, η ακεραιότητα της κυτταρικής μεμβράνης και τελικά κυτταρικής βιωσιμότητας που επηρεάζει τις ιδιότητες διάχυσης του νερού στον εξωκυττάριο χώρο [7]. Le Bihan et al. απεικονίζονται οι αρχές της intravoxel ασυνάρτητο κίνησης (IVIM) και πρότεινε ότι η χρήση μια πιο σύνθετη προσέγγιση για να περιγράψει τη σχέση μεταξύ της εξασθένησης του σήματος σε ιστούς και την αύξηση της αξίας β θα επιτρέψει ποσοτικών παραμέτρων που απεικονίζουν ξεχωριστά ικανότητα διάχυσης του ιστού και ιστών μικροτριχοειδές αιμάτωσης πρέπει να εκτιμάται [8] . δεδομένα IVIM μπορούν να αναλυθούν είτε ποσοτικά είτε ποιοτικά. Ποσοτικές παράμετροι IVIM μπορεί να είναι χρήσιμα για το χαρακτηρισμό των ιστών και την αξιολόγηση της λειτουργίας του ιστού, ενώ ποιοτική ανάλυση μπορεί να είναι χρήσιμη για την ανίχνευση της παθολογίας [9].

Ως μέρος της συνεχιζόμενης μελέτης σχετικά με την πρόσθετη επίδραση του αντιαγγειογόνο bevacizumab ναρκωτικών στην εισαγωγική θεραπεία των ηπατικών μεταστάσεων αποφασίσαμε να περιλαμβάνουν μια λειτουργική εξέταση MRI. Σκοπός μας ήταν να ελέγξετε αν DWI θα μπορούσε να προβλέψει την ανταπόκριση του όγκου σε ασθενείς με ορθοκολικό ηπατικές μεταστάσεις ήδη δύο εβδομάδες μετά τη θεραπεία με bevacizumab που βασίζεται.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός Ασθενών

Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Εθνικού Ιδρύματος Καρκίνου Ινστιτούτο Pascale της Νάπολης και γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε ασθενή. Από Οκτώβριος 2011 – Σεπτέμβριος 2013 που εντάχθηκαν 22 ασθενείς (10 γυναίκες και 12 άνδρες? Μέση ηλικία 52 χρόνων? Εύρος: 43-67 έτη) με ανεγχείρητο ηπατικές μεταστάσεις από μια ιστολογικά αποδεδειγμένη προηγούμενη ή ταυτόχρονη ορθοκολικό καρκίνωμα. Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό συμβατική χημειοθεραπεία και χορήγηση ενός παράγοντα στόχευσης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (bevacizumab). Το σκεπτικό της αγωγής ήταν να αποκτήσει επαρκή μείωση της ηπατικής μετάστασης να επιτρέπουν την ασφαλή εκτομή του υπολειπόμενου ηπατικής νόσου. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν επιλέξιμες σύμφωνα με την απόφαση του διεπιστημονικού συμβουλίου όγκων μας και η κατάσταση unresectability ορίστηκε από τον χειρουργό μας. Οι ασθενείς με σύγχρονη μη-ηπατικές μεταστάσεις αποκλείστηκαν. Όλοι οι ασθενείς σε αυτή τη σειρά ήταν monitorized με CT ολόκληρου του σώματος κάθε 2 μήνες. Ένα υποσύνολο των 12 μη συνεχόμενους ασθενείς (5 γυναίκες και 7 άνδρες? Μέση ηλικία 55 χρόνων? Εύρος 45-67) ερευνήθηκαν επίσης με λειτουργική μαγνητική τομογραφία και τα θέματα αυτά σχηματίζονται τελικό πληθυσμό της μελέτης μας. Δέκα ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση λόγω αντενδείξεων για την μαγνητική εξέταση Συντονισμού (έξι ασθενείς) ή απουσία συναίνεσης ασθενή για μαγνητική εξέταση Συντονισμού (τέσσερις ασθενείς). Η ανάλυση DWI πραγματοποιήθηκε σε όλες τις μεταστάσεις μεγαλύτερο από ένα εκατοστό.

Πρωτόκολλο Χημειοθεραπεία

Οι ασθενείς έλαβαν εισαγωγική mFOLFOX6 (5-φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη, οξαλιπλατίνη) συν bevacizumab. mFOLFOX6 χορηγήθηκε IV κάθε 14 ημέρες με οξαλιπλατίνη 85 mg /m

-2 με έγχυση την ημέρα 1, ακολουθούμενη από το leucovorin 200 mg /m

-2 έγχυση την ημέρα 1, ακολουθούμενη από 5-fluorouracil 400 mg /m

-2 bolus την 1η ημέρα, και 5-φθοριοουρακίλη 2400 MGM

-2 46-h συνεχή έγχυση. Η αντιαγγειογόνο φάρμακο Bevacizumab χορηγήθηκε κάθε 14 ημέρες σε 5 mg /kg με ενδοφλέβια έγχυση επί 90 λεπτά σε πρώτο κύκλο, και στη συνέχεια, εάν επαρκώς ανεκτή, επί 60 λεπτά. Η θεραπεία της mFOLFOX6 συν bevacizumab χορηγήθηκε για 5 κύκλους, που ακολουθείται από ένα κύκλο mFOLFOX6 χωρίς bevacizumab ότι παρατείνουν το διάστημα bevacizumab-free και να μειωθεί ο κίνδυνος της χειρουργικής αιμορραγίας.

πρωτόκολλο MR απεικόνισης

μελέτες απεικόνισης ελήφθησαν σε δύο χρονικά σημεία, την αρχική τιμή (Τ0) σε μία μέση τιμή των 5 ημερών πριν από την θεραπεία και 14 ημέρες μετά (Τ14), στο τέλος του πρώτου κύκλου χημειοθεραπείας.

MR απεικόνιση διεξήχθη με ένα σύστημα 1.5 T (Magnetom Symphony, αναβαθμίστηκε στην Total Imaging Matrix Πακέτο, Siemens, Erlangen, Γερμανία) που απασχολούν το σώμα και επιφανειακά πηνία. πρωτόκολλο απεικόνισης περιλαμβάνονται μη ενισχυμένες, στεφανιαία, ελεύθερη αναπνοή αλήθεια γρήγορη απεικόνιση με σταθερή κατάσταση χωρίς μετάπτωση (TRUFI) Τ2 σαρώσεις? πυροδότησε-αναπνοή απόκτηση μισό-Fourier single-shot turbo spin-echo (βιασύνη), αξονική Τ2 σαρώσεις με ή χωρίς κορεσμό του λίπους (φασματική αδιαβατική αναστροφή ανάκαμψη-SPAIR)? τελοεκπνευστική άπνοια σε εκτός φάσης αξονικής Τ1 σαρώσεις. Μια αξονική ελεύθερο αναπνοή, single-shot εγκάρσια echo επίπεδη DWI αποκτήθηκε χρησιμοποιώντας αξία επτά β: 0, 50, 100, 150, 300, 600, και 800 s /mm

2

MRI. τα πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται παρατίθενται στον πίνακα 1.

η

Εικόνες Ανάλυση

σε αυτή τη μελέτη η εκτίμηση των παραμέτρων διάχυσης εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας ένα δι-εκθετικό μοντέλο που περιγράφει την intravoxel ασυνάρτητο κίνησης [8, 9] . Στην πραγματικότητα, για ένα voxel με ένα μεγάλο αγγειακό κλάσμα, η φθορά των δεδομένων MRI μπορεί να παρεκκλίνει από ένα μονο-εκθετική μορφή, ειδικότερα που δείχνει μία ταχεία αποσύνθεση στην περιοχή των χαμηλών τιμών β που παράγεται από την επίδραση IVIM [8, 9]. Είναι γνωστό ότι αποσύνθεση σήμα διάχυση με στάθμιση συνήθως αναλύονται χρησιμοποιώντας το μονο-εκθετικό μοντέλο (eq 1) για φαινόμενος συντελεστής διάχυσης (ADC) 🙁 1)

Όπου S

b είναι η ένταση σήματος MRI με στάθμιση διάχυσης b, S

0 είναι η μη-διάχυση-σταθμισμένη ένταση σήματος.

Έτσι, εκτός από το μονο-εκθετικό μοντέλο, χρησιμοποιήσαμε ένα δι-εκθετικό μοντέλο για να εκτιμηθεί η IVIM σχετίζονται παραμέτρους της ψευδο-ικανότητα διάχυσης (D

p), κλάσμα αιμάτωσης (στ

p), και διαχύσεως ιστού (D

t). Αυτό IVIM δι-εκθετικό μοντέλο ορίζεται από (eq 2) 🙁 2)

Πραγματοποιήσαμε μια τμηματοποιημένη διαδικασία ανάλυσης για την εκτίμηση των τριών παραμέτρων, επειδή το μοντέλο διεκθετικό μπορεί συχνά να άρρωστος-Fi λόγω της περιορισμένης τον αριθμό των δειγμάτων, μικρό κλάσμα αιμάτωσης ή /και παρόμοια διαμερισματική δχαχύσεως. Επομένως, δεδομένου ότι D

ρ είναι τυπικά σημαντικά μεγαλύτερη από D

t [2], όταν η τιμή b είναι σημαντικά μεγαλύτερη από ~ 1 /D

ρ (π.χ. για D

σ ~ 10 mm

2 /ms, b & gt? 100 s /mm

2), η συνεισφορά του όρου ψευδο-διάχυσης για την παρακμή του σήματος γίνεται αμελητέα. Σε αυτό το υψηλό καθεστώς β-τιμής, το eq 2 μπορεί να απλοποιηθεί σε μια μονο-εκθετική eq 1, όπου D

t και f

p μπορεί να υπολογιστεί (eq 3) 🙁 3)

Λειτουργικά, D

t καθορίζεται από ένα μονο-εκθετική προσαρμογή στα δεδομένα πάνω από ένα επιλεγμένο όριο (b & gt? 200 s /mm

2 σε αυτή τη μελέτη). Με D

t προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας eq 3, D

p, f

ρ, και S

0 τιμές μπορεί να εκτιμηθεί χρησιμοποιώντας μία μη γραμμική προσαρμογή eq 2 σε ολόκληρο το σύνολο δεδομένων που ελαχιστοποιεί την υπολειπόμενο άθροισμα των τετράγωνα. Εκτός από τις βασικές μετρήσεις IVIM, το προϊόν f

pD

P (A ποσότητα συμπεριλαμβανομένων τόσο του όγκου όσο και των πληροφοριών ταχύτητα) θεωρήθηκε ως παράμετρος χονδρικά ανάλογη με ροή, όπως μετράται σε αιμάτωσης απεικόνισης [8].

Αυτή η ανάλυση ήταν ROI που βασίζεται χρησιμοποιώντας μέση τιμή των μεμονωμένων σημάτων voxel για κάθε τιμή b, ώστε να αυξηθεί ο λόγος θόρυβο σήματος πριν εκτελέσει καμπύλη διάχυσης τοποθέτηση και να μειώσει την τοποθέτηση (από πλευράς υπολειπόμενο άθροισμα των τετραγώνων) σφάλματος. ROIs για τις καρκινικές βλάβες είχαν το χέρι που από ακτινολόγο εμπειρογνωμόνων, με 14 χρόνια εμπειρίας, συμπεριλαμβανομένων των voxels υπερτονισμένων σε σύγκριση υπόβαθρο για διάχυση σταθμισμένη εικόνα σε αξία b 800 s /mm

2 (Σχήμα 1Θ και 1J). Δεν αλγόριθμο διόρθωσης κίνησης χρησιμοποιήθηκε αλλά ROI που συντάχθηκαν φροντίζοντας να αποκλείσει περιοχές στις οποίες κίνηση αντικείμενα ή θόλωμα που προκαλείται αποκλίσεις voxel.

Πύλη φάσης αξονική αξονική τομογραφία πριν (Α) και τρεις μήνες μετά (Β) θεραπεία show μια μείωση στο μέγεθος του δύο αριστερά αλλοιώσεων λοβού του ήπατος και την εξαφάνιση του δεξιού βλάβης ήπατος λοβού. Αξονική DWI εικόνες πριν (C, τιμή b 50, D, τιμή b 400, Ε, β αξία 800) και 14 ημέρες μετά την επεξεργασία (F, τιμή b 50, G, B τιμή 400, Η, b αξία 800) δεν αποδεικνύουν σημαντικές διαφορές στην ένταση του σήματος των δύο αριστερών αλλοιώσεις του λοβού του ήπατος με εξαφάνιση του δεξιού βλάβης ήπατος λοβού. χάρτες αξονική διάχυση του ιστού πριν (Ι) και 14 ημέρες μετά τη θεραπεία (J) δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στην ένταση του σήματος των δύο αριστερών αλλοιώσεις του λοβού του ήπατος με εξαφάνιση του δεξιού βλάβης ήπατος λοβού. Αυτό αποδεικνύει ότι η ποιοτική αξιολόγηση και την ποσοτική εκτίμηση των ιστών βάση διάχυσης δεν επαρκούν για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου.

Η

Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση ενός λογισμικού in-house γραμμένο σε Matlab (The MathWorks, Inc. ., Natick, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Στατιστική Ανάλυση

Η ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, αξιολογήθηκε σύμφωνα με το RECIST [10, 11], όπως υπολογίζεται στις εικόνες πύλη φάση της ρουτίνας σε ολόκληρο το σώμα CT σάρωση που λαμβάνονται μετά από τρεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Οι βλάβες που έδειξαν μια μείωση στο ποσό της μεγαλύτερης διαμέτρου ίσης ή μεγαλύτερης από 30% σε σύγκριση με την αρχική τιμή CT εξετάσεις θεωρήθηκαν εναγόμενο, ενώ οι βλάβες παρουσιάζοντας μείωση στο ποσό της μεγαλύτερης διαμέτρου από την αρχική τιμή χαμηλότερη από το 30% θεωρήθηκαν μη εναγόμενο ( σταθερή νόσος ή εξέλιξη της νόσου).

Median παραμέτρους διάχυσης της ΑΤΕ χρησιμοποιήθηκαν ως εκπρόσωπος τιμές για κάθε βλάβη (απόλυτη τιμή), αλλά και των κανονικοποιημένων παραμέτρων διάχυσης σε σύγκριση με διάμεση τιμή της σπλήνας καταγράφηκαν [12]. Κανονικοποιημένες τιμές ελήφθησαν χρησιμοποιώντας την αναλογία μεταξύ της απόλυτης τιμής της παραμέτρου διάχυση και η μέση αξία των ίδιων παραμέτρων διάχυσης στο σπλήνα.

Η ποσοστιαία μεταβολή των παραμέτρων διάχυσης μεταξύ του χρόνου Τ0 και Τ14 υπολογίστηκαν. δοκιμασία Mann Whitney για μη συνδεόμενα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν για να εξατομικεύσουμε την στατιστική διαφορά μεταξύ του ποσοστού αλλαγής αξιολογείται με απόλυτη παραμέτρους διάχυσης και σε κανονικοποιημένες τιμές. δοκιμή Wilcoxon για ζευγαρωμένα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν για να εξατομικεύσουμε η στατιστική διαφορά των παραμέτρων διάχυσης μεταξύ πριν και μετά τη θεραπεία. δοκιμή Mann Whitney για μη ζευγαρωμένα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν για να εξατομικεύσουμε τη στατιστική διαφορά των παραμέτρων διάχυσης σε ερωτώμενο και μη-ανταπόκρισης αλλοίωση. λειτουργούν χαρακτηριστικά ανάλυση του δέκτη (ROC) διεξήχθη για να προσδιορίσει την καλύτερη παράμετρο διάχυσης έχει μεγαλύτερη περιοχή κάτω από την καμπύλη [13, 14] και να υπολογίσει για κάθε παράμετρο διάχυσης η βέλτιστη τιμή αποκοπής μέσω Youden Index [15]. Η ευαισθησία και η ειδικότητα αναφέρθηκαν σε αντιστοιχία με τη βέλτιστη αποκοπεί αξίες. Μια τιμή p & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Η στατιστική ανάλυση ελήφθη με τη βοήθεια της στατιστικής Toolbox του Matlab.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 36 μεταστάσεις αξιολογήθηκαν (1-5 ανά ασθενή, σημαίνει 3). Το μέγεθος των βλαβών πριν από την επεξεργασία κυμαινόταν από 1 έως 5 cm (μέση, 3 cm). Είκοσι-τέσσερις βλάβες θεωρούνται ανταποκρίθηκαν και δώδεκα βλάβες όπως δεν ανταποκρίθηκαν, σύμφωνα με το RECIST (Σχήμα 1).

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του ποσοστού αλλαγής αξιολογείται με απόλυτη παραμέτρους διάχυσης και σε κανονικοποιημένες τιμές ( τιμή ρ = 0,23, Mann Whitney Test). Το Σχήμα 2 δείχνει τις μεταβολές των απόλυτων παραμέτρων διάχυσης και κανονικοποιημένες τιμές πριν και μετά τη θεραπεία. Διακύμανση της Δ

T και D

p δεν ήταν επαρκής δείκτης των πρώτων αλλαγές του μικροπεριβάλλον του όγκου κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας σε σύγκριση f

p παραλλαγή και τη μεταβολή της f

pD

σ προϊόντος (τιμή p = 0,01, Wilcoxon τεστ), που ήταν εκπρόσωπος της πρόωρης αλλαγές. Επιπλέον, οι τιμές του κλάσματος διάχυσης ποσοστιαία μεταβολή έδειξαν στατιστική διαφορά μεταξύ ανταπόκρισης από αλλοιώσεις μη ανταποκρινόμενος στο Mann Whitney Test (τιμή ρ = 0.02). Το σχήμα 3 δείχνει την boxplot του κλάσματος διάχυσης f

ρ, πριν και μετά τη θεραπεία σε ασθενείς αποκριτή (Α) πριν και μετά τη θεραπεία σε ασθενείς μη ανταποκριθέντες (Β).

Η μεσαία γραμμή είναι η μέση τιμή . Τα κατώτερα και ανώτερα άκρα του κουτιού αντιστοιχούν στο πρώτο και στο τρίτο τεταρτημόριο αντίστοιχα. Οι γραμμές μουστάκια αντιστοιχούν στις τιμές μέσα σε 1,5 φορές το διατεταρτημοριακό εύρος από τα άκρα του κουτιού. Τα δεδομένα outliner πέρα ​​από τα άκρα των μουστάκια που εμφανίζονται με το σύμβολο +.

Η

Ένα, τιμές κλάσματος αιμάτωση πριν και μετά τη θεραπεία σε ασθενείς ανταπόκρισης. Β, τιμές κλάσματος διάχυσης πριν και μετά τη θεραπεία σε ασθενείς μη-ανταπόκρισης. Η μεσαία γραμμή είναι η μέση τιμή. Τα κατώτερα και ανώτερα άκρα του κουτιού αντιστοιχούν στο πρώτο και στο τρίτο τεταρτημόριο αντίστοιχα. Οι γραμμές μουστάκια αντιστοιχούν στις τιμές μέσα σε 1,5 φορές το διατεταρτημοριακό εύρος από τα άκρα του κουτιού. Τα δεδομένα outliner πέρα ​​από τα άκρα των μουστάκια που εμφανίζονται με το σύμβολο +.

Η

Η f

p αλλαγή λαμβάνεται η μεγαλύτερη περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) στην ανάλυση ROC (Σχήμα 4, Πίνακας 2) . Οι τιμές f

ευαισθησία σ αλλαγή και ειδικότητα επιτεύχθηκαν σε σύγκριση με ένα cut-off ίσο με 54% (ποσοστιαία μεταβολή πριν και μετά τη θεραπεία), και αυτά ήταν αντίστοιχα 62% και 93%.

Η

Συζήτηση

για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη αξιολόγησης της ευαισθησίας και ειδικότητας για τις παραμέτρους διάχυσης στις αρχές της δεκαετίας εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία (μόνο μετά από 14 ημέρες) σε καρκίνο του παχέος εντέρου μετάσταση. Αυτό μπορεί να έχει μια σχετική πρακτική αξία, επιτρέποντας να κλείσει τη αποτελεσματικότητα της θεραπείας, στο τέλος του πρώτου κύκλου της θεραπείας και για να αλλάξετε τη θεραπεία για τη βελτίωση της έκβασης των ασθενών και να αποφευχθεί ταυτόχρονα μια υπερβολική θεραπεία.

Ανατομικό προσεγγίσεις που βασίζονται σε μετρήσεις του μεγέθους του όγκου [11, 12] έχουν κάποιους περιορισμούς όπως στην περίπτωση μιας βλάβης επίμονα μετά τη θεραπεία. Έτσι, πιο εξελιγμένα κριτήρια μέτρησης και νέα εργαλεία απεικόνισης έχουν εφαρμοστεί για την αξιολόγηση των επεξεργασμένων βλαβών [16].

Λειτουργικές απεικονιστικές τεχνικές χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης σε θεραπείες. DWI, που παρέχει πληροφορίες για κυτταρικότητα ιστό, εξωκυττάριο χώρο ελίκωση, και την ακεραιότητα των κυτταρικών μεμβρανών με μέτρηση της τυχαίας κίνησης των μορίων του νερού σε ιστό, έχει υποτεθεί ως ένα αποτελεσματικό εργαλείο για την ανίχνευση ανταπόκρισης και μη ανταπόκρισης βλάβες [17]. Από κυτταρικού θανάτου και αγγειακές αλλαγές στην ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί τόσο να προηγείται τις αλλαγές στο μέγεθος της βλάβης, DW-MRI μπορεί να γίνει μια πρόωρη βιοδείκτη για την αποτελεσματική εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία ιδιαίτερα για εκείνες τις θεραπείες επαγωγής απόπτωσης [17]. Ειδικότερα, IVIM είναι μια τεχνική που επιτρέπει τη μέτρηση της διάχυσης επιπλέον διάχυσης. Κατά συνέπεια, DWI είναι η μόνη μέθοδος απεικόνισης που παρέχει πληροφορίες σχετικά με την αγγείωση βλαβών χωρίς οποιαδήποτε αντίθεση μέσο ένεση [8, 9]

.

Οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η επιτυχής θεραπεία αντανακλάται από την αύξηση των τιμών ADC όγκου. Οι αυξάνονται οι τιμές ADC με την επιτυχή θεραπεία έχουν σημειωθεί σε διάφορες ανατομικές περιοχές, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του μαστού [18] και των καρκίνων του ήπατος [19]. Στην παχέος μεταστάσεις Cui et al. [20] έδειξε ότι η μέση ADC των ηπατικών μεταστάσεων ανταποκρίνεται σε αυξήσεις χημειοθεραπεία με 0,22 μετά από μία εβδομάδα θεραπείας, ενώ οι μη ανταποκρινόμενοι βλάβες δεν αλλάζουν σημαντικά. Koh et al. [21] μετράται ηπατικές μεταστάσεις πριν και μετά τη χημειοθεραπεία και διαπίστωσε ότι οι βλάβες που ανταποκρίθηκαν (που μετράται ένα 150-500 β τιμές) αυξήθηκε από μια μέση τιμή των 1,15 × 10

-3 χιλιοστά

2 /s πριν από τη θεραπεία σε μια μέση αξία των 1,41 × 10

-3 χιλιοστά

2 /s στο τέλος της θεραπείας. Στη μελέτη μας δεν υπήρξε καμία πρώιμη αύξηση της διάχυσης ιστού ή pseudodiffusion αξίες. Κατά τη γνώμη μας, αυτό μπορεί να εξαρτάται από σύντομο χρονικό διάστημα από τη χορήγηση του φαρμάκου. Το σκεπτικό για τη συνδυασμένη θεραπεία του αντί-αγγειογόνο συν κυτταροτοξικών παραγόντων είναι «ομαλοποίηση αγγειακό σύστημα του όγκου πριν από την καταστροφή της» [22]. Στην πραγματικότητα διάχυση ιστού ανιχνεύει θερμικά επαγόμενη κίνηση των μορίων του νερού και της κυτταρικής ακεραιότητας [7] και συσχετίσεις μεταξύ διάχυση ιστού και του πολλαπλασιασμού και αποπτωτικών δεικτών έχουν δειχθεί σε ένα ζωικό μοντέλο πριν από [23]. Έτσι πιστεύουμε ότι σε ένα τόσο σύντομο χρονικό διάστημα, υπάρχει μόνο ένα αποτέλεσμα διάχυσης και όχι απόπτωση ακόμα. Κατά συνέπεια, η διάχυση των ιστών κάνει καμία αύξηση, ενώ στ

p και το προϊόν f

pD

p, που αντικατοπτρίζουν τις αγγειακές αλλαγές, δείχνουν μια τροποποίηση ως εκπρόσωπο της πρώιμης επίδραση διάχυσης της θεραπείας.

Τόσο D

ρ και f

p παραμέτρων που προέρχονται από IVIM έχει αποδειχθεί ότι δεν συσχετίζεται με την βιώσιμο όγκο ή νέκρωσης όγκου σε παθολογική ανάλυση [24, 25]. Στη μελέτη μας δεν έχουν προσπαθήσει να αξιολογήσει την νέκρωσης των όγκων, δεδομένου ότι πολλές βλάβες ήταν ήδη νεκρωτικές κεντρικά πριν από την έναρξη της θεραπείας. Αντ ‘αυτού, η εστίασή μας ήταν να καθορίσει νωρίς την αποτελεσματικότητα του bevacizumab βασίζοντας σχετικά με τις αλλαγές αγγείωση. Ως θέμα των γεγονότων, αυτό το φάρμακο, του οποίου η αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των μεταστάσεων του ήπατος έχει θεσπιστεί [26], είναι ένα αντίσωμα έναντι αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και έτσι η διαφορά στο f

p πριν και μετά τη θεραπεία μπορεί να αντανακλά την μεταβολές του μικροπεριβάλλοντος του όγκου κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.

Bevacizumab έχει αρκετά διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης που έχουν ως αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης νέων αιμοφόρων, υποστροφή πρόσφατα σχηματισμένο σύστημα αγγείων του όγκου, ομαλοποίηση της ροής του αίματος στον όγκο, και άμεσες επιδράσεις επί των κυττάρων του όγκου. Lee et al., Σε ένα μοντέλο ποντικού, έχουν δείξει ότι οι παράμετροι IVIM, D

p και f

σ τιμές συσχετίζονταν σημαντικά με το σκορ μικροαγγειακή πυκνότητα και ότι DWI μπορεί να είναι σε θέση να παρέχουν ταυτόχρονα πληροφορίες για αιμάτωση του όγκου και διάχυσης [27]. Τα αποτελέσματα μας είναι σε συμφωνία με αυτά τα πειραματικά ευρήματα ενδεχομένως να προβλέπει ένα διαγνωστικό εργαλείο που θα χρησιμοποιηθεί στην κλινική.

Μια πρόσφατη μελέτη [28] ολοκληρώθηκε η επαναληψιμότητα της μέτρησης της f

p και D

σ εκτιμήσεις που προέρχονται από τα ευρέως χρησιμοποιούμενα μη γραμμικών ελαχίστων τετραγώνων τοποθέτηση είναι περιορισμένη. Κατά συνέπεια, εκτιμήσαμε τις παραμέτρους όχι μόνο σε απόλυτους αριθμούς, αλλά και ομαλοποιούνται στη σπλήνα [10], χωρίς να προσδιορίζει οποιεσδήποτε στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο επιλογών.

Η μελέτη μας έχει μια σειρά από περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, έπρεπε να ανατρέξτε στο σύστημα RECIST για σύγκριση, αν τα κριτήρια αυτά είναι εμφανώς περιορισμένη στις αρχές της δεκαετίας αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Ωστόσο, RECIST αντιπροσωπεύουν πλέον το μόνο τυποποιημένο σύστημα διαθέσιμο στην αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος, παρά την τάση τους να υποτιμούν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Μερικά από μη ανταποκρινόμενοι μας, ιδιαίτερα εκείνα με το πρότυπο της νόσου κατά RECIST είναι μάλλον ανταποκρίθηκαν και αυτό θα μπορούσε να έχει αναπόφευκτα παρενέβαινε με τα τελικά αποτελέσματα. Δεύτερον, πρέπει να παραδεχτούμε ότι το μέγεθος του δείγματος των βλαβών και, ακόμη περισσότερο, από τους ασθενείς με τη σειρά μας ήταν μικρή. Μέχρι τώρα είμαστε εγγραφή νέων ασθενών για να ενισχύσει την στατιστική σημαντικότητα και την κλινική επίδραση των αποτελεσμάτων μας. Επιπλέον, αξιολογήσαμε τους ασθενείς μόνο μετά τον πρώτο κύκλο της χημειοθεραπείας, ενώ μετά τους επόμενους κύκλους οι ασθενείς έχουν μελετηθεί μόνο με ενδοφλέβια CT με σκιαγραφικό, έτσι δεν έχουμε στοιχεία σχετικά με τις αλλαγές των παραμέτρων του DWI κατά τη διάρκεια ολόκληρης της χημειοθεραπείας. Επιπλέον, το αναπνευστικό αντικείμενα μπορεί να έχουν επίπτωση στην αξιολόγηση εικόνες. Ωστόσο, κανένας ασθενής σε σειρά μας είχε αποκλειστεί λόγω της DWI ποιότητας εικόνες, και επειδή χωρίς σύμπτωση κίνηση έχει μικρή επίπτωση στην ανάλυση ROI-based. Στο τέλος, ένα ενιαίο ακτινολόγος εμπειρογνώμονας με 14 χρόνια εμπειρίας πραγματοποιηθεί μια χειροκίνητη κατάτμηση των βλαβών και τη μεταβλητότητα μεταξύ των παρατηρητών δεν πραγματοποιήθηκε. Ως εκ τούτου, τους μελλοντικούς στόχους είναι να εκτιμηθεί η αξιοπιστία των μετρήσεων των παραμέτρων διάχυσης συμπεριλαμβανομένων μεταβλητότητας μεταξύ παρατηρητή και να εκτιμήσει εάν και πώς αυτές οι παράμετροι αλλάζουν καθ ‘όλη τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, ώστε να παρέχει βιοδείκτες της απάντησης, να αξιολογήσει τη σκοπιμότητα και τις δυνατότητες των παραμέτρων DWI να παρακολουθεί γύρω υγιείς ιστούς κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και να συγκρίνουν στ

p και f

pD

σ με τα ημι-ποσοτικών και ποσοτικών δεδομένων που ελήφθησαν με DCE-MRI.

Συμπέρασμα

παράμετροι IVIM αντιπροσωπεύουν ένα πολύτιμο εργαλείο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του αντι-αγγειογενετική θεραπεία σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις από καρκίνο του παχέος εντέρου. Μια ποσοστιαία μεταβολή της f

p διακρίσεις με υψηλή εξειδίκευση αυτών των βλαβών να ανταποκρίνεται στη θεραπεία, ήδη από το τέλος του πρώτου κύκλου της χημειοθεραπείας. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από μια ταχεία αλλαγή στην προγραμματισμένη θεραπεία όταν λειτουργικά δεδομένα δεν δείχνουν μια απάντηση.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες για την Alessandra Trocino, βιβλιοθηκάριος στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου της Νάπολης, Ιταλία