Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο στην Κίνα. Λαμβάνοντας υπόψη την πανταχού παρούσα φύση της αλληλεπίδρασης γονιδίων-to-γονιδίου στο πνεύμονα καρκινογένεση, επιδιώξαμε να αξιολογήσει πέντε κοινών πολυμορφισμών από τα τέλη προχωρημένη γλυκοζυλίωση υποδοχέα συγκεκριμένο προϊόν (

RAGE

) και απουρινική /απυριμιδινική ενδονουκλεάση 1 (

APE1

) γονίδια σε σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονα μεταξύ των Κινέζων Χαν.

Μέθοδοι και Αποτελέσματα

819 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και 803 του καρκίνου χωρίς ελέγχους είχαν προσληφθεί από την πόλη Qiqihar. Γονότυπους των πέντε εξέτασε πολυμορφισμών (

RAGE

γονίδιο: rs1800625, rs1800624, rs2070600?

APE1

γονίδιο: rs1760944, rs1130409) προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο αντίδραση ανίχνευσης λιγάσης. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με αναγωγή του λογισμικού και πολυπαραγοντική διάσταση R (MDR). Hardy-Weinberg ισορροπία ήταν ικανοποιημένος για όλα τα πέντε πολυμορφισμούς. Συνολικά διαφορές στις κατανομές γονότυπου και αλληλόμορφο ήταν σημαντικές για rs1800625 (P

γονότυπο & lt? 0.0005? P

αλληλόμορφο & lt? 0,0005), rs2070600 (P

γονότυπο = 0.005? P

αλληλόμορφο = 0,004) και rs1130409 (P

γονότυπο = 0,009? P

αλληλόμορφο = 0,004) πολυμορφισμούς. Απλότυπος CAA (αλληλόμορφα κατά σειρά rs1800625, rs1800624 και rs2070600) του

RAGE

γονίδιο υπερεκπροσωπούνται σε ασθενείς, και παρείχε 2,1 φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 1,52 – 2,91), ανεξάρτητα παραγόντων σύγχυσης. Περαιτέρω εφαρμογή της μεθόδου MDR πέντε εξέτασε πολυμορφισμοί προσδιόρισε το συνολικό καλύτερο μοντέλο αλληλεπίδρασης, συμπεριλαμβανομένων rs2070600 και rs1130409 πολυμορφισμούς. Το μοντέλο αυτό είχε μια μέγιστη ακρίβεια δοκιμή του 64.63% και μέγιστη cross-επικύρωση της συνέπειας των 9 από 10 στο σημαντικό επίπεδο των 0.006.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας κατέδειξαν μια πιθανή διαδραστικό συμβολή της

RAGE

και

APE1

γονιδίων στην παθογένεια του καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των Κινέζων Χαν. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσει ή να διαψεύσει αυτά τα ευρήματα

Παράθεση:. Παν H, Niu W, Εκείνος L, Wang Β, Cao J, Zhao F, et al. (2013) Συντρέχον ρόλος των Πέντε κοινοί πολυμορφισμοί του

RAGE

και

APE1

γονίδια σε καρκίνο του πνεύμονα μεταξύ των Κινέζων Χαν. PLoS ONE 8 (7): e69018. doi: 10.1371 /journal.pone.0069018

Επιμέλεια: Giuseppe Novelli, Πανεπιστήμιο Tor Vergata της Ρώμης, Ιταλία

Ελήφθη: έβδομης Μαρτίου, 2013? Δεκτές: 2, Ιουν, 2013? Δημοσιεύθηκε: 11 Ιουλίου 2013

Copyright: © 2013 Pan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (31171353, 31271500), το Υπουργείο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας (973 Πρόγραμμα: 2011CB504201), το Πρόγραμμα του Τμήματος Εκπαίδευσης της επαρχίας Heilongjiang (12531780), και το Έργο Εγκαίνια Κλειδί εργαστήριο αντι-όγκου Φύση Προϊόντα Ε & amp? D, Κολλέγιο της επαρχίας Heilongjiang. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο στην Κίνα, και κλιμάκωση επικράτηση του παρουσιάζει μια μείζονα πρόκληση για τη δημόσια υγεία [1]. έχουν να διαλευκάνουν τις γενετικές βάσεις του καρκίνου του πνεύμονα, μια σειρά πολλαπλασιασμού των ερευνών ενιαίο τόπο που γονιδιώματος-ευρεία σαρώνει αναληφθεί? Ωστόσο, ούτε ένα γονίδιο, ούτε μια παραλλαγή μέχρι στιγμής έχει επιβεβαιωθεί ομοιόμορφα σε εθνοτικές ομάδες. Ένας καθοριστικός λόγος θα μπορούσε να οφείλεται στην έλλειψη ενδιαφέροντος των γονιδίων-to-γονιδίου αλληλεπίδρασης, η οποία αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως ένα πανταχού συνιστώσα στην υποκείμενη αιτιολογία της πιο κοινά [2] ασθένειες. Για να ρίξει λίγο φως σε αυτό το θέμα, εμείς, σε αυτή τη μελέτη, επικεντρώθηκε σε δύο υποψήφια γονίδια, προηγμένη τέλος γλυκοζυλίωσης υποδοχέα συγκεκριμένο προϊόν (

RAGE

) και απουρινική /απυριμιδινική ενδονουκλεάση 1 (

APE1

), να διερευνήσει διαδραστικό ένωσή τους κοινών γενετικών ελαττωμάτων με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα.

Υποψηφιότητα του

RAGE

και

APE1

γονίδια για πνευμονική καρκινογένεση βασίζεται σε ισχυρές βιολογικές πιστοποιήσεις [ ,,,0],3] – [6]. Εν συντομία, RAGE είναι ένα μέλος της υπεροικογένειας ανοσοσφαιρίνης μορίων κυτταρικής επιφάνειας [7].

In vivo πειράματα

πρότειναν ότι και οι δύο μεταγραφικές και μεταφραστικές επίπεδα έκφρασης του RAGE ήταν αυξημένα σε φυσιολογικό ιστό πνεύμονα, ειδικά στη θέση του κυψελιδικού επιθηλίου [8], αλλά αδρανοποιήθηκαν στο αντίστοιχο ιστό του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα ασθενείς με καρκίνο [9]. RAGE αναφέρθηκε να βλάψουν την πολλαπλασιαστική ερέθισμα μέσω ινοβλάστες σε κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα [10], [11], υποστηρίζοντας ένα ρόλο στην πρόοδο του RAGE καρκίνο του πνεύμονα. APE1 είναι ένα κρίσιμο ένζυμο υπεύθυνο για την τομή των βασικών τόπων DNA κατά την επισκευή βάση εκτομή, και λειτούργησε ως διεγέρτης με την δραστικότητα δέσμευσης του DNA πολλών παραγόντων μεταγραφής υπεύθυνη για την προώθηση και την εξέλιξη του καρκίνου.

In vitro

knock-down του

APE1

γονίδιο παρατηρήθηκε να ενισχύσει την επίδραση θανάτωση hematoporphrphyrin παραγώγου μεσολάβηση φωτοδυναμική θεραπεία για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα κυττάρων [5]. Καθώς οι γονιδιωματικές αλληλουχίες του

RAGE

και

APE1

γονίδια είναι άκρως πολυμορφικές, είναι της προστιθέμενης ενδιαφέρον να προσδιορίσει ποια γενετικό ελάττωμα (ες) μπορεί να έχουν λειτουργικές δυνατότητες να επηρεάσουν την τελική βιοδιαθεσιμότητα αυτών των δύο γονιδίων, και έτσι στην παθογένεια του καρκίνου του πνεύμονα.

για να δημιουργήσετε περισσότερες πληροφορίες, επικεντρωθήκαμε σε πέντε κοινών πολυμορφισμών από

RAGE

(rs1800625, rs1800624 και rs2070600) και

APE1

(rs1760944 και rs1130409) γονίδια, και να διερευνηθούν ατομικές τους και διαδραστικό συμβολή στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των Κινέζων Χαν.

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν του Han κινεζικής καταγωγής, και διέμενε στην πόλη Qiqihar της επαρχίας Heilongjiang. Αυτή ήταν μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση περιλαμβάνει 819 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και 803 του καρκίνου χωρίς ελέγχους. Η επιτροπή δεοντολογίας της Κικιχάρ Ιατρικού Πανεπιστημίου ενέκρινε την εν λόγω μελέτη, και κάθε συμμετέχοντα παρέχονται ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση κατά την εγγραφή.

Δημογραφικά στοιχεία

Τα στοιχεία σχετικά με την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), και το οικογενειακό ιστορικό (εντός τριών γενεών) του καρκίνου καταγράφηκαν από τον κάθε συμμετέχοντα. ΧΑΠ διαγνώστηκε αναδρομικά. Το κάπνισμα ορίστηκε ως ρεύμα καπνίσματος τουλάχιστον ένα τσιγάρο ανά ημέρα κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριών μηνών. Ποτό ορίστηκε ως έχουν δύο ή περισσότερα πρότυπο ποτά την εβδομάδα για τους άνδρες και ένα ή περισσότερα πρότυπο ποτά την εβδομάδα για τις γυναίκες κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριών μηνών.

Πληροφορίες διαγνωστικών

Η αξονική τομογραφία (CT) σαρώσεις εκδόθηκαν για τη διάγνωση της παρουσίας του καρκίνου του πνεύμονα, το οποίο επιβεβαιώθηκε από ανώτερους γιατρούς του αναπνευστικού. Όταν είναι απαραίτητο, η διάγνωση επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από παθολογική βιοψία. Οι συμμετέχοντες με φυσιολογικά αποτελέσματα αξονική τομογραφία και χωρίς οικογενειακό ιστορικό των γνωστών μορφών καρκίνου αντιμετωπίζονται ως καρκίνο χωρίς ελέγχους. Ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν κλινικά ταξινομούνται σε καρκίνο πλακωδών κυττάρων, αδενοκαρκίνωμα, και μικροκυτταρικό καρκίνο.

γονοτυπικός

δείγματα φλεβικού αίματος (2-5 ml) συλλέχθηκαν σε σωλήνες EDTA για την εκχύλιση γενωμικού DNA (TIANamp Κιτ DNA του αίματος) και την επακόλουθη γονοτυπική παρτίδα. Πέντε εξέτασε πολυμορφισμοί γονότυπος από τις αντιδράσεις ανίχνευσης αντίδραση λιγάσης αλυσίδας πολυμεράσης (PCR-LDR) μέθοδο. παράμετροι ενίσχυσης ήταν 94 ° C για 2 λεπτά, 35 κύκλοι των 94 ° C για 15 s, 60 ° C για 15 s, 72 ° C για 30 s, και ένα τελικό στάδιο επέκτασης στους 72 ° C για 5 λεπτά. Δύο ειδικούς ανιχνευτές και ένα κοινό ανιχνευτή συντέθηκαν για κάθε πολυμορφισμό. Η κοινή ανιχνευτής σημάνθηκε στο 3 ‘άκρο με 6-καρβοξυ-φλουορεσκεΐνη και φωσφορυλιωμένο στο 5’ άκρο. Οι συνθήκες αντιδράσεως του LDR ήταν 94 ° C για 2 λεπτά, 20 κύκλοι των 94 ° C για 30 s και 60 ° C για 3 λεπτά. Μετά την αντίδραση, 1 μL LDR προϊόντα αντίδρασης αναμίχθηκαν με 1 μL ROX παθητική αναφορά και 1 μL ρυθμιστικό διάλυμα φόρτωσης, και στη συνέχεια μετουσιώθηκαν στους 95 ° C για 3 λεπτά και ψύχθηκαν γρήγορα σε παγωμένο νερό. Τα φθορίζοντα προϊόντα LDR διαφοροποιήθηκαν χρησιμοποιώντας ΑΒΙ sequencer 377 (Applied Biosystems, USA).

Στατιστική Ανάλυση

Τα δεδομένα αναλύθηκαν στατιστικά με τη χρήση του λογισμικού ανοικτού κώδικα R (έκδοση 2.10) διαθέσιμο σε https://www.r-project.org και τη μείωση πολυπαραγοντική διάσταση (MDR) (έκδοση 2.0) διατίθενται σε https://sourceforge.net/projects/mdr. A priori εξουσία μελέτη εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας PS (Power και Δείγμα Οι υπολογισμοί Μέγεθος) λογισμικού (έκδοση 3.0).

ζευγαρωμένο t-test και χ

2 τεστ χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν τη συνεχή και κατηγορικές μεταβλητές μεταξύ ασθενών και μαρτύρων , αντίστοιχα. Hardy-Weinberg ισορροπία αξιολογήθηκε με τη χρήση ενός τεστ καλοσύνη-of-fit. Logistic αναλύσεις παλινδρόμησης εγκρίθηκαν με βάση τις παραδοχές της πρόσθετης ύλης, κυρίαρχα και υπολειπόμενο μοντέλα για κάθε πολυμορφισμό που εξετάστηκαν. αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης του (CI) υπολογίστηκαν να ποσοτικοποιηθεί με τη σύνδεση των γονότυπων με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε στο P & lt?. 0.05

Απλότυπου συχνότητες και πρόβλεψης κινδύνου τους υπολογίστηκαν από το λογισμικό Haplo.stats που αναπτύχθηκε από το λογισμικό R. Λεπτομερώς, haplo.em πρόγραμμα χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση των συχνοτήτων? haplo.cc και haplo.glm προγράμματα χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί OR και 95% CI, σύμφωνα με ένα γενικευμένο γραμμικό μοντέλο [12]. Οι διαφορές στις εκτιμώμενες συχνότητες απλοτύπου μεταξύ ασθενών και μαρτύρων βασίστηκαν σε προσομοιωμένο Ρ-τιμές. Οι προσομοιωμένες στατιστικές βασίζονται σε τυχαία μετάθεση της γνώρισμα και συμπαράγοντες και στη συνέχεια τον υπολογισμό των στατιστικών στοιχείων βαθμολογίας απλότυπος. Η haplo.em, haplo.cc και haplo.glm υλοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού Haplo.stats.

Gene-προς-γονίδιο αλληλεπιδράσεις διεξήχθησαν με τη μέθοδο MDR. MDR είναι μια μη παραμετρική (δηλαδή, δεν υπάρχει υπόθεση για την αξία μιας στατιστικής παραμέτρου γίνεται) και δωρεάν μοντέλο (δηλαδή, δεν αναλαμβάνει καμία συγκεκριμένο μοντέλο κληρονομικότητας) εξόρυξης δεδομένων εναλλακτική λύση για την κλασική λογιστικής παλινδρόμησης για τον εντοπισμό και χαρακτηρισμό μη γραμμικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διακριτών μεταβλητών [ ,,,0],13], [14]. Η γενική ιδέα πίσω μέθοδος MDR είναι ότι μειώνει την διάσταση των πολλών θέσεων δεδομένων με τη συγκέντρωση των συνδυασμών των γονότυπων που μπορούν να οριστούν ως υψηλού κινδύνου και χαμηλού κινδύνου σύμφωνα με την αναλογία ασθενών-μαρτύρων για τη συγκεκριμένη πολλών θέσεων γονότυπο [15]. Σε αυτή τη μελέτη, όλοι οι πιθανοί συνδυασμοί από ένα έως πέντε πολυμορφισμούς κατασκευάστηκαν, και ένας ταξινομητής Bayes στο πλαίσιο της 10-πλάσια διασταυρούμενης επικύρωσης χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της ακρίβειας έλεγχο κάθε καλύτερο μοντέλο. Ένα ενιαίο καλύτερο μοντέλο είχε τη μέγιστη ακρίβεια τις δοκιμές και μέγιστη συνοχή διασταυρωμένης επικύρωσης, και η τελευταία μετρήθηκε ο αριθμός των φορών των 10 τμήματα των δεδομένων που βρέθηκε το καλύτερο μοντέλο. Η στατιστική σημαντικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα 1000-φορές τεστ μετάθεση να συγκρίνετε παρατηρούμενη ακρίβεια δοκιμή με αυτά αναμένονται με τη μηδενική υπόθεση της μηδενικής σύνδεσης. δοκιμή μετάθεση διορθώθηκαν για πολλαπλές δοκιμές επαναλαμβάνοντας το σύνολο ανάλυση σχετικά με 1000 σύνολα δεδομένων που ήταν σύμφωνες με την μηδενική υπόθεση.

Αποτελέσματα

Baseline Χαρακτηριστικά

βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης είναι συνοψίζονται στον πίνακα 1. οι διανομές από την ηλικία, το φύλο και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνων ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και τους ελέγχους (Ρ & gt? 0,05). Τα ποσοστά των καπνιστών (P & lt? 0.0005) και πότες (P & lt? 0,0005), καθώς και την ιστορία της ΧΑΠ (P & lt? 0,0005), ήταν σημαντικά υψηλότερες σε ασθενείς σε σχέση με τους ελέγχους

Η

Single-ενεργητική ανάλυση. οι

διανομές γονότυπος και οι συχνότητες αλληλομόρφων από πέντε εξετάστηκαν πολυμορφισμούς, καθώς και πρόβλεψη των κινδύνων τους κάτω από διάφορες γενετικές μοντέλα που παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Δεν αποκλίσεις από την ισορροπία Hardy-Weinberg παρατηρήθηκαν σε δύο ασθενείς και τους ελέγχους για όλους τους πολυμορφισμούς. Συνολικά, υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις γονότυπος και αλληλόμορφου κατανομές του rs1800625 (P

γονότυπο & lt? 0.0005? P

αλληλόμορφο & lt? 0,0005), rs2070600 (P

γονότυπο = 0.005? P

αλληλόμορφο = 0,004) πολυμορφισμών στο

RAGE

γονιδίων και rs1130409 (P

γονότυπο = 0,009? P

αλληλόμορφο = 0,004) πολυμορφισμού στο

APE1

γονίδιο, και η εκτιμώμενη ισχύς της μελέτης για τον εντοπισμό των διαφορών αυτών ήταν 94,2%, 81,6% και 81,3%, αντίστοιχα.

η

Σε όλες τις γενετικές μοντέλα, φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου ή γονότυπο του rs1800625 πολυμορφισμών και πολυμορφισμών rs1130409 συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, ειδικά κάτω από το υπολειπόμενο μοντέλο , ακόμα και μετά την προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες. Όσον αφορά rs2070600 πολυμορφισμός, σημασία απλώς επιτευχθεί στο πλαίσιο πρόσθετης ύλης και του υποτελούς μοντέλα.

Απλότυπου Ανάλυση

Δεδομένου ότι

RAGE

και

APE1

γονίδια χαρτογραφούνται σε διαφορετικά χρωμοσώματα, αναλύσεις απλότυπος διεξήχθησαν χωριστά για κάθε γονίδιο. Οι συχνότητες απλότυπος και την πρόβλεψη του κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Οι συχνότητες από τα πιο κοινά απλότυπος τόσο

RAGE

(TTG κατά σειρά rs1800625, rs1800624 και rs2070600, P

sim = 0.315) και

APE1

(ΦΕΚ κατά σειρά rs1760944 και rs1130409, P

sim = 0.084) γονίδια ήταν παρόμοια μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, απλότυπος CAA στο

RAGE

γονίδιο υπερεκπροσωπούνται σε ασθενείς (ισχύς Μελέτη: 99,5%), και συνδέθηκε με μια 2.1-φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (95% CI: 1,52 – 2,91), πριν προσαρμογή και 2,15 φορές αυξημένο κίνδυνο μετά από προσαρμογή (95% CI: 1,55 – 2,97). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις συχνότητες απλότυπου του

APE1

γονιδίων μεταξύ των δύο ομάδων.

Η

Gene-προς-γονίδιο Αλληλεπίδραση Ανάλυση

Μια εξαντλητική ανάλυση MDR για την πιθανή αλληλεπίδραση των πέντε εξέτασε πολυμορφισμών συνοψίζεται στον πίνακα 4. Κάθε καλύτερο μοντέλο συνοδεύεται με ακρίβεια τον έλεγχο, τη συνέπεια διασταυρωμένης επικύρωσης της και σημαντικό επίπεδο καθορίζεται από τη δοκιμή μετάθεση. Η συνολική καλύτερο μοντέλο MDR περικλείεται rs2070600 πολυμορφισμός στο

RAGE

γονιδίων και rs1130409 στο

APE1

γονίδιο. Το μοντέλο αυτό είχε μια μέγιστη ακρίβεια δοκιμή του 64.63% και μέγιστη cross-επικύρωση της συνέπειας των 9 από 10 στο σημαντικό επίπεδο των 0.006.

Η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, επιδίωξε να διερευνήσει τη σύνδεση των πέντε κοινών πολυμορφισμών από δύο υποψήφια γονίδια με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ένα μεγάλο πληθυσμό Κινέζων Χαν συμμετοχή 1622 ατόμων. Το πιο αξιοσημείωτο εύρημα ήταν ότι η γενετική αλληλεπίδραση μεταξύ

RAGE

και

APE1

γονίδια θα μπορούσαν να παρέχουν μια δυνητικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα, η οποία ενισχύθηκε από τα αποτελέσματα της μονής τόπου και απλότυπος αναλύσεις. Στη γνώση των συγγραφέων, η μελέτη αυτή αποτελεί το πρώτο μέχρι τώρα να διερευνήσουν τις δυνατότητες αλληλεπίδρασης μεταξύ των

RAGE

και

APE1

γενετικών πολυμορφισμών στην προδιάθεση για καρκίνο του πνεύμονα.

Κατά την άποψη των πιθανών βιολογικών υποψηφιότητα, οι μηχανισμοί για τη συμμετοχή των RAGE και APE1 στην καρκινογένεση του πνεύμονα παραμένει αδιευκρίνιστος. Μια αναζήτηση βιβλιογραφίας αποκάλυψε ελάχιστα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση της

RAGE

γονιδίου πολυμορφισμούς με καρκίνο του πνεύμονα. Σε μια προηγούμενη μελέτη από τους Schenk et al [9], ένας πολυμορφισμός υποκινητή (Τ-388Α) σε

RAGE

γονίδιο αναφέρθηκε να είναι μια πιθανή θέση κινδύνου για την ανάπτυξη του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Επεκτείνοντας αυτή την παρατήρηση, εμείς, εξετάστηκε σε ένα μεγάλο πληθυσμό Κινέζων Χαν τριών κοινών πολυμορφισμών στο

RAGE

γονίδιο και διαπίστωσε ότι οι μεταφορείς των μεταλλαγμένων γονότυπων του rs1800625 πολυμορφισμού υποκινητή και κωδικοποίησης rs2070600 πολυμορφισμού στο 3ο εξόνιο παρουσίασαν εντυπωσιακά αυξημένο κίνδυνο για πνευμονική καρκίνος, ο οποίος περαιτέρω ενισχύεται από μας ακόλουθη απλότυπος αναλύσεις. Πιο πρόσφατα, μια συστηματική ανασκόπηση των 3491 ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και 4708 ελέγχους ανιχνεύθηκε σημαντική συσχέτιση της Asp148Glu (rs1130409) πολυμορφισμού με καρκίνο του πνεύμονα, ιδιαίτερα σε πληθυσμούς Ασιατικής καταγωγής [16], σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των αναλύσεων μονής τόπου μας. Στο πλαίσιο αυτό, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι οι γενετικές ανωμαλίες του

RAGE

και

APE1

γονίδια μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα.

Αν και η προσέγγιση γονίδιο υποψήφιος δεν μπορεί να αντικαταστήσει τη στρατηγική σάρωση γονιδιώματος σε επίπεδο στη διαλεύκανση της γενετικής αρχιτεκτονική πολύπλοκων ασθενειών, είναι ένα ουσιαστικό εναλλακτική στρατηγική [17], ιδίως όταν η επιλογή των υποψηφίων γονιδίων είναι βιολογικά ήχο, η προσληφθεί πληθυσμός είναι σχετικά μεγάλη και ομοιογενής, και οι αναλυτικές μέθοδοι είναι στερεά. Όπως συνέστησε, πρόσληψη 1000 ατόμων ή περισσότερα σε κάθε ομάδα είναι υποχρεωμένη να δώσει ένα οριστικό συμπέρασμα [18]. Παρά το μέγεθος των δειγμάτων μας περιλαμβάνει 819 ασθενείς και 803 μάρτυρες δεν μας δίνει αυτή τη δυνατότητα, με δεδομένες τις μεγάλες διαφορές των γενετικών διανομές, ο υπολογισμός των προτέρων εξουσία πρότεινε ότι είχαμε περισσότερο από το 80% της ισχύος για τον εντοπισμό των σημαντικών πολυμορφισμών ή απλοτύπων ρεαλιστικών μεγεθών επίδρασης. Αξίζει να σημειωθεί ότι στην παρούσα μελέτη, όλα τα υποκείμενα ήταν εθνοτικά ομοιογενείς και γράφτηκε από την επαρχία Heilongjiang, όπου ο επιπολασμός του καρκίνου του πνεύμονα είναι σχετικά υψηλή λόγω της ρύπανσης του αέρα στους εσωτερικούς χώρους από τα αερίζεται σόμπες άνθρακα ως καύσιμο. Επιπλέον, δεν υπήρχαν αποκλίσεις από την ισορροπία Hardy-Weinberg για όλους τους εξετάστηκαν πολυμορφισμών, αποκλείοντας το ενδεχόμενο προκατειλημμένη αποτελέσματα από ελαττωματικές του γονότυπου ή διαστρωμάτωση του πληθυσμού [19]. Περαιτέρω δεδομένα από 1622 συμμετέχοντες στη μελέτη αναλύθηκαν με στατιστική μελέτη των παραδοσιακών συγχυτικούς παράγοντες. Παρά το γεγονός ότι υπολειπόμενη συγχυτική δράση από ατελώς μετράται ή μπορεί να υπάρχουν μη μετρήσιμους φυσιολογικό συμπαράγοντες, φαίνεται απίθανο ότι τα ευρήματά μας θα μπορούσε να ερμηνευθεί από σύγχυσης.

Για να βελτιώσετε την πιθανότητα εντοπισμού της νόσου-πρόκληση γενετικών ελαττωμάτων, χρησιμοποιήσαμε ένα πολλά υποσχόμενο εξόρυξης δεδομένων αναλυτική προσέγγιση, MDR, το οποίο είναι μη παραμετρικές και γενετική δωρεάν μοντέλο φύση στο σχεδιασμό [20]. Λαμβάνοντας υπόψη την πανταχού παρουσία των γενετικών αλληλεπιδράσεων στην παθογένεση πολύπλοκες ασθένειες, η ταυτοποίηση και ο χαρακτηρισμός των ευπαθών γονιδίων ή παραλλαγές απαιτούν μια λεπτομερή κατανόηση του γονιδίου-προς-γονίδιο αλληλεπίδραση [21]. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο MDR, θα πείραζαν έξω δύο πολυμορφισμούς αντίστοιχα από το

RAGE

και

APE1

γονίδια με ισχυρούς διαδραστικό αποτέλεσμα, ενισχύοντας τα αποτελέσματα μας και μόνο-ενεργητική και αναλύσεις απλότυπος, και το δανεισμό υποστήριξη για γονίδιο- to-γονίδιο αλληλεπίδραση στην ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα. Ως εκ τούτου, η μέθοδος MDR θα μπορούσε να αντιπροσωπεύουν το πρώτο βήμα για την παροχή ενδείξεις για την καθοδήγηση περαιτέρω έρευνα.

Ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας, όμως, θα πρέπει να εξεταστεί υπό το φως της αρκετούς περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, αυτή η μελέτη ήταν αναδρομική στο σχεδιασμό, η οποία αποκλείει περαιτέρω σχόλια για τη σχέση αιτίας-αποτελέσματος [22]. Δεύτερον, έχουμε επικεντρωθεί μόνο σε πέντε κοινών πολυμορφισμών, και ενθαρρύνεται να εξετάσει πιο πολυμορφισμών, ιδιαίτερα οι πολυμορφισμοί χαμηλής διεισδυτικότητας από άλλα υπόσχεται τον καρκίνο ευαισθησία γονίδια, όπως

PTGS2

και

CYP2E1

γονίδια [23]. Το πιο σημαντικό, επειδή ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια πολυπαραγοντική νόσος [24], που χαρακτηρίζουν την αλληλεπίδραση των πολυμορφισμών από διαφορετικά χρωμοσώματα θεωρείται ως μια αποτελεσματική προσέγγιση για να αποσαφηνιστεί γενετική αρχιτεκτονική της. Τρίτον, η μέθοδος MDR που χρησιμοποιείται στην παρούσα μελέτη έχει κάποια μειονεκτήματα υποτακτικός συμπεριλαμβανομένων υπολογιστική ένταση, δυσδιάκριτα ερμηνεία, έλλειψη ευαισθησίας, και ετερογένεια χωρίς παραδοχή [20], [25]. Τέταρτον, το γεγονός ότι οι συμμετέχοντες στη μελέτη μας ήταν Κινέζοι Χαν καταγωγή περιορίζεται η δυνατότητα γενίκευσης των ευρημάτων μας, καλώντας για περαιτέρω επιβεβαίωση σε άλλες εθνοτικές ομάδες.

Παρά τους περιορισμούς αυτούς, τα αποτελέσματά μας απέδειξαν συλλογικά ένα δυναμικό διαδραστικό συμβολή του

RAGE

και

APE1

γονιδίων στην παθογένεια του καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των Κινέζων Χαν. Παρ ‘όλα αυτά, για πρακτικούς λόγους, ελπίζουμε ότι αυτή η μελέτη δεν θα παραμείνει απλά μια άλλη παράμετρο της έρευνας αντί για μια αρχή για τη δημιουργία δεδομένων υπόβαθρο για την περαιτέρω διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών της

RAGE

και

APE1

γονίδια στον πνεύμονα καρκινογένεση.