Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου μεταξύ των ανδρών στη δυτική χώρες. Ενώ η ενεργός επιτήρηση χρησιμοποιείται ολοένα και περισσότερο, η πλειοψηφία των ασθενών αντιμετωπίζονται σήμερα με τη ριζική προστατεκτομή. Προκειμένου να αποφευχθεί η υπερβολική θεραπεία, υπάρχει μια αδιαμφισβήτητη ανάγκη για αξιόπιστη βιοδείκτες για να εντοπίσουν τις δυνητικά επιθετική και θανατηφόρα περιπτώσεις. Πυρηνική ενδιάμεσο πρωτεΐνες νήμα που ονομάζεται λαμίνες παίζουν ρόλο στην χρωματίνη οργάνωση, τη γονιδιακή έκφραση και την κυτταρική ακαμψία. Η έκφραση του λαμίνης Α σχετίζεται με κακή έκβαση σε καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά μέχρι σήμερα η προγνωστική αξία των λαμίνες δεν έχει δοκιμαστεί σε άλλους συμπαγείς όγκους.

Μέθοδοι

Μελετήσαμε την έκφραση διαφορετικών λαμινών με ανοσοϊστοχημεία σε μια μικροσυστοιχία υλικό ιστού των 501 ασθενών προστάτη που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή και λεμφαδένων. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο κατηγορίες χρώσης (χαμηλής και υψηλής έκφρασης). Η συσχέτιση της έκφρασης lamin με κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητών ελέγχθηκε και η ένωση της κατάστασης lamin με βιοχημική υποτροπή (BCR) και της νόσου ειδικά επιβίωση (DSS) αναλύθηκε περαιτέρω.

Αποτελέσματα

Χαμηλή έκφραση lamin ένα συνδέονται με λεμφαδένας θετικότητα (ρ & lt? 0,01), αλλά όχι με άλλες μεταβλητές κλινικοπαθολογοανατομικές και χαμηλή έκφραση είχε μια οριακά ανεξάρτητο σημαντική συσχέτιση με DSS (HR = 0,4? 95% CI 0,2-1,0? p = 0,052). Ομοίως, η έκφραση χαμηλή lamin C συνδέεται με φτωχότερη επιβίωση (HR = 0,2? 95% CI 0,1-0,6? P = 0,004). έκφραση Lamin Β1 δεν συνδέουν με κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές, αλλά υψηλή έκφραση προέβλεψε ανεξάρτητα BCR στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox (HR = 1,8? 95% CI 1.1 έως 2.9? p = 0,023). Χαμηλή έκφραση του lamin Β2 συσχετίζεται με λεμφαδένων θετικότητα (p & lt? 0,01) και προέβλεψε δυσμενείς DSS. (HR = 0,4? 95% CI 0.2-1.0? P = 0,047)

Συμπεράσματα

Αυτά αποτελέσματα δείχνουν απόκλιση ρόλους για λαμίνες στην εξέλιξη της ΣΕΣΣ. Μειωμένες ποσότητες lamin A /C και αύξηση Β2 κινδύνου για λεμφαδένα μετάσταση και συγκεκριμένες νόσους θάνατο πιθανόν μέσω της αυξημένης πυρηνικής παραμόρφωσης ενώ η υψηλή έκφραση του lamin Β1 προβλέπει την υποτροπή της νόσου

Παράθεση:. Saarinen Ι, Mirtti Τ, Seikkula Η , Bostrom PJ, Taimen P (2015) Διαφορικές πρόβλεψης ρόλοι των Α- και Β-Type Πυρηνική λαμινών στον καρκίνο του προστάτη εξέλιξη. PLoS ONE 10 (10): e0140671. doi: 10.1371 /journal.pone.0140671

Επιμέλεια: Pavel Strnad, RWTH Aachen, Γερμανία

Ελήφθη: 22 του Ιουλίου, 2015? Αποδεκτές: 29 Σεπτεμβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 15 Οκτωβρίου του 2015

Copyright: © 2015 Saarinen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού και υποστήριξη αρχείο πληροφοριών της

Χρηματοδότηση: το έργο υποστηρίχθηκε από το ακόλουθο κείμενο:. Ίδρυμα Päivikki και Sakari Sohlberg, https://www.pss-saatio.fi/, PT? Sigrid Juselius, https://www.sigridjuselius.fi/foundation/, PT? Το φινλανδικό Ιατρικό Ίδρυμα, https://www.laaketieteensaatio.fi/, PT? και το Νοσοκομείο περιοχή της νοτιοδυτικής Φινλανδίας, https://www.vsshp.fi/en/Pages/default.aspx, PT. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο κοινή κακοήθεια στους άνδρες και μια αξιόλογη πρόκληση για τη δημόσια υγεία στις δυτικές χώρες. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, πάνω από 230 000 νέες περιπτώσεις και 29 000 θάνατοι που σχετίζονται με προστάτη αναμενόταν να διαγνωστεί το 2014 [1]. Οι σημαντικότεροι παράγοντες κινδύνου για την PCA περιλαμβάνουν την ηλικία, το θετικό οικογενειακό ιστορικό και την αφρικανική-αμερικανική φυλή [2]. Η πλειοψηφία των ασθενών που αντιμετωπίζονται σήμερα με ριζική προστατεκτομή ή /και ακτινοθεραπεία, ενώ την ενεργή παρακολούθηση μπορεί να είναι ευεργετική για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου. Στις περισσότερες των περιπτώσεων, η ασθένεια είναι τοπική και μόνο ~ 7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριζική προστατεκτομή (RP) πεθαίνουν από προστάτη κατά τη διάρκεια ενός 15-ετών παρακολούθησης [3]. Επιπλέον, είναι σαφές ότι η θεραπεία του καρκίνου του χαμηλού βαθμού (Gleason σκοράρει 6 ή κάτω) δεν παρέχει κανένα όφελος επιβίωσης σε σύγκριση με άλλες αιτίες θανάτου. Η χρήση του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) έχει ξεσηκώσει τα διαγνωστικά του προστάτη κατά τη διάρκεια των τελευταίων 25 ετών και, πιο πρόσφατα, διαλογή συστηματική PSA έχει αποδειχθεί ότι μειώνει προστάτη που σχετίζονται με τη θνησιμότητα [4]. Ωστόσο, το PSA δεν διαθέτει η εξειδίκευση για την ανίχνευση κλινικά σημαντικών καρκίνων και το μειονέκτημα είναι υπερ-διάγνωση των καρκίνων που δεν θα έχουν επίδραση στην ποιότητα και το προσδόκιμο ζωής αν αφεθεί χωρίς θεραπεία [5]. Αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε υπερβολική θεραπεία με πιθανές παρενέργειες. Προκειμένου να αποφευχθεί η υπερβολική θεραπεία, υπάρχει μια αδιαμφισβήτητη ανάγκη για αξιόπιστη βιοδείκτες για να εντοπίσουν τις δυνητικά επιθετική και θανατηφόρα περιπτώσεις από αυτούς που παραμένουν σε τοπικό επίπεδο.

Πυρηνική λαμίνες είναι ενδιάμεσο νήμα (IF) πρωτεΐνες τύπου V. Αυτοί είναι τα κύρια συστατικά του πυρηνικού ελάσματος, ένα ινώδες πλέγμα πρωτεϊνών που κρύβεται πίσω από την εσωτερική πυρηνική μεμβράνη [6]. Οι λαμίνες χωρίζεται σε δύο υποομάδες, τύπου Α και λαμίνες Β-τύπου. Ένα μόνο γονίδιο,

LMNA

, κωδικοποιεί λαμίνες όλα τύπου Α που περιλαμβάνουν λαμίνη Α, λαμίνη C, ένα όρχι-εξειδικευμένη ισομορφή lamin C2 και μικρές AΔ10 ισομορφή lamin. Οι κύριες λαμίνες Β-τύπου, λαμίνη Β1 και Β2 λαμίνη, που κωδικοποιείται από δύο γονίδια (

LMNB1

και

LMNB2

, αντίστοιχα) [7]. Επιπλέον, μια ειδική γεννητικών κυττάρων Β3 λαμίνη δημιουργείται από

LMNB2

μέσω εναλλακτικού ματίσματος [8]. Τουλάχιστον ένα Β-τύπου λαμίνη εκφράζεται σε όλους τους μεταζώων κύτταρα, ενώ οι λαμίνες τύπου Α εκφράζεται κυρίως σε διαφοροποιημένα κύτταρα [7].

Οι λαμίνες έχουν πολλαπλές λειτουργίες στον πυρήνα του κυττάρου. Παρέχουν μηχανική υποστήριξη για τον πυρήνα και παίζουν ένα ρόλο στην αντιγραφή του DNA και την επισκευή, μεταγραφή, την οργάνωση της χρωματίνης και ρύθμιση γονιδίων [7]. Πολυάριθμες μεταλλάξεις στο

LMNA

προκαλέσει μια ομάδα κληρονομικών ασθενειών του ανθρώπου ή διαταραχές που συνήθως ονομάζεται λαμινοπάθειες. Αυτά περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, καρδιακή και σκελετική μυοπάθειες, lipodystrophies, περιφερική νευροπάθεια και η πρόωρη γήρανση ασθένεια γνωστή ως σύνδρομο progeria [9]. Ενώ η θεμελιώδης παθολογία αυτών των ασθενειών ως επί το πλείστον ελάχιστα κατανοητή, ανωμαλίες των πυρηνικών σχήματος (π.χ. κήλες και lobulations) είναι συχνά αναφερθεί σε κύτταρα που φέρουν τη νόσο που σχετίζεται με μεταλλάξεις λαμίνη. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρόμοιες μορφολογικές αλλαγές του πυρήνα που παρατηρείται συχνά σε καρκινικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του προστάτη [10]. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι αλλοιωμένη έκφραση και τροποποιήσεις σε λαμίνες συμβάλλουν κακοήθη μετασχηματισμό σε καρκινικά κύτταρα [11].

Μόνο λίγα αναδρομικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει την σχέση μεταξύ αλλαγμένη έκφραση λαμίνη και την έκβαση του ασθενούς. Στο στάδιο Ι-ΙΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC), οι ασθενείς με lamin Μια εκφράζουν οι όγκοι είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο να πεθάνουν από CRC σε σύγκριση με τους ασθενείς με lamin Ένα αρνητικό όγκους [12]. Βασισμένο σε

in vitro μελέτες

, οι συγγραφείς συμπέραναν περαιτέρω ότι αυτό οφείλεται στην αυξημένη κινητικότητα των κυττάρων, η εισβολή και βλαστικών κυττάρων που μοιάζουν με φαινότυπο που προωθείται από λαμίνη A /C. Αντιθέτως, Belt et al. ανέφεραν ότι η απώλεια του λαμίνη A /C σε στάδιο καρκίνου του παχέος εντέρου ΙΙ-ΙΙΙ σχετίζεται με την υποτροπή της νόσου [13]. Σε κομβικό διάχυτο λέμφωμα μεγάλων αδρανοποίηση Β-κυττάρων του γονιδίου lamin A /C από CpG υπερμεθυλίωση νησί υποστηρικτής συνδέεται με κακή επιβίωση [14].

Ο ρόλος των λαμινών στον προστάτη έχει πιο πρόσφατα μελετηθεί. Χρησιμοποιώντας φασματομετρία μάζας (MS) και ανοσοϊστοχημεία, Skvortsov et al. ανέφεραν μειωμένη έκφραση λαμίνης Α σε χαμηλής ποιότητας (Gleason στείλει 6) όγκους σε σχέση με ζευγαρωμένα δείγματα από ιστολογικά φυσιολογικό ιστό ενώ αυξημένη έκφραση ανιχνεύθηκε σε υψηλού κινδύνου (Gleason στείλει 8) όγκους [15]. Επιπλέον, λαμίνη A /C υπερεκφράζεται στο μεταναστευτικό μέτωπο του προστάτη ιστών και προάγει την κυτταρική ανάπτυξη, τη μετανάστευση και εισβολή διαμέσου της ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /ΡΤΕΝ μονοπάτι υπό συνθήκες καλλιέργειας [16]. Η έκφραση του λαμίνες Β-τύπου, από την άλλη πλευρά, είναι αυξημένη σε καρκινικό ιστό προστάτη και συσχετίζεται έντονα με σκορ Gleason [17]. MS ανάλυση δείχνει επίσης ότι lamin Β1 υπερφωσφορυλιώνεται στην ανεξάρτητη κύτταρα ανδρογόνων PC-3 [18]. Είναι ενδιαφέρον, χρωμοσωμικές περιοχές που σχετίζονται με προστάτη κινδύνου εντοπίζονται στην πυρηνική λαμίνης Β-ανεπάρκεια μικροεπικράτειες (LDMD) τα οποία εμφανίζουν μειωμένη μεταγραφή του γονιδίου (10). Ενώ η φύση αυτών των δομών είναι σήμερα ασαφής, η συχνότητα των LDMDs συσχετίζεται με προστάτη επιθετικότητα κυτταρική σειρά, την κυτταρική κινητικότητα και Gleason βαθμό [10]. Εν ολίγοις, λαμίνες υποστούν σημαντικές αλλαγές κατά τη διάρκεια του κακοήθους μετασχηματισμού, αλλά μέχρι στιγμής δεν είναι σαφές εάν οποιαδήποτε από αυτές τις αλλαγές έχουν προγνωστική αξία σε προστάτη, ιδιαίτερα σε υψηλές καρκίνο ποιότητας.

Στην παρούσα μελέτη μελετήθηκε η έκφραση των διαφορετικών λαμίνες στο PCA σε λεπτομέρεια χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες ιστό υλικού (TMA), που καλύπτει πάνω από 500 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριζική προστατεκτομή και λεμφαδένων. αποτελέσματα δείχνουν μας ότι μειωμένη έκφραση λαμίνες τύπου Α σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για λεμφαδένα μετάσταση και συγκεκριμένες νόσους θάνατο ενώ αυξημένη έκφραση του λαμίνη Β1 συνδέεται με BCR και τοπική εξάπλωση. Επιπλέον, η έκφραση χαμηλή lamin Β2 προέβλεψε υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας προστάτη. Μπορούμε επίσης να συζητήσουμε τους πιθανούς βιολογικούς μηχανισμούς των κυττάρων και τη σημασία τους για την κλινική διαστρωμάτωση του κινδύνου.

ιστολογικού υλικού

παραφίνη ενσωματωμένο φορμόλη σταθερό υλικό ιστού Υλικά και Μέθοδοι

από 501 ασθενείς που λειτουργούν με ριζική προστατεκτομή και η περιορισμένη πυελική λεμφαδενεκτομή στο Πανεπιστήμιο Turku Κεντρικό Νοσοκομείο μεταξύ Ιανουαρίου 2000 και τον Σεπτέμβριο του 2005 χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή των μπλοκ ΤΜΑ όπως περιγράφηκε προηγουμένως [19]. Εν συντομία, τρεις έως δώδεκα (διάμεσος 3,0) γειτονικών πυρήνων του 1 mm σε διάμετρο ελήφθησαν από τη βλάβη καρκίνωμα δείκτης που θεωρείται η πιο σημαντική (με βάση το πρότυπο ποιότητας Gleason, ο όγκος της βλάβης του καρκίνου και /ή εξω-προστατικής επέκταση ). Επιπλέον, ένας πυρήνας από ιστολογικά καλοήθη ιστό προστάτη ελήφθη από τον ίδιο ασθενή. Αυτοί οι πυρήνες ιστού μεταφέρθηκαν από τα μπλοκ δότη στα μπλοκ TMA παραλήπτη που περιέχονται συνολικά 63 πυρήνες ανά μπλοκ, συμπεριλαμβανομένων των ιστών του ελέγχου από το φυσιολογικό ήπαρ. Όλες οι περιπτώσεις στις τελικές μπλοκ TMA βαθμολογήθηκαν με βάση τη Διεθνή Εταιρεία Ουρολογικής Παθολογίας ενημερωμένο σύστημα ταξινόμησης Gleason [20]. Κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης, δεν επιτρέπεται η εισαγωγή λήφθηκε από τους συμμετέχοντες για αυτή τη συγκεκριμένη μελέτη. Κατά το χρόνο της μελέτης, η χρήση του υλικού του ιστού και των αντίστοιχων κλινικοπαθολογοανατομικών και την παρακολούθηση των δεδομένων εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Νοσοκομείου Περιφέρεια της ΝΔ Φινλανδίας (130/180/2008) και της Εθνικής Αρχής για την Πρόνοια και την Υγεία (Valvira 394 /05.01.00.06 /2009), σύμφωνα με την εθνική νομοθεσία. την πληροφόρηση των ασθενών ήταν ανώνυμες και de-εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση.

Κλινικά δεδομένα

Κανένας από τους ασθενείς έλαβαν στέρησης ανδρογόνων ή ακτινοθεραπεία πριν ή αμέσως μετά την επέμβαση. Η παρακολούθηση έγινε με δακτυλική εξέταση και μετεγχειρητική μέτρηση PSA τουλάχιστον τρεις φορές κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά την επέμβαση και τουλάχιστον μία φορά το χρόνο κατά τα επόμενα έτη. Από τους 501 ασθενείς, οι 158 (31%) είχαν μια βιοχημική υποτροπή (BCR) ορίζεται ως το επίπεδο του PSA 0,2 μg /L ή παραπάνω μετά από τη χειρουργική επέμβαση.

Η σταδιοποίηση της ΣΕΣΣ πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την ΠΟΥ pTNM σύστημα ταξινόμησης [21]. 28 ασθενείς (4,4%) πέθαναν από προστάτη κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ενώ το 39 (7,8%) πέθαναν από άλλες αιτίες. Λόγω της μεγάλης χρονικό διάστημα μεταξύ των επιχειρήσεων, την αρχική κλινική βαθμολογία Gleason του κάθε ασθενούς (GS) επαναξιολογήθηκε από έμπειρους ουροποιητικό παθολόγο σύμφωνα με τα ισχύοντα κριτήρια του συστήματος βαθμολόγησης Gleason [20] χρησιμοποιώντας τμήματα αιματοξυλίνη-ηωσίνη από τις αρχικές ριζική προστατεκτομή δείγματα. Η βαθμολογία αυτή χρησιμοποιήθηκε στην επιβίωση αναλύσεις και παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.

Η

Η ανοσοϊστοχημεία και μικροσκοπία

Για να εκτελέσετε ανοσοϊστοχημική (IHC) αξιολόγηση, παραφίνη για πρώτη φορά αφαιρέθηκε με ξυλόλιο και οι τομές επανυδατώθηκαν με διαβαθμισμένη σειρά του αλκοόλ. Όλα τα αντισώματα ελέγχθηκαν σε τεμάχια δοκιμής προστάτη TMA πριν από τη χρήση στο τελικό υλικό TMA προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η αραίωση και την πιο κατάλληλη προεπεξεργασία. Επιτόπου αποκάλυψη πραγματοποιήθηκε με φούρνο μικροκυμάτων τα πλακίδια των ιστών είτε ρυθμιστικό διάλυμα Tris-HCl (ρΗ 9? Λαμίνη Β1, Β2 και C αντισώματα) ή κιτρικό βάση ρυθμιστικό (ρΗ 6? Λαμίνη Ένα αντίσωμα) για 10 λεπτά. Τα πρωτογενή αντισώματα που χρησιμοποιήθηκαν ήταν μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού αντι-λαμίνης Α (1: 1000, κλώνος 133A2, Abcam), κατσίκα πολυκλωνικό αντι-λαμίνη Β1 (1: 4000, C-20, Santa Cruz), μονοκλωνικό ποντικού αντι-λαμίνη Β2 (1: 500, LN43, Abcam) και πολύκλωνα αντι-λαμίνη C (1: 150, RalC, Novus). Λόγω διακύμανση της χρώσης μεταξύ διαφορετικών patches αντισώματος λαμίνη C, μόνο 199 ασθενείς βάφονται με την ίδια έμπλαστρο συμπεριλήφθηκαν στην τελική στατιστική ανάλυση. Οι χρώσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας Ventana αυτοματοποιημένο μηχάνημα χρώση και τα πρωτογενή αντισώματα ανιχνεύτηκαν με Vectastain αντι-ποντικού ή συζευγμένο με HRP δεύτερα αντισώματα αντι-αίγας. Τα πλακίδια με αιματοξυλίνη και παρατηρήθηκαν με την Olympus ΒΧ60 μικροσκόπιο (Olympus Optical Co., Ltd., Tokyo, Japan).

Οι διαφάνειες TMA βαθμολογήθηκαν οπτικά για IHC βαθμούς, χωρίς τη γνώση των κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά του ασθενείς. Οι εντάσεις χρώση του κάθε πυρήνα βαθμολογήθηκαν ως 0 (καμία ειδική χρώση στα κύτταρα καρκινώματος, έντονη χρώση σε καλοήθεις αδένες και στρωματικά κύτταρα), 1 (χαμηλή ένταση χρώσης πυρηνικό έλασμα στα κύτταρα καρκινώματος, πιο έντονη χρώση σε καλοήθεις αδένες ή στρωματικά κύτταρα), 2 (μέτρια ένταση και σαφώς ορατή έλασμα σε κύτταρα καρκινώματος, ακόμη περισσότερο έντονη χρώση σε καλοήθη αδένες και στρωματικά κύτταρα) ή 3 (υψηλή ένταση χρώσης έλασμα ισοδύναμη με, ή μεγαλύτερη από την ένταση της κανονικής αδένων και στρωματικών κυττάρων). Οι ασθενείς των οποίων ιστού δείγματα βάφτηκαν κακώς (με βάση τους εσωτερικούς ελέγχους) ή αποσπάστηκαν από τις διαφάνειες κατά τη διάρκεια της διαδικασίας χρώσης εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Οι μέσες τιμές της έντασης του 3 ή περισσότερους πυρήνες καρκίνωμα προσδιορίστηκαν για κάθε ασθενή και τελικά οι ασθενείς διαχωρίστηκαν μεταξύ τους σε χαμηλή (IHC βαθμός 0 και 1) και υψηλή (βαθμοί IHC 2 και 3) που εκφράζουν ομάδες για περαιτέρω στατιστική ανάλυση (εκτός από λαμίνη B1 και C, βλέπε πίνακα 2). Διχοτόμηση βασίστηκε στην κατανομή των διαφόρων υποομάδων για κάθε χρώση lamin προκειμένου να έχουν συγκρίσιμα ομάδες με επαρκή αριθμό ασθενών (βλέπε πίνακα 2).

Η

Η στατιστική ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση έγινε με το SPSS 20 (IBM). Οι συσχετίσεις μεταξύ κλινικοπαθολογοανατομικών μεταβλητών και βιοδείκτες αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square. Η συσχέτιση μεταξύ της μέσης έκφραση λαμίνη σε καλοήθεις και καρκινικό ιστό προστάτη από τους ίδιους ασθενείς αναλύθηκαν με ανεξάρτητη-δείγματα δοκιμής Τ. Η μέθοδος Kaplan-Meier, δοκιμασία log-rank και το μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση της συσχέτισης της χρώσης ένταση στο αποτέλεσμα. Για τις αναλύσεις αποτέλεσμα, ο χρόνος για την BCR επιβίωσης χωρίς υπολογίστηκε από την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης για την ημέρα της ανίχνευσης της PSA του 0.2 μg /L ή παραπάνω. Η συγκεκριμένη χρόνος επιβίωσης της νόσου υπολογίστηκε από την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης για την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης παρακολούθησης ή θάνατο.

αναλύσεις έγιναν για το σύνολο της κοόρτης (εκτός από λαμίνη C, βλέπε παραπάνω) Η επιβίωση και για ένα υποπληθυσμό υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με GS 7-10 όγκους. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και p-τιμές ≤0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα

Για να μελετηθεί κατά πόσο η έκφραση των διαφορετικών λαμίνες σχετίζεται με προστάτη βιοχημική εξέλιξη της νόσου και της νόσου ειδικά επιβίωσης (DSS), TMA υλικό που περιέχει τουλάχιστον εις τριπλούν καρκινικά δείγματα και ένα μορφολογικά καλοήθους δείγμα από 501 ριζικά λειτουργεί ασθενείς PCa βάφτηκε με αντισώματα ανίχνευσης διαφορετικές λαμίνες (A, C, Β1 και Β2) και οι εντάσεις χρώσης συγκρίθηκαν με κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Στην ανάλυση εκτίμηση κατά Kaplan-Meier, τα γνωστά κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά όπως η υψηλή GS και προεγχειρητική PSA, την κατηγορία Τ, εξωπροστατικών επέκταση (ΕΠΕ) και των σπερματοδόχων κυστιδίων εισβολή (SVI) ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με BCR υποδεικνύοντας ότι κοόρτη μας είναι ιδιαίτερα αντιπροσωπευτικό για να ελεγχθεί η συσχέτιση μεταξύ των πρωτεϊνών που μας ενδιαφέρουν και την έκβαση του ασθενούς (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ομοίως, υψηλές GS, κατηγορία Τ, θετική χειρουργική περιθώριο, ΕΠΕ, SVI και λεμφαδένα (LN) θετικότητα προέβλεψε μείωση του χρόνου για το θάνατο συγκεκριμένες ασθένειες (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox που πήρε άλλους προγνωστικούς δείκτες υπόψη, υψηλής GS, προεγχειρητική PSA και Τ-κατηγορία ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της BCR (Πίνακας 3), ενώ η υψηλή GS, T-κατηγορία και LN θετικότητα προβλέψει τον θάνατο από προστάτη (Πίνακας 4).

Εκτός από ολόκληρη την ομάδα μελέτης, έναν υποπληθυσμό των ασθενών με GS & gt? 6 όγκου αναλύθηκε ξεχωριστά

η

Εκτός από ολόκληρη την ομάδα μελέτης, έναν υποπληθυσμό των ασθενών με GS & gt?. 6 όγκου αναλύθηκε ξεχωριστά.

η

Χρώση με λαμίνη Ένα ειδικό αντίσωμα έδειξε ότι λαμίνης Α εκφράζεται σε βασική όπως επίσης και του αυλού των επιθηλιακών κυττάρων του φυσιολογικού προστάτη αδένες και είναι εμπλουτισμένη στην περιοχή πυρηνικό έλασμα όπως αναμένεται (Σχ 1Α ). Ωστόσο, υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις εντάσεις χρώσης μεταξύ καρκινώματα από μεμονωμένους ασθενείς (από το βαθμό 0 έως 3). Οι εντάσεις μέση χρώση των καρκινικών κυττάρων πυρήνων ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγκριση με φυσιολογικό επιθήλιο σε καλοήθη δείγματα από τους ίδιους ασθενείς (ζευγαρωμένα δείγματα t-test? Σημαίνουν κηλίδωση εντάσεις +/- SEM 1,97 +/- 0,03 και 1,45 +/- 0,03 για καρκίνωμα και καλοήθεις, αντίστοιχα, p & lt? 0.001). Χαμηλή lamin Μια έκφραση (βαθμός 0-1) ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με λεμφαδένων θετικότητα (Pearson Chi-Square test, p = 0,009), αλλά χωρίς άλλα κλινικοπαθολογικών μεταβλητές που δοκιμάστηκαν. Στην ανάλυση εκτίμηση Kaplan-Meier, δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης λαμίνης Α και BCR (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Όταν DSS χρησιμοποιήθηκε ως τελικό σημείο, μια τάση μεταξύ χαμηλών lamin Μια έκφραση και την κακή έκβαση παρατηρήθηκε στο σύνολο του πληθυσμού, αλλά η διαφορά αυτή δεν κατάφερε να δείξει στατιστικής σημαντικότητας (Σχήμα 1Β? P = 0,27). Ωστόσο, στην υποπληθυσμό GS & gt? 6 όγκους με δυνητικά επιθετική συμπεριφορά, χαμηλές λαμίνη Μια έκφραση ήταν στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη με την κακή έκβαση (Εικ 1C? P = 0,044). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι μειωμένη ποσότητα lamin Α μπορεί να προωθήσει lymphovascular εισβολή και την εξέλιξη των δυνητικά μεταστατική νόσο.

(Α) Αντιπροσωπευτικά παραδείγματα της TMA διαφάνειες που βάφονται για lamin Α με ανοσοϊστοχημεία. Τα χαμηλής και υψηλής ισχύος πεδίο εικόνες από τόσο χαμηλής όσο και υψηλής όγκων που εκφράζουν απεικονίζεται. ανάλυση (Β-Γ) Kaplan-Meier δείχνει μια τάση μεταξύ του χαμηλού lamin Μια έκφραση και φτωχών DSS σε ολόκληρη την ομάδα (Β? p = 0,27). Ωστόσο, στον υποπληθυσμό των ασθενών με Gleason σκορ & gt? 6 όγκων, δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά. (C? P = 0,044)

Η

Lamin C είναι μια άλλη σημαντική lamin τύπου Α κωδικοποιείται από το

LMNA

μέσω εναλλακτικό μάτισμα. Αυτή η ισομορφή είναι 92 αμινοξέα βραχύτερη από λαμίνης Α και φέρει ένα μοναδικό Ο-τερματική ουρά που έχει αφαιρεθεί από την προ-λαμίνης Α κατά τη διάρκεια μετα-μεταφραστική τροποποίηση. Η χρώση με αντίσωμα λαμίνη C (ανίχνευση της λαμίνη C συγκεκριμένες Ο-τερματικό πεδίο ουρά μόνο) έδειξε ότι λαμίνη C παρομοίως εκφράζεται και να παρουσιάσει στο πυρηνικό έλασμα τόσο σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα της βασικής και του αυλού, καθώς και στην πλειονότητα των (αλλά όχι όλα) καρκινώματα με χαμηλή έως μέτρια ένταση (S1 Α Σχήμα). Μια paired t-test έδειξαν ότι οι μέσες εντάσεις χρώσης για λαμίνη C ήταν σημαντικά υψηλότερα στα δείγματα καρκινώματος (1.30 +/- 0.06) σε σχέση με φυσιολογικό επιθήλιο (1.04 +/- 0.05, ρ = 0.001). Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης λαμίνη C και κλινικοπαθολογικών μεταβλητές (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Στην ανάλυση Kaplan-Meier, βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης lamin C και BCR (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) παρόμοια με lamin Α υπήρχε μια τάση μεταξύ της έκφρασης ανιχνεύσιμη μικρή lamin C (βαθμός 0) και λιγότερο ευνοϊκή DSS όταν οι ασθενείς με όλα τα διαφορετικές ομάδες Gleason μελετήθηκαν (S1B σχ? p = 0.14). Επιπλέον, στο GS & gt? 6 υποπληθυσμό οι ασθενείς με lamin C αρνητικούς όγκους (βαθμός 0) είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο να πεθάνουν από προστάτη (S1c σχ? P = 0,009). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι λαμίνης Α και C, και οι δύο παράγονται από

LMNA

γονίδιο, μπορεί να έχουν παρόμοια βιολογικά αποτελέσματα σε κακοήθη μετασχηματισμό του προστάτη.

Η έκφραση του λαμίνη Β1 ανιχνεύεται γενικά σε όλα τα ευκαρυωτικά κυττάρων και την απώλεια της έχει σοβαρές επιπτώσεις κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης όπως τονίζεται με αναπτυξιακές ανωμαλίες των πνευμόνων και του εγκεφάλου και στις αρχές του περιγεννητικού θανάτου στο

LMNB1

knockout ποντίκια [22]. Στο υλικό μας, όλα τα ιστολογικά καλοήθη δείγματα έδειξε ήπια έως μέτρια ένταση χρώσης για lamin Β1. Όλα τα δείγματα ήταν καρκίνωμα λαμίνη Β1 θετικό, καθώς και (Σχήμα 2Α), αλλά το 65% των καρκινωμάτων έδειξε υψηλή έκφραση (βαθμός 3) του λαμίνη Β1. Paired t-test έδειξε ότι υπήρχε σημαντικά πιο lamin χρώση Β1 σε καρκινώματα σε σχέση με την κανονική καλοήθη δείγματα (2,7 +/- 0,03 έναντι 1,7 +/- 0,03, p & lt? 0.001). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης lamin Β1 και κλινικοπαθολογικών μεταβλητές που δοκιμάστηκαν. Στην ανάλυση Kaplan-Meier, υψηλή έκφραση λαμίνη Β1 συνδέθηκε με BCR σε όλη την κοόρτη (Σχήμα 2Β? P = 0.038) και στον υποπληθυσμό του GS & gt? 6 (ρ = 0.034, δεδομένα που δεν φαίνονται). Ωστόσο, δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης λαμίνη Β1 και DSS είτε ολόκληρη την ομάδα (Σχ 2C? P = 0.55) ή στον υποπληθυσμό των ασθενών με GS & gt? 6 όγκους (ρ = 0,57, δεδομένα που δεν φαίνονται). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox έκφραση Β1 υψηλής lamin παρέμεινε ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της BCR σε ολόκληρη την ομάδα, όταν ρυθμιστεί για την προεγχειρητική PSA και του βαθμού Gleason (HR 1,8, 95% CI 1.1 έως 2.9, p = 0,023? Πίνακας 3). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η υψηλή έκφραση του λαμίνη Β1, για άγνωστους λόγους, αυξάνει τον κίνδυνο για υποτροπή του προστάτη, αλλά δεν έχει σημαντική επίδραση στην προστάτη επιβίωσης.

(Α) Αντιπροσωπευτικά παραδείγματα της TMA διαφάνειες που βάφονται για lamin Β1 με ανοσοϊστοχημεία. Τα χαμηλής και υψηλής ισχύος πεδίο εικόνες από τόσο χαμηλής όσο και υψηλής όγκων που εκφράζουν απεικονίζεται. Ανάλυση (BC) Kaplan-Meier υποδεικνύει ότι η έκφραση Β1 υψηλής lamin προβλέπει μικρότερο χρονικό διάστημα για να BCR σε όλη την ομάδα (Β? p = 0,038), αλλά δεν έχει καμία σχέση με το DSS (C? p = 0.55)

Η

Lamin Β2 εκφράστηκε σε όλες τις κανονικές και κακοήθεις αδένες προστάτη (Σχήμα 3Α). Ωστόσο, παρόμοια με άλλες λαμίνες, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντικά υψηλότερη ένταση IHC της lamin Β2 στα καρκινικά αδένες σχέση με το φυσιολογικό καλοήθεις αδένες (1,74 +/- 0,03 έναντι 1,48 +/- 0,03, p & lt? 0.001). χαμηλή έκφραση lamin Β2 συνδέθηκε με λεμφαδένων θετικότητα (Chi-square? p = 0,005) και υπήρχε μια τάση μεταξύ της έκφρασης Β2 χαμηλή lamin και την κατηγορία T (p = 0,076) και ΕΠΕ (p = 0,098). Στην ανάλυση Kaplan-Meier, δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης λαμίνη Β2 και BCR (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ωστόσο, όταν DSS χρησιμοποιήθηκε ως τελικό σημείο, υπήρχε μια τάση μεταξύ της έκφρασης χαμηλή λαμίνη Β2 και φτωχών DSS σε όλη την κοόρτη (σχήμα 3Β? P = 0,099) και με οριακή στατιστική σημαντικότητα σε GS & gt? 6 υποπληθυσμό (Σχ 3C? p = 0,051). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι λαμίνη Β1 και Β2 λαμίνη προβλέπουν διαφορετικό αποτέλεσμα σε PCa που μπορεί να οφείλεται σε διαφορική ρόλους σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη.

(Α) Αντιπροσωπευτικά παραδείγματα ΤΜΑ παρασκευάσματα χρωματίζονται για λαμίνη Β2 με ανοσοϊστοχημεία. Τα χαμηλής και υψηλής ισχύος πεδίο εικόνες από τόσο χαμηλής όσο και υψηλής όγκων που εκφράζουν απεικονίζεται. ανάλυση (Β-Γ) Kaplan-Meier δείχνει μια τάση μεταξύ της έκφρασης χαμηλή lamin Β2 και συντομεύεται DSS σε ολόκληρη την ομάδα (Β? p = 0.099). Στον υποπληθυσμό των ασθενών με Gleason σκορ & gt? 6 όγκων, ανάλυση Kaplan-Meyer ελαφρώς αποτυγχάνει να δείξει στατιστικά σημαντική διαφορά, αλλά παρατηρείται μια ισχυρή τάση (C? P = 0,051).

Η

Συζήτηση

Οι πυρηνικές λαμίνες είναι εξαιρετικά διατηρημένες μεταξύ των ειδών και φυλογενετική ανάλυση δείχνει ότι εκπροσωπούν τους προγόνους ολόκληρων αν η οικογένεια πρωτεϊνών [23]. Υπάρχουν συσσωρευμένα στοιχεία ότι λαμίνες υποστηρίζουν όχι μόνο τη φυσική μορφή του πυρήνα, αλλά συμβάλλει επίσης αρκετές θεμελιώδεις πυρηνική λειτουργίες όπως η οργάνωση του γονιδιώματος και μεταγραφής μέσω αλληλεπιδράσεων με χρωματίνη και πολλαπλούς παράγοντες μεταγραφής [7]. Δυσλειτουργία σε αυτούς τους μηχανισμούς μπορεί να έχουν επιβλαβή αποτελέσματα

in vivo

όπως αποδεικνύεται από διάφορες κληρονομικές ασθένειες του ανθρώπου λόγω μεταλλάξεων λαμίνη [9]. Ωστόσο, ο ρόλος και οι μεταβολές των λαμινών σε κακοήθη νοσήματα είναι λιγότερο καλά κατανοητές.

Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η έκφραση διαφορετικών λαμίνες στην ΣΕΣΣ και πιθανή χρήση τους στην εκτίμηση της έκβασης του ασθενούς χρησιμοποιώντας ένα εκτεταμένο υλικό TMA και μια λεπτομερή δεδομένα κλινικών ασθενών με μέσο χρόνο παρακολούθησης άνω των 8 ετών. Ενώ η έκφραση όλων των μεγάλων λαμίνες ανιχνεύθηκε σε προστάτη επιθήλιο, η στατιστική ανάλυση αποκάλυψε κάποιες ενδιαφέρουσες αλλαγές που είναι σχετικές με το φως των πρόσφατων

in vitro

ευρήματα σχετικά με τη λειτουργία lamin. Swift et al. έχουν δείξει ότι η ποσότητα του λαμίνης Α και η αναλογία των Α- και Β-τύπου λαμίνες συσχετίζεται με ακαμψία ιστού (π.χ. μυός έχει περισσότερα λαμίνης Α από τον εγκέφαλο) για τη σταθεροποίηση πυρήνα και χρωματίνης από σωματική καταπόνηση [24]. Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα των λαμινών τύπου Α αυξήσουν την πυρηνική ικανότητα παραμόρφωσης και την ενίσχυση της κυτταρικής μετανάστευσης μέσω μικρορευστονικής στενώσεις

in vitro

[25] και

in vivo

σε ένα μοντέλο όγκου ποντικού [26]. Αυτό είναι σύμφωνο με αποτελέσματα που δείχνουν μας ότι μειωμένες ποσότητες λαμίνη A /C συνδέονται με λεμφαδένα μετάσταση και δυσμενείς DSS, πιθανώς λόγω της αυξημένης lymphovascular εισβολή. Η συσχέτιση μεταξύ χαμηλής lamin Μια έκφραση και δυσμενείς DSS ήταν στατιστικά σημαντική σε ανάλυση Kaplan-Meier διενεργείται σε ασθενείς με δυνητικά επιθετική GS & gt? 6 νόσο (Εικ 1C). Ωστόσο, στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης κατά Cox, που λαμβάνει επίσης και άλλα κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές υπόψη, lamin Μια αποτυχημένη ελαφρά για να φθάσει στατιστική σημαντικότητα (p = 0,052, Πίνακας 4) γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν είναι ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη διαφορετικό από lamin Β1. Τα δεδομένα από τους άλλους υποδηλώνουν ότι λαμίνης Α υπερεκφράζεται σε μεταναστευτικό μέτωπο σε PCa και μπορεί να αυξήσει την τοπική μετανάστευση και εισβολή [16]. Αν συνέβαινε αυτό, θα περίμενε κανείς ότι τα υψηλά επίπεδα έκφρασης της lamin A /C συσχετίζονται με BCR, αλλά ήμασταν σε θέση να επιβεβαιώσει τέτοιο φαινόμενο. Αυτές οι διαφορές μπορεί να είναι, τουλάχιστον εν μέρει, λόγω της μεταβολής σε δειγματοληψία. Παρά το γεγονός ότι πήραμε τρία δείγματα εις τριπλούν από τον όγκο του δείκτη, αυτοί οι πυρήνες ιστού αντιπροσωπεύουν συνολικά επίπεδα έκφρασης του όγκου και δεν είχαν σκόπιμα στοχεύει σε περιοχές του διηθητικού μπροστά.

Τα αποτελέσματα από αυτή και άλλες μελέτες δείχνουν ότι οι αλλαγές στην έκφραση lamin και τις επιπτώσεις τους στη βιολογία του όγκου και του κλινικού αποτελέσματος μπορεί να είναι πολύπλοκη και όργανο ειδικά. Προηγουμένως η προγνωστική αξία των λαμίνες στην εξέλιξη του καρκίνου έχει τεκμηριωθεί σε καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) όπου lamin Μια έκφραση προβλέπει κακή έκβαση σε σύγκριση με Lamin μια αρνητική καρκίνων [12]. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για την προγνωστική ρόλο της λαμίνες σε άλλους συμπαγείς όγκους και τα αποτελέσματά μας προτείνουν απέναντι ρόλος για λαμίνης Α στο PCa εξέλιξης (Σχήμα 1 C). Μια θεμελιώδης διαφορά μεταξύ αυτών των δύο τύπων αδενοκαρκινώματα είναι ότι το 30% του ΚΕΣ ήταν σχεδόν άνευ λαμίνης Α [12], αλλά τουλάχιστον κάποια λαμίνης Α έκφραση ανιχνεύθηκε σε όλα τα ΠΑΠ περιλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη. Τα αποτελέσματα από

in vitro

μελέτες υποδεικνύουν ότι η αποσιώπηση της λαμίνης Α μπορεί πράγματι να ευαισθητοποιήσει τα κύτταρα για μηχανική καταπόνηση και τη μείωση των κυττάρων επιβίωση [26]. Ως εκ τούτου, η παρουσία του λαμίνη Α στο CRC μπορεί μηχανικά προστατεύσει τα μεταναστευτικά καρκινικά κύτταρα και να μειώσει το θάνατο καρκινικών κυττάρων, σε σύγκριση με λαμίνη ένα αρνητικό όγκους ενώ στην περίπτωση του προστάτη μετρίως χαμηλή ποσότητα λαμίνης Α μπορεί ταυτόχρονα να παρέχει μια ιδανική πυρηνικό παραμόρφωσης και επαρκή προστασία ενάντια μηχανική καταπόνηση στην εισβολή των κυττάρων.

Α- και λαμίνες Β-τύπου έχουν απόκλιση ρόλους σε φυσιολογικά κύτταρα. Ενώ λαμίνες τύπου Α είναι ως επί το πλείστον εκφράζονται σε τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα, ένα ή δύο από τα λαμίνες τύπου-Β εκφράζονται σε όλα τα ζωικά κύτταρα. Ποντικοί που στερούνται λαμίνη Β1, Β2 λαμίνη ή και οι δύο έχουν ελαττώματα πνεύμονα και την ανάπτυξη του εγκεφάλου και αυτοί οι ποντικοί πεθαίνουν κατά τη γέννηση προτείνοντας ένα ουσιαστικό αναπτυξιακό λειτουργία [22]. Είναι ενδιαφέρον ότι, η αυξημένη παραγωγή ενός Β-τύπου λαμίνη δεν σώσει την απώλεια του άλλου Β-τύπου λαμίνη υποδεικνύοντας ότι λαμίνη Β1 και Β2 έχουν επίσης απόκλιση κυτταρικών λειτουργιών [27]. Ομοίως, τα αποτελέσματά μας δείχνουν απόκλιση ρόλους για lamin Β1 και Β2 σε εξέλιξη ΣΕΣΣ. PCa ιστοί που περιέχονται σημαντικά περισσότερο λαμίνη Β1 από καλοήθεις ιστούς από τους ίδιους ασθενείς. Υψηλή έκφραση Β1 λαμίνη σχετίζονται με BCR σε ολόκληρη την ομάδα, καθώς και στην GS & gt? 6 υποπληθυσμό (Σχήμα 2Β), και πολυμεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης Cox λαμίνη Β1 εμφανίστηκε ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για BCR (Πίνακας 3). Παρ ‘όλα αυτά, δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης λαμίνη Β1 και DSS (Σχ 2C και Πίνακας 4). Παρά το γεγονός ότι ομάδα μας είναι σχετικά μεγάλο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μόνο το 4,4% των ασθενών που πέθαναν από προστάτη κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ενώ το 31% παρουσίασε BCR. Στις περισσότερες περιπτώσεις, ο τελευταίος μπορεί να οφείλεται σε ελάχιστες τοπικές υπολειπόμενο όγκο που δεν έχει καμία επίπτωση στην DSS μετά από θεραπεία διάσωσης ακτινοβολίας [28]. Ως εκ τούτου, η υψηλή έκφραση Β1 λαμίνη είναι πιο πιθανό προώθηση της τοπικής ανάπτυξης και /ή πολλαπλασιασμού, παρά επιτρέποντας μεταστατική συμπεριφορά μέσω lymphovascular εισβολή. Προς υποστήριξη γι ‘αυτό, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η μέτρια μείωση του lamin Β1 στα καρκινικά κύτταρα καθυστερήσεις στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου [29]. Επιπλέον, αποσιώπηση λαμίνη Β1 σε φυσιολογικά διπλοειδή κύτταρα WI-38 πνεύμονα προκαλεί αντιγραφική γήρανση, ενώ η υπερέκφραση αυξάνει τον ρυθμό πολλαπλασιασμού [30]. Coradeghini et al. έχουν αναφερθεί στο παρελθόν ότι η έκφραση λαμίνη Β1 συσχετίζεται με GS και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως βιολογικός δείκτης στη διαφοροποίηση του όγκου και προγνωστικά [17]. Ήμασταν σε θέση να επιβεβαιώσει την συσχέτιση με GS, αλλά ακόμα πιο σημαντικό είναι τα αποτελέσματά μας δείχνουν σαφώς ότι lamin Β1 είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό του κινδύνου της τοπικής ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού.

Λίγα είναι γνωστά για τον ρόλο της lamin Β2 και η σύνδεσή της με τον καρκίνο.