Αφηρημένο

Η χημειοθεραπεία αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο σε θεραπείες του καρκίνου του στομάχου, αλλά παρά όφελος, λιγότερο από το 60% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία διάσωσης στην κλινική πράξη. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση βασίζεται σε δεδομένα δοκιμών για το ρόλο της θεραπείας δεύτερης γραμμής του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου. MEDLINE /PubMed και Cochrane Library αναζητήθηκαν για δοκιμές τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε ενεργή θεραπεία με βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα σε προχωρημένο γαστρικό καρκίνο. εξόρυξη δεδομένων διεξήχθη σύμφωνα με τη δήλωση PRISMA. Περίληψη HR για το OS υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μια ιεραρχική Bayesian μοντέλο και υποομάδα ανάλυση έγινε με βάση την αρχική κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group κατάσταση (ECOG) (0 vs. 1 ή περισσότερα). Συνολικά 1.407 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα, 908 υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε πειραματικά όπλα, με χημειοθεραπεία (231 ασθενείς) ή με στοχευμένες θεραπείες (677 πόντοι). Ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 18% (HR = 0,82? 95% CI, 0,79 – 0,85? Οπίσθια HR≥1 πιθανότητα: & lt? 0,00001) με ενεργή θεραπείες. Η χημειοθεραπεία και η ramucirumab ήταν σε θέση να μειώσει τον κίνδυνο αυτό κατά 27% και 22%, αντίστοιχα. Δεν βρέθηκαν διαφορές μεταξύ χημειοθεραπεία και ramucirumab. Σε ασθενείς με ECOG = 0 ένα μεγαλύτερο όφελος βρέθηκε για χημειοθεραπεία με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 43% και δεν τα οφέλη αποτελέσματα για ramucirumab ή everolimus. Σε ασθενείς με ECOG = 1 ή περισσότερο σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 32% αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ramucirumab, ακόμη και αν δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ αναφέρθηκε χημειοθεραπεία και ramucirumab. Αυτή η ανάλυση αναφέρει ότι η ενεργός και διαθέσιμες θεραπείες είναι σε θέση να παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου με ένα διαφορετικό αποτέλεσμα με βάση την κατάσταση απόδοσης αρχική ασθενούς. Οι νέες μελέτες βασίζονται σε μια διαστρωμάτωση καλύτερη ασθενή αναμενόμενη

Παράθεση:. Iacovelli R, Pietrantonio F, Farcomeni Α, Maggi C, το Palazzo Α, Ricchini F, et al. (2014) Χημειοθεραπεία ή στοχευμένης θεραπείας ως δεύτερης γραμμής θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών. PLoS ONE 9 (9): e108940. doi: 10.1371 /journal.pone.0108940

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 16, 2014? Αποδεκτές: 26 του Αυγούστου 2014? Δημοσιεύθηκε: 30 Σεπτεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Iacovelli et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. είναι διαθέσιμα στους πίνακες που αναφέρονται στο άρθρο όλα τα δεδομένα

Χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία ειδική χρηματοδότηση για το έργο αυτό

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Καρκίνος στομάχου (GC) είναι η τρίτη κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο στα δύο φύλα σε όλο τον κόσμο (8,8% του συνόλου), με τα υψηλότερα εκτιμώμενα ποσοστά θνησιμότητας στην Ανατολική Ασία και τη χαμηλότερη στη Βόρεια Αμερική. Τα υψηλά ποσοστά θνησιμότητας είναι επίσης παρούσα και στα δύο φύλα στην Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη και στην Κεντρική και Νότια Αμερική [1].

Η συστηματική χημειοθεραπεία αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο σε θεραπείες του GC, τόσο σε τοπικά προχωρημένη και μεταστατική νόσο. Αν και δεν υπάρχει πρότυπο σχήμα για τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής έχουν δημιουργήσει σε παγκόσμια κλίμακα, η χρήση του συνδέεται με μια συνεπή μείωση του κινδύνου θανάτου κατά βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα και τη συνδυασμένη χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και φθοριοπυριμιδίνη (5-FU) βελτιώνει επιβίωση συγκριτικά με μονοθεραπεία 5-FU [2].

Λαμβάνοντας υπόψη τη νέα θεραπεία σε επιλογές θεραπείας πρώτης γραμμής, ενώ trastuzumab με το πρότυπο fluoropyrimidine /αγωγή σισπλατίνης συνιστάται σε ασθενείς με HER-2 θετικών όγκων, δύο και σχήματα τριών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των 5-FU, σισπλατίνη, με ή χωρίς ανθρακυκλίνες, όπως επίσης και ιρινοτεκάνη ή περιέχουν ντοσεταξέλη-σχήματα είναι λογικές επιλογές θεραπείας για HER-2 αρνητικών ασθενών [3], [4].

Παρά την πλειονότητα των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία πρώτης γραμμής, η ανάλυση των ασθενών που συμμετείχαν σε αρχικές κλινικές μελέτες αποκάλυψαν ότι η στάση απέναντι χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής διαφέρουν μεταξύ ευρωπαϊκών και ιαπωνικών σπουδών, με ποσοστό 14% στο REAL-2 και 75% σε τα πνεύματα μελέτη [5], [6]

Όσον αφορά ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην κλινική πρακτική, αυτά τα ποσοστά είναι ακόμη χαμηλότερα -. με μόνο περίπου το 45% που λαμβάνουν θεραπεία διάσωσης σε σύγκριση με το ιαπωνικό κλινικές μελέτες. Παρά τον μικρό αριθμό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής και εγγενείς προκαταλήψεις, τα αποτελέσματα των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία διάσωσης φάνηκε να επηρεάζεται θετικά, με τους χρόνους επιβίωσης υπερβαίνει το ένα έτος [7], [8].

τα τελευταία χρόνια, αρκετές μελέτες ανέφεραν ότι χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής δεν είναι η μόνη αποτελεσματική στρατηγική θέση να αυξήσει την επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένο GC εστιάζοντας σε αγγειακό ενδοθηλιακό υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (VEGFR) ως νέο στόχο. Ειδικότερα, VEGFR-2 υπερ-εκφράζεται σε ιστό GC, σε σύγκριση με την κανονική βλεννογόνο και παρουσία της λέμφου κομβικών μεταστάσεων [9]. Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν όπως ένα μονοκλωνικό αντίσωμα – ramucirumab – ή έναν αναστολέα κινάσης τυροσίνης – apatinib – έναντι του VEGFR-2 είναι σε θέση να αυξήσουν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μία ή δύο προηγούμενα γραμμή των θεραπειών [10] , [11].

Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της θεραπείας δεύτερης γραμμής του GC και να αναλύσει το διαφορικό ρόλο της χημειοθεραπείας ή στοχευμένων παραγόντων. Πρέπει επίσης να διερευνηθεί αν διαφορετικές στρατηγικές έχουν τον ίδιο ρόλο σε ασθενείς με διαφορετικές κατάστασης απόδοσης, με σκοπό να βρει την καλύτερη στρατηγική για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής αυτού του όγκου.

Μέθοδοι

Ορισμός της έκβαση

Για κάθε δοκιμή, χημειοθεραπεία ή στοχευμένη θεραπεία σαν απλούς παράγοντες θεωρήθηκαν ως πειραματική θεραπεία και το εικονικό φάρμακο ή την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) ως τον έλεγχο ενός. Τα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί για ολόκληρη την ομάδα και από τον τύπο της θεραπείας (χημειοθεραπεία, everolimus, ramucirumab), ξεχωριστά.

Η επιλογή των μελετών

Ελέγξαμε MEDLINE /PubMed και Cochrane Library για τις παραπομπές από τον Ιανουάριο 2004 έως τον Φεβρουάριο του 2014. Τα κριτήρια αυτά περιορίζονται σε άρθρα που δημοσιεύτηκαν στην αγγλική γλώσσα και κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ με τη χρήση κατάλληλων διαθέσιμη στις PubMed φίλτρα. Ο όρος εισόδου για την αναζήτηση ήταν «όγκου του στομάχου». Κατά τη διαδικασία επιλογής, η αναζήτηση περαιτέρω περιορίζεται σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ή παράγοντα στόχο χρησιμοποιήθηκαν ως δεύτερης γραμμής θεραπεία μετά την πρώτη γραμμή πλατίνα και συνδυασμένη θεραπεία βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου ή την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα για τη θεραπεία του προχωρημένου γαστρικό καρκίνο. Αν περισσότερες από μία δημοσίευση βρέθηκε για την ίδια μελέτη, η πιο πρόσφατη θεωρήθηκε για ανάλυση

ποιότητα Μελέτη εκτιμήθηκε με τη χρήση του Jadad επτά-σημείο κλίμακα που περιλαμβάνονται τυχαιοποίηση, διπλά τύφλωση και αναλήψεις.? το τελικό σκορ αναφέρθηκε μεταξύ 0 και 5 [12].

Δεδομένα εξόρυξη

Εξαγωγή δεδομένων για πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο συν-συγγραφείς (RI και CM) σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (PRISMA) δήλωση (Checklist S1) [13]? τυχόν διαφορές επιλύθηκαν από τη συναίνεση μεταξύ των δύο συγγραφέων. Τα δεδομένα που λαμβάνονται για κάθε δοκιμή αναφέρθηκαν στους παρουσιάζονται στους πίνακες, αυτοί ήταν: πρώτον συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, δοκιμή φάσης, ο αριθμός των ασθενών αξιολογήσιμων, ο αριθμός των βραχιόνων, φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο πειραματικό και στην ομάδα ελέγχου, η δοσολογία , το ποσοστό των ασθενών με Κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) από 0, 1 ή 2? και η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) με τη σχετική αναλογία κινδύνου και 95% CI.

στατιστική μέθοδος

Το HR για το OS με τις σχετικές εμπιστοσύνης επιπέδου 95% εξήχθη από κάθε μελέτη. Περίληψη HR για το OS υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μια ιεραρχική Bayesian μοντέλο [14], όπου λογάριθμος του HR μελέτης θεωρήθηκε να διανεμηθεί κανονικά [15], κάθε δράση μελέτη υποτίθεται ότι προκύπτουν από μια Gaussian επικεντρώνεται σε μια μελέτη ειδικά log-HR και το εκχυλισμένο τυπικό σφάλμα, διογκώνεται από 25% για να ληφθεί ένα συντηρητικό δήλωση. Η μελέτη ειδικών log-HR ήταν υποτίθεται ότι είναι Gaussian, επικεντρώνεται σε μια συγκεντρωτική log-HR, που αποτελεί το κύριο αντικείμενο ενδιαφέροντος. Ένα ενημερωτικό προηγούμενη χρησιμοποιείται για τη διακύμανση των συγκεντρωμένων ΥΕ, ως αντίστροφη Gamma επίκεντρο ενός εκτιμητή που λαμβάνεται με μια προσέγγιση στιγμή που βασίζεται (διογκώνεται από 25% για να αποκτήσετε μια συντηρητική δήλωση). Έμμεσες συγκρίσεις έγιναν με τη βοήθεια του ένα παρόμοιο μοντέλο, υποθέτοντας ένα πρόσθετο στροφή για τη διαφορά των επιπτώσεων στην κλίμακα log-HR.

Μια two-tailed p-τιμή μικρότερη του 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλα τα δεδομένα που συλλέχθηκαν με τη χρήση του Microsoft Office Excel 2007? στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού R [16].

Αποτελέσματα

Η ηλεκτρονική αναζήτηση αποκάλυψε 72 αναφορές. Μετά το κοσκίνισμα, 49 άρθρα αποβλήθηκαν επειδή 23 ήταν μελέτες σε επικουρική ή εισαγωγική θεραπεία, 6 ήταν χειρουργικές μελέτες και 20 είχαν σχέση με άλλες πτυχές του καρκίνου του στομάχου. Μεταξύ των υπολοίπων 23 μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, 18 είχαν εξαλειφθεί, επειδή οι αγωγές χορηγήθηκαν ως πρώτης γραμμής. Στο τέλος της διαδικασίας επανεξέτασης, μόνο πέντε άρθρα συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση, λόγω της κατάλληλης ποιότητας και της διαθεσιμότητας των δεδομένων τους (Σχήμα 1) [11], [17] – [20]. Μεταξύ αυτών, μόνο τέσσερα θεωρήθηκαν θετικά επειδή έφτασε στο πρωτεύον τελικό σημείο [11], [18] – [20]. Τα χαρακτηριστικά της κάθε μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Συνολικά πληθυσμού

Ένα σύνολο 1.424 ασθενείς ήταν διαθέσιμοι για αυτή τη μελέτη που βασίζεται σε μετα-ανάλυση και μεταξύ αυτών των 1.407 αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 ή 1, είναι το 95% και το 83% στην πειραματική και ελέγχου βραχίονα, αντίστοιχα. Ένα σύνολο 908 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο πειραματικό βραχίονα, και μεταξύ αυτών 231 έλαβαν χημειοθεραπεία και 677 έλαβαν στοχευμένες θεραπείες. Στην πειραματική βραχίονα, ο τύπος της χημειοθεραπείας που χρησιμοποιήθηκε ήταν docetaxel (150 ασθενείς) ή ιρινοτεκάνη (81 ασθενείς), ενώ οι στοχευμένες θεραπείες ήταν το αντι VEGFR-2-ramucirumab θεραπεία (238 ασθενείς) ή ο στόχος των θηλαστικών αναστολέα ραπαμυκίνης (mTORi) everolimus (439 ασθενείς). Στο βραχίονα ελέγχου, οι ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν BSC με ή χωρίς το εικονικό φάρμακο

Στο συνολικό πληθυσμό, η δραστική θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 18% (HR = 0,82?. 95% CI 0,79 – 0,85? μεταγενέστερη πιθανότητα HR≥1: & lt? 0.00001) (Πίνακας 2). Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μελέτες οι οποίες καταλήγουν το πρωτεύον τελικό σημείο η μείωση του κινδύνου θανάτου ήταν κατά 27% (HR = 0,73? 95% CI 0,61 – 0,86? Οπίσθια πιθανότητα HR≥1: p & lt? 0,00001), όπως αναφέρεται στον πίνακα 2.

η

επιβίωσης με βάση τον τύπο της θεραπείας

Όταν οι πληθυσμοί χωρίστηκαν με βάση τον τύπο της θεραπείας (χημειοθεραπεία εναντίον του αντι-VEGFR εναντίον mTORi), χημειοθεραπεία ήταν σε θέση να μειώσει τον κίνδυνο θανάτου κατά 27% (HR = 0,73? 95% CI, 0,58 – 0,96? οπίσθια πιθανότητα HR≥1: 0.00942). Από την άλλη πλευρά, η θεραπεία με ramucirumab ήταν σε θέση να μειώσει τον κίνδυνο θανάτου κατά 22% (HR = 0,78? 95% CI, 0,60 έως 1,00), ενώ καμία σημαντική επίδραση στο OS παρατηρήθηκε με το everolimus (HR = 0,90? 95% CI, 0,75 έως 1,08).

επιβίωσης από την απόδοση κατάσταση

όταν οι πληθυσμοί χωρίστηκαν με βάση την ECOG-PS, οι 461 ασθενείς με ECOG 0 είχαν μεγαλύτερο όφελος όταν υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία πάνω BSC, με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 43% (HR = 0,57? 95% CI, 0,36 – 0,91? οπίσθια πιθανότητα HR≥1: 0,0092). Σε αυτή την ομάδα ασθενών, κανένα όφελος δεν βρέθηκε για ramucirumab ή everolimus πάνω BSC? έμμεση σύγκριση βρήκε ένα καλύτερο αποτέλεσμα για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία συγκριτικά με ramucirumab (οπίσθια πιθανότητα της χημειοθεραπείας χειρότερα από ή ισοδύναμα με ramucirumab: 0.00439). (Πίνακας 3)

Η

Στους 912 ασθενείς με ECOG-PS = 1 ή περισσότερο, μια τάση για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε για εκείνους που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BSC, αλλά η διαφορά δεν ήταν ισχυρή (HR = 0,80? 95% CI, 0,34 – 1,89? οπίσθια πιθανότητα HR≥1: 0,07 ). Στην ίδια ομάδα ασθενών, ένα σημαντικό αποτέλεσμα βρέθηκε για εκείνους που έλαβαν θεραπεία με ramucirumab πάνω BSC με τη μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 32% (HR = 0,68? 95% CI, 0,51 – 0,92? Ρ = 0,04) (Πίνακας 4 ). Έμμεση σύγκριση δεν ανέφερε διαφορές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία ή ramucirumab (οπίσθια πιθανότητα της χημειοθεραπείας χειρότερα από ή ισοδύναμα με ramucirumab: 0,7622).

Η

Εν ολίγοις, ανεξάρτητα από τη θεραπεία, πολύ λίγα στοιχεία βρέθηκαν για αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ECOG-PS = 0 (HR = 0,88? 95% CI, 0,61 – 1,28? οπίσθια πιθανότητα HR≥1: 0,174), οφείλεται στο γεγονός ότι ramucirumab και everolimus δεν αναφέρουν σημαντική μείωση του κινδύνου θάνατος, ενώ ένα όφελος βρέθηκε για χημειοθεραπεία. Από την άλλη πλευρά, ένα ήπιο απόδειξη της αποτελεσματικότητας βρέθηκε για ασθενείς με PS = 1 ή περισσότερο, με μείωση κατά 21% (HR = 0,79? 95% CI, 0,64 – 0,98? Μεταγενέστερη πιθανότητα HR≥1: 0,015). Έμμεση σύγκριση έδειξε ότι οποιαδήποτε ενεργό θεραπεία πάνω BSC ήταν πιο αποτελεσματική σε ασθενείς με ECOG-PS = 1 ή περισσότερα εναντίον ECOG-PS = 0 (οπίσθια πιθανότητα ανθρώπινου δυναμικού σε ECOG = 0 καλύτερα από HR σε ECOG = 1: & lt? 0.0001) , γεγονός που υποδηλώνει ότι οι ασθενείς με συμπτωματική νόσο δεν πρέπει να αποκλείονται αμέσως από περαιτέρω σειρές θεραπείας

ποιότητα των μελετών

οι βαθμολογίες Jadad »για κάθε δοκιμή που παρατίθενται στον πίνακα 1.? η μέση βαθμολογία ήταν 3.2, επιβεβαιώνοντας την καλή ποιότητα των περιελάμβανε δοκιμές.

Συζήτηση

θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου GC με τις σύγχρονες θεραπευτικές αγωγές παρέχει όφελος του OS υπερβαίνει τα δέκα μήνες. Ακόμη και αν η προσθήκη του trastuzumab σε σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση βελτιωθεί σημαντικά OS σε HER-2 θετικό GC [21], η έκβαση της πλειοψηφίας των ασθενών εξακολουθεί να είναι κακή και η εξέλιξη της νόσου συμβαίνει πάντα.

Σε μεταστατικό στάδιο, ο ρόλος της δεύτερης γραμμής ήταν σε μεγάλο βαθμό συζητήθηκε επειδή ο κίνδυνος να εκθέσει τους ασθενείς σε τοξικότητα της θεραπείας είναι υψηλό λόγω της επιδείνωσης της κατάστασης των επιδόσεων και συμπτώματα σχετιζόμενα με τη νόσο.

Μέχρι σήμερα, η ανάλυση αυτή είναι η μεγαλύτερη στην αναφέρουν ότι η δεύτερη -line θεραπεία είναι σε θέση να μειώσει τον κίνδυνο θανάτου κατά 18%, με μια πιο εμφανή επίδραση υπέρ της χημειοθεραπείας επίτευξη μείωση του κινδύνου κατά 27%. Παρά το υψηλότερο απόλυτο όφελος από τη χημειοθεραπεία, δεν είμαστε σε θέση να βρούμε μια σχετική υπεροχή της στρατηγικής αυτής πάνω από την στοχευμένη ramucirumab παράγοντα.

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση ανέφερε ότι χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής αύξησε την μέση OS της περίπου δύο μήνες σε σύγκριση με BSC. Στο πλαίσιο αυτό, η επιλογή των καλύτερων φαρμάκων για χρήση σύμφωνα με την αποτελεσματικότητα, την τοξικότητα και τα ατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών παραμένει ένα ανοιχτό ζήτημα. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι τα διάφορα φάρμακα, όπως η docetaxel ή ιρινοτεκάνη, ή διαφορετικά χρονοδιαγράμματα διοίκηση δεν είχε καμία επίδραση στα αποτελέσματα [22]. Στην πραγματικότητα, η ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και το ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν παρόμοια και οι μειωμένοι κίνδυνοι του θανάτου ήταν 29% για το docetaxel (HR = 0,71? 95% CI, 0,56 έως 0,90) και 45% για την ιρινοτεκάνη (HR = 0,55? 95% CI, 0,40 έως 0,77) πάνω BSC, αντίστοιχα [22]. Παρά αυτή τη διαφορά, μία προοπτική μελέτη φάσης ΙΙΙ σύγκριση εβδομαδιαία πακλιταξέλη με ιρινοτεκάνη ως δεύτερης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς GC δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές. Τα αποτελέσματα ήταν μια διάμεση OS 8,4 και 9,5 μήνες (HR 1.132? 95% CI, 0,86 – 1,49? P = 0,38), η διάμεση PFS 2,3 και 3,6 μήνες (HR 1,14? 95% CI, 0,88 – 1,49? P = 0,33), και ένα ORR 13,6% και 20,9% (ρ = 0,20) για την ιρινοτεκάνη και πακλιταξέλη, αντίστοιχα [23]. Μια άλλη μελέτη φάσης ΙΙ, που σε σύγκριση με το ένα μυθιστόρημα λιποσωμικό σκεύασμα της ιρινοτεκάνη (PEP02) με το πρότυπο ιρινοτεκάνη ή ντοσεταξέλη επιβεβαίωσε την έλλειψη οποιασδήποτε σημαντικό πλεονέκτημα υπέρ της κάθε θεραπείας, σε σύγκριση με άλλους αυτούς [24].

Αν η ρόλος της χημειοθεραπείας στη θεραπεία δεύτερης γραμμής του GC αποδείχθηκε σαφώς, ο ρόλος του συνδυασμού χημειοθεραπείας πάνω μοναδικός παράγοντας παραμένει ένα ανοιχτό ζήτημα. Τουλάχιστον δύο μελέτες εξετάστηκαν αυτή την υπόθεση συγκρίνοντας δύο διαφορετικά σχήματα. Η πρώτη σύγκριση της δραστηριότητας των ιρινοτεκάνη και 5-FU (σχήμα FOLFIRI) έναντι μόνο ιρινοτεκάνη, την υποβολή εκθέσεων καμία σημαντική διαφορά στη διάρκεια της ποσοστό ανταπόκρισης (20,0 έναντι 17,2%? P = 0,525), διάμεση PFS (3,0 έναντι 2,2 μήνες? p = 0,481) ή OS (6,7 έναντι 5,8 μήνες? p = 0,514) [25]. Η δεύτερη σύγκριση docetaxel + 5’DFUR με ντοσεταξέλη, ανέφερε σημαντικό όφελος επιβίωσης για τον συνδυασμό (7.6 έναντι 4.0? P & lt? 0.05) [26], αυξάνοντας τη σύγχυση σε αυτόν τον τομέα. Πιθανώς, μελέτες νέο μεγάλο φάσης III θα είναι απαραίτητη προκειμένου να κατανοήσουν καλύτερα το ρόλο του συνδυασμού χημειοθεραπείας στη ρύθμιση διάσωσης

Μέχρι τώρα, δύο στρατηγικές βασίζονται σε στοιχεία είναι διαθέσιμα για τους ασθενείς μετά την πρώτη γραμμή της θεραπείας.: μόνο χημειοθεραπεία πράκτορα ή στοχευμένη θεραπεία, όπως ramucirumab. Ακόμη και αν η μειωμένο κίνδυνο θανάτου φαίνεται να είναι υψηλότερη με τη χρήση χημειοθεραπείας σε ασθενείς με ECOG-PS = 0 και για ramucirumab σε ασθενείς με ECOG-PS = 1 ή περισσότερο, λαμβάνοντας υπόψη τη φύση της ανάλυσης αυτής, κανένα οριστικό συμπέρασμα μπορεί να οδηγήσει υπέρ μιας στρατηγικής ή το άλλο, ενώ μια προοπτική μελέτη μπορεί να αντιμετωπίσει καλύτερα σε αυτό το συναρπαστικό ερώτημα.

είναι αξιοσημείωτο να αναφέρουμε τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε εβδομαδιαία πακλιταξέλη και ramucirumab πάνω εβδομαδιαία πακλιταξέλη μόνη της (μελέτη RAINBOW). Για πρώτη φορά, στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής, η προσθήκη ενός παράγοντα στόχου για συνήθη χημειοθεραπεία κατέδειξαν σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης αυξάνοντας το διάμεσο λειτουργικό σύστημα από 7,36 έως 9,63 μήνες (p = 0,0169) και η διάμεση PFS από 2,9 έως 4,4 μήνες [ ,,,0],27]. Αυτή η θετική έκβαση αναφέρθηκε τόσο στο PS = 0 και PS = 1 ασθενείς, ακόμη και αν μια στατιστική σημαντικό όφελος επετεύχθη μόνο στα PS = 1 ασθενείς [27].

Και οι δύο μελέτες επιβεβαιώνουν, όπως το αντι-VEGFR2 μονοκλωνικό αντίσωμα φαίνεται να είναι πιο ενεργή σε σύγκριση με αντι-VEGF αυτά ή σε αναστολείς κινάσης τυροσίνης αντι-VEGFR. Δυστυχώς, ο λόγος για αυτές τις διαφορές είναι μια τρέχουσα πρόκληση και περαιτέρω μελέτες μπορούν να φωτιστούν οι φαρμακολογικές διαφορές και πιθανώς να βελτιώσει την κλινική έκβαση [28]

Λαμβάνοντας υπόψη το διαφορετικό προφίλ τοξικότητας -. Οποιουδήποτε βαθμού – που αντιπροσωπεύουν, όπως ramucirumab χαρακτηρίζεται κυρίως από: κόπωση (36%), κοιλιακό άλγος (29%), μείωση της όρεξης (24%) και έμετος (20%) και από αιματολογικές τοξικότητες όπως αρτηριακή υπέρταση (16%) και αιμορραγία ή αιμορραγία (13% ) [11]. Από την άλλη πλευρά, η docetaxel χαρακτηρίζεται από τις αιματολογικές όνες όπως τοξικότητες αναιμία (28%), ουδετεροπενία (16%) εκτός από την ειδική γαστρεντερική (86%), δερματολογικών (42%), ή νευρολογική (30%) [18 ], [20]. Επιπλέον, η επιλογή του ιρινοτεκάνη δεν φαίνεται να βελτιώσουν το προφίλ τοξικότητας της χημειοθεραπείας ταξάνες που βασίζεται, όπως αναφέρθηκε από συγκριτικές μελέτες [19], [23], [24].

Ακόμα κι αν είναι διαθέσιμες για το καλύτερο οριστικά δεδομένα στρατηγική θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς, είναι προφανές ότι οι κλινικές συνθήκες των ασθενών και συν-νοσηρότητες, καθώς και οι υπολειμματικές τοξικότητες και το μέγεθος των οφελών από τη θεραπεία πρώτης γραμμής, μπορούν όλα να έχουν ένα ρόλο στην επιλογή της θεραπείας δεύτερης γραμμής.

στην παρούσα μελέτη, αναλύσαμε τη δραστηριότητα των διαφόρων είδος της θεραπείας σε σχέση με τον ασθενή »κατάσταση απόδοσης κατά την έναρξη της θεραπείας και ανακαλύψαμε ότι το όφελος από τη χημειοθεραπεία ήταν περισσότερο εμφανής σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ECOG = 0 , με τη μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 43% (HR = 0,57) σε σύγκριση με τους ασθενείς με συμπτωματική νόσο (HR = 0,80). Σε αυτό τον πληθυσμό με την ιδιότητα του μη βέλτιστη απόδοση, το όφελος οποιουδήποτε τύπου θεραπεία από την άποψη της μείωσης του κινδύνου θανάτου είναι μόνο κατά 21%, αν και μπορεί να αυξηθεί σε 32% με τη χρήση της ramucirumab. Πιθανώς, ένας καλός αρχική κλινική κατάσταση αυξάνει την ανεκτικότητα σε χημειοθεραπεία και σε σχετικές τοξικότητά του, από την άλλη πλευρά, η χρήση ενός λιγότερο τοξικό προσέγγιση θα μπορούσε να προτιμάται σε ασθενείς με χειρότερες κλινικές καταστάσεις προκειμένου να βελτιωθεί η ποιότητα της ζωής.

Αυτή η ανάλυση μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντας όπως το χαμηλό αριθμό ασθενών – λιγότερο από το 35% – με ECOG = 0 σε σύγκριση με τους ασθενείς με ECOG = 1 ή περισσότερο στα περιλαμβάνονται μελέτες

Παρ ‘όλα αυτά. , κάποιοι άλλοι περιορισμοί μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα αυτά. Πρώτα, απ ‘όλα, αυτό είναι μια δοκιμή επιπέδου μετα-ανάλυση βασίζεται σε μελέτες και όχι σε ατομικά στοιχεία του ασθενούς. Συγχυτικές μεταβλητές όπως ασθενής συν-νοσηρότητες, την έκταση της νόσου και τις διαφορές σε άλλες πιθανές προγνωστικούς παράγοντες δεν μπορούν να ενσωματωθούν σε μια τέτοια ανάλυση. Δεύτερον, όλες οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες διεξήχθησαν σε επιλεγμένους ασθενείς με επαρκή λειτουργία των οργάνων και δεν σοβαρή συννοσηροτήτων κατά τη στιγμή της εισόδου της μελέτης. Τρίτον, τα στοιχεία σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ ECOG PS και τα αποτελέσματα που προκύπτουν από αναλύσεις υποομάδων των δημοσιευμένων μελετών.

Συμπεράσματα

Τέλος, η μελέτη αυτή επιβεβαιώνει ένα σημαντικό όφελος από την άποψη του λειτουργικού συστήματος όταν είναι ενεργό δεύτερης γραμμής οι θεραπείες που χορηγούνται σε ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, μετά την αποτυχία της προηγούμενης γραμμής της θεραπείας, ακόμη και σε ασθενείς με κατάσταση μειωμένης απόδοσης.

Εάν η έλλειψη διαφορά μεταξύ παραγόντων χημειοθεραπείας αναφέρθηκε από άλλες μελέτες, προτείνουμε μια έλλειψη διαφορά μεταξύ χημειοθεραπεία και ramucirumab. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται επειγόντως για την καλύτερη κατανόηση της κλινικής ή μοριακά χαρακτηριστικά για τον ασθενή επιλογής ».

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

Προτεινόμενα Αναφορά Τεκμήρια για Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (PRISMA) δήλωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108940.s001

(DOC)