Αφηρημένο

Ιστορικό

Επαγγελματικών μελέτες συχνά περιλαμβάνουν πολλαπλές συγκρίσεις και ως εκ τούτου πάσχουν από ψευδώς θετικά ευρήματα . Ημι-Bayes μεθόδους διόρθωσης μερικές φορές έχουν χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος. Ιεραρχική παλινδρόμηση είναι μια πιο γενική προσέγγιση, συμπεριλαμβανομένων των ημι-Bayes προσαρμογή ως ειδική περίπτωση, που στοχεύει στη βελτίωση της ισχύος του προτύπου εκτιμήσεις μέγιστης πιθανότητας με την παρουσία των πολλαπλών συγκρίσεων με την ενσωμάτωση ομοιότητες μεταξύ των ανοιγμάτων του ενδιαφέροντος σε ένα μοντέλο δεύτερο στάδιο .

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Είμαστε εκ νέου ανέλυσαν στοιχεία από μια μελέτη της επαγγελματικής περίπτωση ελέγχου του καρκίνου του πνεύμονα, εφαρμόζοντας ιεραρχική παλινδρόμηση. Στο μοντέλο δεύτερο στάδιο, περιλαμβάνονται η έκθεση σε τρεις γνωστές καρκινογόνες ουσίες των πνευμόνων (αμίαντος, το χρώμιο και το διοξείδιο του πυριτίου) για κάθε επάγγελμα, με την παραδοχή ότι τα επαγγέλματα που συνεπάγονται παρόμοια καρκινογόνα ανοίγματα που συνδέονται με παρόμοιους κινδύνους του καρκίνου του πνεύμονα. Ιεραρχική εκτιμήσεις παλινδρόμησης είχαν μικρότερα διαστήματα εμπιστοσύνης από τις εκτιμήσεις μέγιστης πιθανότητας. Η συρρίκνωση προς τη μηδενική ήταν ισχυρότερη για τις ακραίες, λιγότερο σταθερή εκτιμήσεις (π.χ., «εξειδικευμένα αγρότες»: μέγιστης πιθανότητας OR: 3,44, 95% CI 0,90 έως 13,17? Ιεραρχική παλινδρόμηση OR: 1,53, 95% CI 0,63 – 3,68). Σε αντίθεση με ημι-Bayes προσαρμογής για την επίτευξη του παγκόσμιου μέσου όρου, ιεραρχική παλινδρόμηση δεν συρρικνώνεται όλες τις ΕΑΠ προς τη μηδενική (π.χ., «Metal τήξη, τη μετατροπή και τη διύλιση furnacemen»: μέγιστης πιθανότητας OR: 1,07, Ημι-Bayes OR: 1,06, ιεραρχική παλινδρόμηση Ή:. 1,26)

Συμπεράσματα /Σημασία

Ιεραρχική παλινδρόμηση θα μπορούσε να είναι ένα πολύτιμο εργαλείο στα επαγγελματικά μελέτες στις οποίες εκτιμάται κινδύνου εκδήλωσης ασθένειας για ένα μεγάλο ποσό των επαγγελμάτων όταν έχουμε διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το κλειδί καρκινογόνες ανοίγματα που εμπλέκονται σε κάθε επάγγελμα. Με τη συνεχή πρόοδο όσον αφορά τις μεθόδους αξιολόγησης της έκθεσης σε επαγγελματικούς χώρους και τη διαθεσιμότητα των Πίνακες έκθεσης εργασίας, θα πρέπει να καταστεί ευκολότερη η εφαρμογή αυτής της προσέγγισης

Παράθεση:. Corbin M, L Richiardi, Vermeulen R, Kromhout Η, Merletti F , Peters S, et al. (2012) Ιεραρχική Παλινδρόμηση για πολλαπλές συγκρίσεις σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων των επαγγελματικών κινδύνων για τον καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 7 (6): e38944. doi: 10.1371 /journal.pone.0038944

Επιμέλεια: Θωμάς Behrens, Πανεπιστήμιο του Μπόχουμ, Γερμανία

Ελήφθη: 24, Ιανουαρίου, 2012? Αποδεκτές: 14, Μάη, 2012? Δημοσιεύθηκε: 11 του Ιούνη 2012

Copyright: © 2012 Corbin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το Κέντρο για τη Δημόσια Υγεία η έρευνα υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση του προγράμματος από το Συμβούλιο Έρευνας Υγείας της Νέας Ζηλανδίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Επαγγελματικών μελέτες συχνά περιλαμβάνουν την ταυτόχρονη ανάλυση πολλαπλών ανοιγμάτων ή /και πολλαπλές ασχολίες. Μια συμβατική προσέγγιση σε τέτοιες αναλύσεις είναι να οικοδομήσουμε ένα ξεχωριστό μοντέλο για κάθε επάγγελμα, την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Ωστόσο, η προσέγγιση αυτή αντιμετωπίζει όλες τις ενώσεις εξίσου, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη το γεγονός ότι ορισμένα επαγγέλματα είναι

a priori

πιο πιθανό να είναι σε κίνδυνο από τους άλλους, δηλαδή ότι ορισμένα επαγγέλματα έχουν προηγούμενη απόδειξη των ενώσεων με την ασθένεια υπό μελέτη , ενώ άλλα επαγγέλματα δεν το κάνουν. Επιπλέον, για εκείνα τα επαγγέλματα που εμφανίζουν έντονα αυξημένα (ή μειωμένη) σχετικούς κινδύνους, οι εκτιμήσεις κινδύνου τους μπορεί να ωθείται μακριά από τη μηδενική λόγω τυχαίο σφάλμα και είναι πιθανό ότι εάν επαναλήφθηκαν η μελέτη, τότε κίνδυνος εκτιμάται πλησιέστερα προς τη μηδενική θα να βρεθεί, λόγω της «παλινδρόμησης με τη μέση».

Ημι-Bayes μέθοδοι ρύθμισης έχουν αποδειχθεί για να είναι έγκυρες προσεγγίσεις σε αυτά τα προβλήματα, ιδιαίτερα όταν οι παράμετροι που πρέπει να εκτιμάται μπορούν να ταξινομηθούν σε ομάδες εντός των οποίων τα διάφορα επαγγέλματα ή ανοίγματα που ενέχουν κινδύνους που είναι παρόμοιες ή «ανταλλάξιμα», βάσει του

a priori

γνώσης [1]. Η βασική ιδέα του Ημι-Bayes προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις είναι ότι η παρατηρούμενη διακύμανση των εκτιμώμενων κινδύνων γύρω από γεωμετρική μέση τους θα είναι μεγαλύτερη από τη διακύμανση των πραγματικών (αλλά άγνωστο) κινδύνους. Η μέθοδος ημι-Bayes [2] καθορίζει ένα

a priori

αξία για τη διακύμανση των πραγματικών κινδύνων? αυτό το

a priori

τιμή χρησιμοποιείται στη συνέχεια για να ρυθμίσετε τις παρατηρούμενες κινδύνους [3]. Η προσαρμογή συνίσταται στη συρρίκνωση απομακρυσμένες εκτιμήσεις προς το γενικό μέσο όρο των παρατηρούμενων εκτιμήσεις. Όσο μεγαλύτερη είναι η ατομική διακύμανση των εκτιμήσεων, η ισχυρότερη είναι η συρρίκνωση, δηλαδή η συρρίκνωση είναι ισχυρότερη για τις λιγότερο αξιόπιστες εκτιμήσεις βασίζονται σε μικρό αριθμό.

Ημι-Bayes προσαρμογή είναι μια ειδική περίπτωση της γενικότερης μέθοδο της ιεραρχικής παλινδρόμησης [4]. Η δεύτερη προσέγγιση ενσωματώνει μια σειρά από συγκεκριμένους τύπους του μοντέλου παλινδρόμησης ως ειδικές περιπτώσεις συμπεριλαμβανομένων των Bayesian παλινδρόμησης, Ημι-Bayes παλινδρόμησης, Stein παλινδρόμηση, τιμωρείται παλινδρόμηση πιθανότητα, και κορυφογραμμή παλινδρόμησης. Στο σημερινό πλαίσιο, ιεραρχική παλινδρόμηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να ενσωματώσει πριν από τις ομοιότητες μεταξύ των ανοιγμάτων του ενδιαφέροντος σε ένα μοντέλο δεύτερο στάδιο. Αυτή η προσέγγιση έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν σε αρκετές μελέτες που αφορούν την αξιολόγηση των πολλαπλών ανοιγμάτων /παράγοντες κινδύνου, π.χ. μελέτες σχετικά με τη διατροφή [5], γενετικές μελέτες [6], [7] και επαγγελματικές μελέτες [8] – [10]. Ο στόχος της παρούσας εργασίας ήταν να επανεξετάσει την ανάλυση των δεδομένων από μια μελέτη της επαγγελματικής περίπτωση ελέγχου του καρκίνου του πνεύμονα, εφαρμόζοντας ιεραρχική παλινδρόμηση και συμπεριλαμβανομένης της προηγούμενης ενημέρωσης από μια επικυρωμένη Job-έκθεση-Matrix (JEM). Ειδικότερα, περιλαμβάνονται στο μοντέλο δεύτερο στάδιο της έκθεσης σε τρεις γνωστές καρκινογόνες ουσίες των πνευμόνων για κάθε επάγγελμα, με την παραδοχή ότι τα επαγγέλματα που συνεπάγονται παρόμοια επίπεδα έκθεσης στην ίδια πνεύμονα καρκινογόνο συνδέονται με παρόμοιους κινδύνους του καρκίνου του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Η παρούσα μελέτη είναι μια εκ νέου ανάλυση του ιταλικού υποσύνολο της πολυκεντρικής μελέτης σχετικά με τον καρκίνο του πνεύμονα από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον καρκίνο (IARC) [11 ], ζητήθηκε εκ τούτου καμία πρόσθετη έγκριση επιτροπής δεοντολογίας.

Περιγραφή των δεδομένων

Τα στοιχεία προέρχονται από μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό που διεξήχθησαν μεταξύ του 1990 και του 1992, σε δύο περιοχές της Ιταλίας ( η πόλη του Τορίνο και το ανατολικό τμήμα της Περιφέρειας Veneto). Η μεθοδολογία μελέτη έχει περιγραφεί αλλού [11]. Εν συντομία, οι υποθέσεις (956 άνδρες και 176 γυναίκες) ήταν όλα τα άτομα που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του πνεύμονα περιστατικό πρωτογενούς κατά τη διάρκεια του 1990-1992, ηλικίας κάτω των 75 και κατοικούν στις περιοχές μελέτης. Έλεγχοι (1.253 άνδρες και 300 γυναίκες) επιλέχθηκαν τυχαία από τα τοπικά μητρώα του πληθυσμού και η συχνότητα ταιριάζει με τις περιπτώσεις κατά φύλο, περιοχή μελέτης και τις ηλικιακές ομάδες των πέντε ετών. Συγκεντρώθηκαν πληροφορίες για βασικά δημογραφικά στοιχεία, ενεργητικό και παθητικό κάπνισμα, και η διάρκεια ζωής επαγγελματικό ιστορικό. Συγκεκριμένα, οι ημερομηνίες έναρξης και λήξης της εργασίας, καθώς και ο τίτλος εργασίας και κλάδο της βιομηχανίας, καταγράφηκαν για κάθε επαγγελματική περίοδο που διήρκεσε τουλάχιστον 6 μήνες. τίτλοι των θέσεων εργασίας και κλάδους της βιομηχανίας κωδικοποιήθηκαν τυφλή κατάσταση σε case-control, σύμφωνα με την Τυποποιημένη Διεθνή Ταξινόμηση των Επαγγελμάτων (ISCO-68) [12] και τη διεθνή πρότυπη βιομηχανική ονοματολογία (ISIC) [13], αντίστοιχα. Οι τρέχουσες αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν μόνο σε άνδρες

Είμαστε επικεντρώθηκε σε τρεις χημικές ουσίες που έχουν ταξινομηθεί από το Διεθνές Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) [14], ως ομάδα 1 καρκινογόνες ουσίες που στοχεύουν στον πνεύμονα:. Αμίαντος, χρώμιο και πυρίτιο. Η έκθεση σε αυτές τις καρκινογόνες ουσίες εκτιμήθηκε μέσω ενός Matrix γενική έκθεση του πληθυσμού Job (DOM-JEM) αναπτύχθηκε το 2010 από τρεις επαγγελματικές εμπειρογνώμονες (HK, RV και SP) για μια μεγάλη συγκεντρωτική μελέτη ασθενών-μαρτύρων σχετικά με τον καρκίνο του πνεύμονα [15]. Το DOM-JEM εκχωρεί ένα τακτικό βαθμολογία έκθεσης για αρκετές καρκινογόνες ουσίες των πνευμόνων (0 = καμία έκθεση, 1 = χαμηλή έκθεση, 2 = υψηλή έκθεση) σε κάθε κωδικό ISCO.

Συμβατική Ανάλυση

Οι αναλύσεις έγιναν σε τριψήφιο επίπεδο ISCO κωδικό. Για τους κωδικούς ISCO ξεκινώντας από το «Χ» (οι εργαζόμενοι δεν μπορούν να ταξινομηθούν ανά επάγγελμα) και για εκείνες που καθορίζονται κατ ‘ανώτατο όριο των 2 ψηφία, όλοι οι αντίστοιχες επαγγελματικές ιστορίες διαγράφηκαν από το σύνολο δεδομένων, με αποτέλεσμα τον αποκλεισμό των 5 περιπτώσεις και 14 ελέγχους. Μόνο τη δουλειά τους κωδικούς με τουλάχιστον δέκα άτομα διατηρήθηκαν στις αναλύσεις (n = 129). Τα μοντέλα πρώτου σταδίου εκτιμάται ο κίνδυνος του καρκίνου του πνεύμονα για κάθε ένα από τα 129 επαγγέλματα χωριστά. Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για πάντα είναι εκτεθειμένα σε κάθε εργασία μοντελοποιήθηκε χρησιμοποιώντας άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης, προσαρμογή για την ηλικία, περιοχή μελέτης και το κάπνισμα τσιγάρων (ποτέ, πρώην, σήμερα): όπου

Υ

είναι μια διχοτομική μεταβλητή που αντιπροσωπεύει την κατάσταση του καρκίνου του πνεύμονα (

Y

= 1: περιπτώσεις?

Y

= 0: έλεγχοι), OCC

i (i = 1, …, 129) είναι μια διχοτομική μεταβλητή που αντιπροσωπεύει η κατάσταση έκθεσης στο i

ου επάγγελμα, β είναι ένα διάνυσμα συμπαράγοντες που περιλαμβάνονται στο μοντέλο (δηλαδή την ηλικία, περιοχή μελέτης, και το κάπνισμα τσιγάρων), είναι ο όρος τομής, είναι ο συντελεστής παλινδρόμησης που αντιστοιχεί στο i

ου κατοχής, και είναι το διάνυσμα των συντελεστών παλινδρόμησης που αντιστοιχούν στις συμπαράγοντες για το i

ου κατοχής.

επίσης, πραγματοποιούνται υπό όρους λογιστική παλινδρόμηση. Δεδομένου ότι οι εκτιμήσεις που λαμβάνονται μέσω υπό όρους και άνευ όρων υποχώρηση προσαρμογή για το ταίριασμα μεταβλητές ήταν πολύ παρόμοια, εδώ δείχνουμε μόνο εκείνες που λαμβάνονται μέσω της άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης.

Οι εξόχως απόκεντρες περιοχές με αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) εκτιμήθηκαν μέσω μεγίστης πιθανότητα με τη διαδικασία της SAS Logistic.

Ιεραρχική παλινδρόμηση

Ιεραρχική παλινδρόμηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προσπαθήσει να βελτιώσει μέγιστης πιθανότητας (ML) εκτιμήσεις χρησιμοποιώντας γραμμικό μοντέλο δεύτερο στάδιο [5], [6]. Το μοντέλο δεύτερο στάδιο χρησιμοποιείται εδώ υποχώρησε το ln (OR) s των επαγγελμάτων για εκτιμώμενα επίπεδα έκθεσης των επαγγελμάτων στον αμίαντο, χρωμίου και διοξείδιο του πυριτίου. (2) είναι το διάνυσμα 129-στοιχείο του ln (OR) s για τα επαγγέλματα . είναι thematrix (σημείο τομής και 2 μεταβλητές δείκτη ανά έκθεση) που λαμβάνεται από το DOM-JEM [15] που κατηγοριοποιεί τα 129 επαγγέλματα ανάλογα με τα επίπεδα της έκθεσης στον αμίαντο, το χρώμιο και το διοξείδιο του πυριτίου. Κάθε καρκινογόνο έχει δύο πιθανά επίπεδα έκθεσης, που εκφράζεται από δύο διχοτομικές μεταβλητές

Πιο συγκεκριμένα, έχουμε:.

είναι η αξία κατά την γραμμή και στήλη, όπου, και και είναι αμοιβαία αποκλειόμενες.

Παράρτημα S1 δείχνει σειρές 55 έως 60 της μήτρας. Για παράδειγμα, βρίσκεται στο 55

ου γραμμή και 6

ου στήλη της μήτρας και ισούται με 1 γιατί «οι εργαζόμενοι νηπιαγωγείο και κηπουροί» εκτίθενται σε διοξείδιο του πυριτίου (από το έδαφος) στο επίπεδο 1.

είναι το διάνυσμα 7-στοιχείου (υπολογίζεται από το μοντέλο δευτέρου σταδίου) των συντελεστών που αντιστοιχούν στις επιπτώσεις για τον καρκίνο του πνεύμονα από τα επίπεδα των ανοιγμάτων στις τρεις καρκινογόνες ουσίες που περιγράφονται στο.

είναι ένα 129-στοιχείο διάνυσμα των όρων σφάλματος που αντιπροσωπεύει την υπολειμματική επίδραση που απασχολούνται σε κάθε επάγγελμα μετά λογιστικής για την έκθεση στον αμίαντο, το χρώμιο και το διοξείδιο του πυριτίου.

είναι ένα διάνυσμα 129-στοιχείο μηδενικά.

είναι η δεύτερου σταδίου του πίνακα συνδιασποράς. Η διακύμανση του δεύτερου σταδίου για μια εκτίμηση για ένα συγκεκριμένο επάγγελμα αντιπροσωπεύει την υπολειμματική διακύμανση του αποτελέσματος της κατοχής αφού ληφθούν υπόψη τα αποτελέσματα των τριών καρκινογόνων ουσιών του πνεύμονα. Αυτό μπορεί να εκτιμηθεί από τα στοιχεία (Empirical Bayes) ή καθορίζονται

a priori

(Semi-Bayes). Χρησιμοποιήσαμε εδώ την προσέγγιση Ημι-Bayes. είναι μια παράμετρος που χρησιμοποιείται για τον έλεγχο της αντοχής της κοινής συρρίκνωση όλων των συντελεστών ML προς τους πριν μέσα. Θέτουμε σε 0,23, 0,41, 0,59 και 0,76, που αντιστοιχεί με τις παραδοχές ότι το 95% των σχετικών κινδύνων θα βρίσκονται μέσα σε ένα 2,5, 5, 10 και 20 φορές εμβέλειας του άλλου, αντίστοιχα, αν Τ ήταν η μήτρα ταυτότητας. Υποθέσαμε ότι η διακύμανση δευτέρου σταδίου για κάθε επάγγελμα εξαρτάται από τα επίπεδα της έκθεσης στις τρεις καρκινογόνες ουσίες, έτσι ώστε όσο υψηλότερα είναι τα επίπεδα έκθεσης, τόσο μικρότερη είναι η δεύτερη φάση διακύμανσης. Για την ευκολία των υπολογισμών, δεν περιλαμβάνουν υπολειπόμενο συσχέτιση μεταξύ επαγγελμάτων. είναι τότε ένας διαγώνιος πίνακας (βλέπε Παράρτημα S2 για παραδείγματα υπολογισμού) με: (3)

Το μοντέλο ήταν εξοπλισμένο με R (ελεύθερο λογισμικό για στατιστικούς υπολογισμούς και γραφικά) [16] (αν και τέτοιες αναλύσεις μπορούν επίσης να γίνεται σε SAS και Stata, ή με οποιοδήποτε πακέτο λογιστικής παλινδρόμησης με την προσθήκη απλής προηγούμενης δεδομένων [17]). Ο κώδικας είναι μια τροποποιημένη έκδοση του κώδικα που παρέχεται από Chen και Witte [6] και είναι διαθέσιμο κατόπιν αιτήματος. Οι συντελεστές εκτιμώνται μέσω σταθμισμένων ελαχίστων τετραγώνων (βλέπε Παράρτημα S3). Αντικαθιστώντας τους πίσω στην εξίσωση (2) έδωσε πριν μέσα για συντελεστές των επαγγελμάτων ». εκτιμήσεις Ιεραρχική παλινδρόμηση (οπίσθια εκτιμήσεις) για τους συντελεστές για κάθε επάγγελμα κατόπιν ελήφθησαν με το μέσο όρο των συντελεστών ML (από συμβατική ανάλυση) και τις αντίστοιχες πριν τα μέσα τους, έτσι ώστε το μεγαλύτερο τα διαγώνια στοιχεία του, όσο ισχυρότερη είναι η συρρίκνωση των συντελεστών προς προηγούμενης τους σημαίνει.

Ημι-Bayes προσαρμογής για την επίτευξη της παγκόσμιας μέσης

Εμείς συγκρίνονται τα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν μέσω της ιεραρχικής παλινδρόμησης με αποτελέσματα που προέκυψαν μέσα από μια πιο παραδοσιακή ρύθμιση Ημι-Bayes προς τον παγκόσμιο μέσο όρο, έχει χρησιμοποιηθεί προηγουμένως σε επαγγελματικές μελέτες που περιλαμβάνουν πολλαπλές συγκρίσεις [3], [18] – [22]. Η διακύμανση του πραγματικού ln (OR) s υποτέθηκε ότι είναι 0,25. Υποθέτοντας μια κανονική κατανομή των ln (OR) s, η επιλογή αυτή συνεπάγεται ότι οι πραγματικοί ΕΑΠ βρίσκονται σε 7-πλάσια περιοχή κάθε άλλο [2]. Η προσαρμογή Ημι-Bayes εφαρμόστηκε χωριστά σε δύο ομάδες επαγγελμάτων πιστεύεται ότι συνεπάγονται διαφορετικά επίπεδα έκθεσης σε καρκινογόνους παράγοντες του πνεύμονα: τα επαγγέλματα που κατέχονται από εργαζόμενους σε υπαλληλικές θέσεις (που προσδιορίζονται από το πρώτο ψηφίο του κωδικού ISCO & lt? 6, είναι λιγότερο πιθανό να συνεπάγονται έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες) και τα επαγγέλματα που κατέχουν οι εργάτες (που προσδιορίζονται από το πρώτο ψηφίο του ISCO code≥6, πιο πιθανό να επιφέρει κάποια ή βαριά έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες). Για κάθε ομάδα επαγγελμάτων, η μέθοδος αυτή ήταν ισοδύναμη με μια συγκεκριμένη περίπτωση της ιεραρχικής παλινδρόμησης στην οποία μόνο το σημείο τομής συμπεριλήφθηκε στο μοντέλο δεύτερο στάδιο.

Αποτελέσματα

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα βασικά χαρακτηριστικά από τα θέματα που περιλαμβάνονται στις αναλύσεις μας.

η

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ΕΑΠ του καρκίνου του πνεύμονα για πάντα να εκτεθούν σε κάθε επίπεδο έκθεσης των καρκινογόνων ουσιών που περιλαμβάνονται στο μοντέλο δευτέρου σταδίου (αμίαντος, χρώμιο και διοξείδιο του πυριτίου ). Αυτές οι ΕΑΠ υπολογίστηκαν μέσω λογιστικών μοντέλων παλινδρόμησης, προσαρμογή για την ηλικία, περιοχή μελέτης και το κάπνισμα τσιγάρων (ποτέ, πρώην, ρεύμα). Πάντα να εκτεθούν σε καθένα από τα τρία καρκινογόνες ουσίες συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, με υψηλότερους κινδύνους που παρατηρείται για υψηλά επίπεδα έκθεσης.

Η

Πίνακας 3 δείχνει τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία για την κατανομή των 129 ln (OR) s που λαμβάνονται μέσω εκτίμησης ML, Ημι-Bayes (SB) προσαρμογή, και Ιεραρχική παλινδρόμηση (HR) με = 0,76, = 0,59, = 0,41 και = 0,23.

Η

Σε σύγκριση με την ML, η μέση τιμή της κατανομής του ln (OR) s τραβιέται προς το μηδέν μετά SB και HR. Για ΥΕ, αυτή η επίδραση είναι ισχυρότερη για τις μικρότερες τιμές του. Η τυπική απόκλιση της κατανομής του ln (OR) S μειώνεται επίσης τόσο από SB και HR και είναι μικρότερη για μικρότερες τιμές του (Πίνακας 3). Μπορεί, επίσης, να σημειωθεί ότι τόσο SB και HR εκτιμήσεις έχουν κατά μέσο όρο μικρότερο τυπικά σφάλματα.

Τα οικόπεδα της πυκνότητας του πυρήνα (Σχήμα 1) του ln (OR) s δείχνουν λιγότερο αριστερά ασύμμετρη κατανομή για SB και HR από ό, τι για οι εκτιμήσεις ML (μικρότερη διάμεση τιμή μετά SB και HR είναι επίσης εμφανής στον πίνακα 3). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι ακραίες εκτιμήσεις, τα οποία είναι πιο πιθανό να είναι ασταθή, τραβιούνται προς τους πριν μέσα.

κατανομές Kernel πυκνότητα του ln (OR) s του καρκίνου του πνεύμονα για τα 129 επιλεγμένα επαγγέλματα λαμβάνονται με τη χρήση μέγιστη Πιθανότητα (ML), ημι-Bayes προσαρμογής προς τον παγκόσμιο μέσο όρο (SB) και ιεραρχική παλινδρόμηση (ΥΕ).

η

στον πίνακα 3, μπορούμε να δούμε ότι, για SB, τη μέση και η τυπική απόκλιση της (OR) τη διανομή ln s περιλαμβάνονται μεταξύ των αντίστοιχων τιμών για HR [= 0,41] και HR [= 0,59]. Ωστόσο, η κατανομή λαμβάνεται μετά SB είναι πιο αριστερά λοξή ό, τι μετά HR (Σχήμα 1). Η καμπύλη της πυκνότητας για SB έχει υψηλότερη κλίση στην δεξιά πλευρά της παρά στην αριστερή πλευρά της: ενώ η αριστερή πλευρά βρίσκεται μεταξύ των καμπυλών για HR [= 0,41] και HR [= 0,59], η δεξιά πλευρά βρίσκεται κάτω από αμφότερες τις καμπύλες. Αυτό δείχνει ότι η ακραία θετικές εκτιμήσεις είναι γενικά συρρικνώθηκαν περισσότερο έντονα προς τη μηδενική τιμή (ln (OR) = 0), μέσω SB παρά μέσω HR.

Το αποτέλεσμα της συρρίκνωσης μπορεί να δει κανείς στα διαγράμματα διασποράς στην Εικόνα 2, όπου οι ΕΑΠ για κάθε επάγγελμα υπολογίζεται με ΥΕ και SB σχεδιάζονται κατά τις εκτιμήσεις ML. Οι περισσότερες εκτιμήσεις ML είναι από τη μηδενική τιμή (OR = 1), η πιο διάσπαρτα είναι ΥΕ και εκτιμήσεις SB και η ισχυρότερη είναι η συρρίκνωση. Όπως ήταν αναμενόμενο, οι ακραίες εκτιμήσεις τράβηξε περισσότερο για μικρότερες τιμές.

Scatter οικόπεδα των ΙΑΠ του καρκίνου του πνεύμονα για τα 129 επιλεγμένα επαγγέλματα υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ιεραρχική παλινδρόμηση (HR) με = 0,76

vs

. Μέγιστη Πιθανότητα (ML) (Α), HR με = 0,59

vs

. ML (Β), HR με = 0,23

vs

. ML (C) και Ημι-Bayes προσαρμογής προς τον παγκόσμιο μέσο όρο (SB)

vs.

ML (D).

Η

Πίνακας 4 εκθέσεις οι ή εκτιμήσεις που λαμβάνονται μέσω των διαφόρων μεθόδων για την τα επαγγέλματα που σχετίζονται με τους είκοσι μεγαλύτερους κινδύνους του καρκίνου του πνεύμονα με τη συμβατική ανάλυση (ΕΑΠ για όλα τα επαγγέλματα είναι διαθέσιμα στο Παράρτημα S4). Συρρίκνωση είναι ιδιαίτερα ισχυρή για εξειδικευμένες αγρότες (ML OR = 3,44, SB OR = 1,59, ΥΕ ή [= 0,76] = 1,81, ΥΕ ή [= 0,23] = 1,00) και για τις αξιολογήσεις του μηχανοστασίου πλοίων, οι οποίοι είναι ιδιαίτερα εκτεθειμένοι σε αμίαντο (ML OR = 5,88, SB OR = 1,54, ΥΕ ή [= 0,76] = 2,43, ΥΕ ή [= 0,23] = 1,78). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι αυτά τα δύο επαγγέλματα που κατέχονται από έναν μικρό αριθμό υποκειμένων και τα διαστήματα εμπιστοσύνης για τις εκτιμήσεις ML είναι επομένως πολύ μεγάλο. Παρά τις μεγάλες ΚΠ, ωστόσο, οι «συρρικνωθεί» εκτιμήσεις εξακολουθούν να δείχνουν ότι αυτά τα επαγγέλματα που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, και εξόχως απόκεντρες περιοχές τους είναι σύμφωνες με εκείνες των άλλων επαγγελμάτων που συνεπάγονται έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες του πνεύμονα.

Η

SB με ένα

a priori

πραγματική τυπική απόκλιση της τάξης του 0,5 παρέχονται εκτιμήσεις που ήταν λιγότερο διάσπαρτα από τις εκτιμήσεις HR που λαμβάνονται με τις τιμές που έχουν επιλεγεί από (Σχήμα 2). Ειδικότερα, SB συρρικνώθηκε όλες τις αυξημένες προβλέψεις ML προς τη μηδενική, ενώ κάποιες αυξημένες εκτιμήσεις τράβηξε μακριά από το null, όταν χρησιμοποιεί το HR. Για παράδειγμα, η εκτίμηση του κινδύνου ML για «Μεταλλικές τήξη, τη μετατροπή και furnacemen διύλισης» (ML OR = 1,07, SB OR = 1,06, ΥΕ ή [= 0,59] = 1,26, ΥΕ ή [= 0,41] = 1,37) είναι κοντά στο null ενώ ΥΕ, στάθμιση για την έκθεσή τους σε τόσο αμίαντο (χαμηλή έκθεση) και χρώμιο (υψηλή έκθεση), τραβά το εκτίμησης κινδύνου μακριά από το null. Ομοίως, HR υπολογίζει υψηλότερο κίνδυνο για «ανθρακωρύχοι και λατόμοι» (ML OR = 1,19, SB OR = 1,14, ΥΕ ή [= 0,59] = 1,27, ΥΕ ή [= 0,41] = 1,30), που εκτίθενται σε τόσο αμίαντο (χαμηλή έκθεση ) και διοξείδιο του πυριτίου (υψηλή έκθεση). «Metal annealers, temperers και νομολογία σκληρυντικά» (ML OR = 1,14, SB OR = 1,08, ΥΕ ή [= 0,59] = 1,42, ΥΕ ή [= 0,41] = 1,44), οι οδηγοί μόνο εξαιρετικά εκτεθειμένοι σε χρώμιο και «μηχανή Σιδηροδρόμων και πυροσβεστών »(ML OR = 0,97, SB OR = 1.01, ΥΕ ή [= 0,59] = 1,35, ΥΕ ή [= 0,41] = 1,47) είναι μόνο εξαιρετικά εκτεθειμένοι στον αμίαντο. Ωστόσο, οι εκτιμήσεις ML έχουν μεγάλες διακυμάνσεις, γεγονός που αυξάνει την αντοχή της συρρίκνωσης προς τους πριν από ΕΑΠ και οδηγεί σε εκτιμήσεις αυξημένο κίνδυνο μετά ΥΕ. Από την άλλη πλευρά SB, χρησιμοποιώντας λιγότερο πληροφοριακό ηγούμενοι, εκτελεί μια πιο συστηματική συρρίκνωση και οδηγεί σε μια γενική μείωση των ΙΑΠ. Μερικά ML ΕΑΠ κάτω του 1 είναι επίσης συρρικνωθεί πάνω από 1 με HR, ενώ έχουν συρρικνωθεί προς τα πάνω, αλλά κάτω από το 1 από SB, όπως στην περίπτωση του «Metal τροχούς» (ML OR = 0,58, SB OR = 0,84, ΥΕ ή [= 0,76] = 0.91, ΥΕ ή [= 0,59] = 0,98, ΥΕ ή [= 0,41] = 1,07, ΥΕ ή [= 0,23] = 1,12). Ως εκ τούτου, σε γενικές γραμμές, SB με ένα

a priori

πραγματική τυπική απόκλιση 0,5 και HR με = 0,59 παρέχουν συρρίκνωση του παρόμοιου μεγέθους, αλλά διαφορετικές εκτιμήσεις του κινδύνου για τα επαγγέλματα γνωστό

a priori

να εκτεθούν σε καρκινογόνους παράγοντες του πνεύμονα.

Συζήτηση

Στις αναλύσεις μας, HR παρέχονται εκτιμήσεις οι οποίες είναι πιθανό να είναι πιο αξιόπιστα και να έχουν στενότερη διαστήματα εμπιστοσύνης από επιτυγχάνονται με συμβατική ανάλυση ML. Πολλές από τις πιο ακραίες εκτιμήσεις που λαμβάνονται μέσω της ανάλυσης ML βασίζονται σε μικρό αριθμό και έχουν μεγάλα διαστήματα εμπιστοσύνης. ΥΕ, περιλαμβάνοντας εκ των προτέρων πληροφορίες σχετικά με την έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες τρεις πνεύμονα σε ένα μοντέλο δεύτερο στάδιο, τραβά αυτές τις εκτιμήσεις για την αντίστοιχη προηγούμενη τους μέσα και ως εκ τούτου μειώνει εκτίμηση της τυπικής τα λάθη τους και τα διαστήματα εμπιστοσύνης. Η δύναμη και η κατεύθυνση της συρρίκνωσης για τα πιο ακραία εκτιμήσεις εξαρτώνται από τις εκτιμώμενες πριν ανοιγμάτων των αντίστοιχων επαγγελμάτων στις τρεις καρκινογόνες ουσίες. Για παράδειγμα, «εξειδικευμένα αγρότες» δεν είναι εκτεθειμένες σε κάποια από τις θεωρούνται καρκινογόνες ουσίες και, ως εκ τούτου HR τραβά την αντίστοιχη ή έντονα προς την κατεύθυνση η μηδενική τιμή, ενώ το OR παραμένει σε υψηλά επίπεδα για «μέταλλο τήξης και αναθερμαντές» οι οποίοι εκτίθενται σε τόσο αμίαντο και το χρώμιο. Σε μια κατάσταση των πολλαπλών συγκρίσεων, HR είναι επομένως ένα χρήσιμο εργαλείο για την ανάλυση των δεδομένων που λαμβάνει υπόψη τις πολλαπλές συγκρίσεις που εμπλέκονται και τα κοινά σημεία των ανοιγμάτων σε διάφορα επαγγέλματα.

Στις αναλύσεις μας, ΥΕ και SB συρρίκνωση είχε παρόμοια αποτελέσματα σχετικά με τις προβλέψεις ML. Ωστόσο, δεδομένου ότι HR χρησιμοποιεί πιο λεπτομερείς πληροφορίες πριν από SB, η συρρίκνωση που εκτελούνται από την πρώην μέθοδος είναι πιθανό να είναι πιο κατάλληλη και συγκεκριμένη από την τελευταία (με την προϋπόθεση βέβαια ότι αυτή η εκ των προτέρων ενημέρωση είναι λογικά έγκυρη). Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι όλες οι εκτιμήσεις είχαν συρρικνωθεί προς τη μηδενική αξία μέσω SB, ενώ ορισμένοι από αυτούς είχαν τραβηχτεί προς την αντίθετη κατεύθυνση από τον ΥΕ, λόγω της χρήσης των πρόσθετων προηγούμενη ενημέρωση. Έτσι, οι δύο προσεγγίσεις αποσκοπούν στη μείωση ψευδώς θετικά ευρήματα, αλλά ΥΕ μετριάζει επίσης την εγγενή αποτέλεσμα της συρρίκνωσης της αύξησης ψευδώς αρνητικά. Από την άλλη πλευρά, SB είναι ευκολότερο να υπολογίζει και δεν χρειάζεται την χειραγώγηση μιας μήτρας δευτέρου σταδίου. Η επιλογή μεταξύ των δύο μεθόδων εξαρτάται, επομένως, κατ ‘ουσίαν, από τη διαθεσιμότητα και την αξιοπιστία των πληροφοριών που περιλαμβάνονται στο μοντέλο δεύτερο στάδιο.

Η συρρίκνωση HR, όπως προτείνεται στο παρόν έγγραφο θα μπορούσε να έχει δύο σχετικές συνέπειες, όταν αναλύει τη διεξαγωγή διερευνητικών για κινδύνους που συνδέονται με επαγγέλματα: i) μειώνει την πιθανότητα ότι ένα επάγγελμα που συνεπάγεται έκθεση σε σημαντικό γνωστά επαγγελματικά καρκινογόνα απορρίπτεται από τη μελέτη, ii) βοηθά να πάρει, μεταξύ των διαφόρων επαγγελμάτων που δεν συνεπάγονται έκθεση σε γνωστά επαγγελματικά καρκινογόνα, αυτά που θα πρέπει να είναι περισσότερο διερευνηθεί και είναι πιο πιθανό να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με το ρόλο των νέων ή υποψία επαγγελματικής καρκινογόνες ουσίες. Τα ευρήματά μας σχετικά με την κατασκευή ζωγράφων, οι οποίοι συνδέονται με μια OR 1,85 (95% CI: [1,0 – 3,15]) στην τυποποιημένη προσέγγιση ML, είναι ένα παράδειγμα του τελευταίου επιπτώσεις. Σύμφωνα με τις κατασκευαστικές ζωγράφους DOM-JEM δεν εκτίθενται σε χρώμιο ή διοξείδιο του πυριτίου και έχουν χαμηλή έκθεση στον αμίαντο. Ωστόσο, η Ή παραμένει αυξημένα μετά HR ακόμα και όταν χρησιμοποιείτε ένα 0,23 (OR = 1,23, 95% CI: [0,8 – 1,72]), γεγονός που υποδηλώνει ότι οποιαδήποτε αύξηση του κινδύνου οφείλεται σε άλλα ανοίγματα. Έτσι, αξίζει να διεξάγει περαιτέρω μελέτες για ζωγράφους. Πράγματι, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση σε 47 ανεξάρτητες εκτιμήσεις της σχέσης μεταξύ της απασχόλησης ως ζωγράφος και τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων υπολογίζεται μια συνολική σχετικό κίνδυνο 1,35 (95% CI: [1,2 – 1,41]), το οποίο είναι πιο κοντά στο HR μας ό, τι μας εκτίμηση ML [23]. Αν HR ζυγίζει πληροφορίες από το DOM-JEM πάρα πολύ μεγάλο βαθμό, θα μπορούσαμε να επιβαρύνονται με το πρόβλημα που υψηλούς κινδύνους για τα επαγγέλματα που ταξινομούνται ως μη εκτεθειμένο στις 3 θεωρούνται καρκινογόνες ουσίες (αλλά ενδέχεται να εκτεθούν σε άλλες καρκινογόνες ουσίες) είναι πάντα γκρέμισε. Μεταξύ των 20 επαγγέλματα με τα υψηλότερα ML ΕΑΠ, 6 ήταν που δεν έχουν εκτεθεί σε αμίαντο, χρώμιο ή διοξείδιο του πυριτίου. HR συρρίκνωση ήταν ισχυρή για τους κινδύνους που βασίζονται σε ένα μικρό αριθμό ατόμων, αλλά δεν εξουδετερώνει αυτά που βασίζονται σε μεγαλύτερο αριθμό, όπως ταπετσέρηδες (ML OR: 2,27, ΥΕ ή [= 0,59]: 1,62) και ράφτες /μοδίστρες (ML Ή: 2.08, ΥΕ ή [= 0,59]: 1,49)

Η συμπερίληψη πολλών συμμεταβλητών στο μοντέλο δεύτερο στάδιο μπορεί να οδηγήσει σε προβλήματα συγγραμικότητας και τις δυσκολίες κατά την εκτίμηση των συντελεστών του δεύτερου σταδίου.. Για το λόγο αυτό, οι αναλύσεις μας περιορίστηκαν σε τρία πολύ γνωστά καρκινογόνα πνεύμονα από το DOM-JEM [15]. Η JEM χρησιμοποιείται εδώ κατατάσσει την έκθεση στις καρκινογόνες ουσίες σε τρία επίπεδα, και αυτά χρησιμοποιήθηκαν για να καθορίσετε το μοντέλο δευτέρου σταδίου. Πριν τοποθετήσετε το μοντέλο, διαπιστώσαμε ότι ένας επαρκής αριθμός ατόμων εκτέθηκαν σε κάθε επίπεδο των επιλεγμένων καρκινογόνες ουσίες για να εξασφαλιστεί μοντέλο σύγκλισης. Αν αυτή η κατάσταση δεν κατείχε, θα μπορούσε να είχε χρησιμοποιηθεί μια απλούστερη εκδοχή της μήτρας με διχοτομική έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες. Μια ενδιαφέρουσα μελλοντική ανάπτυξη αυτής της μεθόδου θα μπορούσε να είναι η χρήση των συνεχών μεταβλητών για την έκθεση στο μοντέλο δεύτερο στάδιο.

Στις αναλύσεις μας, έχουμε αξιολόγησε τον αντίκτυπο τεσσάρων διαφορετικών αξιών της. Η επιλογή της εξαρτάται από το πόσο πολλοί είναι συμπαράγοντες δεύτερο στάδιο που περιλαμβάνονται στο μοντέλο, πόσο ισχυρή και αξιόπιστη ενώσεις τους τόσο με το αποτέλεσμα και τις εκθέσεις που παρουσιάζουν ενδιαφέρον είναι, και πόσο καλά είχε καθοριστεί το μοντέλο του πρώτου σταδίου (δηλαδή αν μπορεί να υποτίθεται ότι όλες οι σχετικές συγχυτικούς παράγοντες έχουν συμπεριληφθεί). Στις αναλύσεις μας, επιλέξαμε να περιλαμβάνει τρεις γνωστές ισχυρές καρκινογόνες ουσίες επαγγελματική του πνεύμονα, και το μοντέλο του πρώτου σταδίου μας προσαρμόστηκε για το κάπνισμα. Επομένως, ήταν λογικό να υποθέσουμε ότι το 95% των προβλέψεων θα βρίσκονται εντός μέγιστης προθεσμίας 10-φορές-φάσμα μεταξύ τους (π.χ. μεταξύ 0,5 και 5,0) και μετά τον συνυπολογισμό των συμπαράγοντες δεύτερου σταδίου, και 0,59 τότε θα ήταν σκόπιμο. Για κάθε επάγγελμα, ήταν αντιστρόφως σταθμίζεται με το ποσό της έκθεσης σε καρκινογόνους παράγοντες, όπως ορίζεται στο JEM. Από αυτή την άποψη, HR είναι ανώτερη από SB, δεδομένου ότι ρυθμίζει τα βάρη που δόθηκε στην υπολειμματική διακύμανση του κάθε επαγγέλματος και ως εκ τούτου το ποσό της συρρίκνωσης προς την προηγούμενη ενημέρωση.

HR έχει ήδη αποδειχθεί ότι είναι μια έγκυρη προσέγγιση για τη ρύθμιση για πολλαπλές συγκρίσεις σε μελέτες που αφορούν την ανάλυση των πολλαπλών επαγγελματικών εκθέσεων και των αποτελεσμάτων [10] και στα επαγγελματικά μελέτες όπου τα ανοίγματα του πρώτου σταδίου (χημικούς και φυσικούς παράγοντες) έχουν εξασθενήσει τις φυσικοχημικές ιδιότητες σε ένα μοντέλο δεύτερο στάδιο [8], [9 ]. Στις αναλύσεις μας, εστιάσαμε σχετικά με τους κινδύνους που συνδέονται με τα επαγγέλματα και περιλαμβάνονται καρκινογόνες ουσίες σε ένα μοντέλο δεύτερο στάδιο. Βρήκαμε ότι οι ΥΕ θα μπορούσε επίσης να είναι ένα πολύτιμο εργαλείο στα επαγγελματικά μελέτες στις οποίες εκτιμάται ο κίνδυνος της νόσου για ένα μεγάλο ποσό των επαγγελμάτων όταν έχουμε διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τα βασικά καρκινογόνες ανοίγματα που εμπλέκονται σε κάθε επάγγελμα. Με τη συνεχή πρόοδο όσον αφορά τις μεθόδους αξιολόγησης της έκθεσης σε επαγγελματικούς χώρους και για την κατασκευή και βελτίωση των Πίνακες έκθεσης εργασίας, θα πρέπει να γίνει πιο εύκολο να έχουν πρόσβαση στις πληροφορίες αυτές και να πραγματοποιήσει αυτό το είδος της ανάλυσης στο μέλλον.

Υποστήριξη Πληροφοριών

Παράρτημα S1.

τμήμα της μήτρας για έξι επαγγέλματα (σειρές 55-60)

doi: 10.1371 /journal.pone.0038944.s001

(DOC)

Παράρτημα S2.

Παραδείγματα υπολογισμού των στοιχείων του δεύτερου σταδίου covariance μήτρα

doi: 10.1371 /journal.pone.0038944.s002

(DOC)

Παράρτημα S3.

Υπολογισμός της ιεραρχικής παλινδρόμησης υπολογίζει

doi: 10.1371 /journal.pone.0038944.s003

(DOC)

Παράρτημα S4.

ποσοστά πιθανοτήτων εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% που λαμβάνεται με τη χρήση Μέγιστη Πιθανότητα (ML), ημι-Bayes προσαρμογής προς τον παγκόσμιο μέσο όρο (SB) και ιεραρχική παλινδρόμηση (ΥΕ) για τα 129 επιλεγμένα επαγγέλματα (3-ψήφιο κωδικούς ISCO? n & gt? 10)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0038944.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

Είμαστε ευγνώμονες για την Δ Mirabelli για χρήσιμες συμβουλές του