Αφηρημένο

Ιστορικό

Fibrates περιλαμβάνουν μια τάξη καθιερωμένη αντιλιπιδαιμικών παράγοντες που μειώνουν σημαντικά τα καρδιαγγειακά συμβάντα. Λαμβάνοντας υπόψη τις ανησυχίες του καρκίνου με φιβράτη θεραπεία, αναλάβαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για τη διερεύνηση των επιπτώσεων της φιμπράτες σχετικά με τα αποτελέσματα του καρκίνου.

Μέθοδοι

Εμείς συστηματικά αναζήτηση Medline, Scopus, SCI Expanded , και η Cochrane Library για τις μελέτες που δημοσιεύτηκαν μέχρι το 2012. Εμείς που περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) που αξιολόγησε μια φιμπράτη θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, είχαν μια ελάχιστη διάρκεια δύο ετών, και ανέφερε στοιχεία για την επίπτωση της ή /και των θανάτων από καρκίνο κατά τη διάρκεια της δίκης. Κριτικές για κάθε μελέτη πραγματοποιήθηκαν και είχαν αντληθεί τα σχετικά στοιχεία. Συγκεντρωτικά εκτιμήσεις σχετικός κίνδυνος (RR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το αντίστροφο της διακύμανσης σταθμισμένη προσέγγιση. Υποομάδα, ευαισθησία και μετα-παλινδρόμησης αναλύσεις διεξήχθησαν επίσης.

Αποτελέσματα

Δεκαεπτά τυχαιοποιημένες μελέτες, με τη συμμετοχή 44.929 συμμετέχοντες με μέση παρακολούθηση 5,2 χρόνια, συνέβαλαν στην ανάλυση. Ο βαθμός μεταβλητότητας μεταξύ των δοκιμών ήταν σύμφωνο με αυτό που θα αναμενόταν να συμβεί κατά τύχη και μόνο. Η ποσοτική σύνθεση των δεδομένων που ανακτώνται από τις τυχαιοποιημένες μελέτες δεν ήταν ενδεικτική μιας φιβράτης επίδραση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου (780 [φιβράτη] έναντι 814 [έλεγχο]? RR = 1,02, 95% CI 0,92 – 1,12) ή θανάτου από καρκίνο (385 [φιβράτη] vs 377 [έλεγχος]? RR = 1,06, 95% CI: 0,92 – 1,22). Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, τα αποτελέσματα δεν αλλάζουν σημαντικά. Ομοίως, βρήκαμε κανένα στοιχείο των διαφορικών επιδράσεων με το μήκος της παρακολούθησης ή τον τύπο της φιβράτης. Ασήμαντες αποτελέσματα ελήφθησαν επίσης για τον ρόλο των φιμπρατών σε καρκίνους του αναπνευστικού συστήματος, του μαστού, του παχέος εντέρου, του γαστρεντερικού σωλήνα, του προστάτη, του ουροποιογεννητικού συστήματος, ή σε μελάνωμα.

Συμπέρασμα

Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι φιμπράτες έχουν ουδέτερη επίδραση στα αποτελέσματα του καρκίνου. Ωστόσο, είναι σημαντικό να συνεχιστεί η παρακολούθηση προφίλ τους ασφάλεια μακροπρόθεσμα

Παράθεση:. Bonovas S, Νικολόπουλος GK, Μπάγκος Π.Γ. (2012) Χρήση φιμπράτες και τον κίνδυνο καρκίνου: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση 17 Long-Term τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. PLoS ONE 7 (9): e45259. doi: 10.1371 /journal.pone.0045259

Επιμέλεια: Christian Gluud, Copenhagen University Hospital, Δανία

Ελήφθη: May 29, 2012? Αποδεκτές: 16 Αύγ 2012? Δημοσιεύθηκε: 19 Σεπ του 2012

Copyright: © Bonovas et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτοί οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

φιβράτες περιλαμβάνει μια σημαντική κατηγορία θεραπευτικών παραγόντων για την διαχείριση της δυσλιπιδαιμίας. Αυτοί είναι αγωνιστές του ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή περοξυσώματος υποδοχείς άλφα (ΡΡΑΚ-γ

α

), τα οποία εκφράζονται κυρίως στο ήπαρ, την καρδιά και τους σκελετικούς μύες [1]. Οι φιμπράτες έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται σε λιπαρό οξύ και το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, καταλήγοντας σε μια μετατόπιση από σύνθεση ηπατικού λίπους σε οξείδωση του λίπους [2]. Αυτό οδηγεί σε μια σημαντική μείωση των τριγλυκεριδίων του ορού και της αύξησης των επιπέδων χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας. Αν και καρδιαγγειακή προστασία χρησιμοποιώντας αντιλιπιδαιμικοί παράγοντες έχει σε μεγάλο βαθμό κυριαρχείται από το 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ συνενζύμου Α ρεδουκτάσης (στατίνες) από το 1990, φιμπράτες ήταν ιδιαίτερα χρήσιμο σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερτριγλυκεριδαιμία, μικτή υπερλιπιδαιμία, και σε ασθενείς με τύπου 2 του διαβήτη και δυσλιπιδαιμία που χαρακτηρίζεται από υψηλή τριγλυκεριδίων και χαμηλές συγκεντρώσεις χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας.

Ωστόσο, στην σημερινή εποχή της εντατικής θεραπείας μείωσης των λιπιδίων για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, υπάρχει ακόμα συζήτηση σχετικά με την πιθανή σχέση μεταξύ φιμπράτες χρήσης και του καρκίνου. Οι ανησυχίες σχετικά με μια πιθανή αύξηση των θανάτων από καρκίνο σχετίζονται προέκυψε αρχικά λόγω της συμβολής φιμπράτες »προς τη συνολική θνησιμότητα που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της περιόδου» σε δίκη »του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) συνεταιριστικές μελέτη [3], αν και επακόλουθη εκτεταμένη παρακολούθηση έδειξε μία μικρότερη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης και τα ποσοστά θανάτου από καρκίνο μεταξύ των θεραπευτικών σκελών και ελέγχου [4], [5]. Από την άλλη πλευρά, η επανεξέταση των δοκιμών καρκινογένεσης σε τρωκτικά ανέφερε ότι υπολιπιδαιμικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων φιμπράτες, την κίνηση ή την προώθηση του καρκίνου σε αρουραίους και ποντίκια [6]. Ωστόσο, στις περισσότερες από τις επανεξεταστεί μελέτες χρησιμοποίησαν οι δόσεις ήταν σημαντικά υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις για τον άνθρωπο και τις απασχολούνται οι βιολογικές δοκιμασίες επικρίθηκαν για την ύπαρξη ανεπαρκής για να προβλέψει την καρκινογένεση σε ανθρώπους [7].

Δεδομένου ότι η χρήση των φιμπράτες έχει αυξηθεί σταθερά κατά την τελευταία δεκαετία [8], περισσότερη γνώση είναι απαραίτητη για τη σχέση μεταξύ αυτών των φαρμάκων και του καρκίνου. Για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δημοσιευθεί στην κριτές βιβλιογραφία.

Υλικά και Μέθοδοι

Στρατηγική Αναζήτηση

για την αναγνώριση των σπουδών που μας ενδιαφέρει, εμείς συστηματικά έψαξε τις ακόλουθες βάσεις δεδομένων: (i) Medline, (ii) Scopus, και (iii) Science Citation Index Expanded, από την ημερομηνία έναρξης της κάθε βάσης δεδομένων με τον Ιανουάριο του 2012. όρους αναζήτησης περιλαμβάνονται: «φιβράτη» ή «ινικού οξέος» ή «φαινοφιμπράτη» ή «βεζαφιβράτη» ή «σιπροφιβράτη» ή «clofibrate» ή «γεμφιβροζίλη». Η αναζήτηση περιορίστηκε σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs), ανθρώπινα υποκείμενα. Το Κεντρικό Μητρώο Cochrane των ελεγχόμενων δοκιμών ήταν επίσης αναθεωρηθεί. Ο τίτλος και η περίληψη των μελετών που εντοπίστηκαν στο μηχανογραφικό αναζήτηση σαρώθηκαν να αποκλείσει κάθε που ήταν σαφώς άνευ σημασίας. Το πλήρες κείμενο των υπόλοιπων άρθρων διαβάστηκε για να διαπιστώσει αν περιείχε πληροφορίες σχετικά με το θέμα των τόκων. Οι κατάλογοι αναφοράς των άρθρων αναθεωρήθηκαν για να εντοπίσει αναφορές σε άλλες μελέτες του ίδιου θέματος. Δεν επιβλήθηκαν γλώσσα περιορισμούς.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι μελέτες που εξετάζονται στην παρούσα μετα-ανάλυση ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες που αξιολογήθηκαν έκθεση σε φιμπράτες και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Θεωρήθηκαν επιλέξιμες εφόσον είχαν αξιολογηθεί μια φιμπράτη θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, είχαν μια ελάχιστη διάρκεια δύο ετών, και ανέφερε στοιχεία για την επίπτωση της ή /και των θανάτων από καρκίνο κατά τη διάρκεια της δίκης. Αποκλείσαμε μελέτες που αξιολογήθηκαν multi-επεμβατικών θεραπειών, όπου η επίδραση της φιβράτης δεν μπορούσαν να διαχωριστούν.

Εμείς δεν αξιολογούν τη μεθοδολογική ποιότητα των πρωτογενών μελετών, όπως την αξιολόγηση της ποιότητας στη μετα-ανάλυση είναι αμφιλεγόμενη και τα αποτελέσματα μπορεί να είναι άκρως παραπλανητική [9], [10]. Αντ ‘αυτού, πραγματοποιήσαμε υποομάδα και αναλύσεις ευαισθησίας σύμφωνα με τη μελέτη χαρακτηριστικών.

Data Extraction

Δύο αναθεωρητές (SB, GN) αντληθεί τα στοιχεία ανεξάρτητα. Οι παρακάτω πληροφορίες συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: (i) τα στοιχεία δημοσίευσης: Επώνυμο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης και της γεωγραφικής θέσης της μελέτης? (Ii) το σχεδιασμό της μελέτης? (Iii) ο αριθμός των συμμετεχόντων? (Iv) τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού? και (v) τις παραμέτρους παρεμβάσεις »συμπεριλαμβανομένου του τύπου του φαρμάκου, η δόση και η διάρκεια. αναλογίες κινδύνου μελέτη επιπέδου και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ) εκτιμήθηκαν με την ανακατασκευή τους πίνακες έκτακτης ανάγκης με βάση τον αριθμό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν και ο αριθμός των ασθενών που είχαν βιώσει τα γεγονότα του καρκίνου (πρόθεση για θεραπεία ανάλυση). Όταν καταχωρήσεις καρκίνου εμφανίστηκαν σε ένα ή και τα δύο χέρια, μια διόρθωση συνέχειας των 0.5 προστέθηκε σε κάθε κύτταρο του αντίστοιχου πίνακα έκτακτης ανάγκης. Μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση επειδή δεν καταγράφονται ούτε συνήθως αναφέρονται στις πρωτογενείς μελέτες. Οι διαφορές στην εξόρυξη δεδομένων επιλύθηκαν με συναίνεση, παραπέμποντας στο αρχικό άρθρο.

Ποσοτική Σύνθεση Δεδομένων

Χρησιμοποιήσαμε τη διακύμανση σταθμισμένη προσέγγιση αντίστροφο για τον υπολογισμό περίληψη επίδραση-εκτιμήσεις. μεροληπτική αναφορά αποτέλεσμα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Begg-Mazumdar προσαρμοστεί βαθμό συσχέτισης [11] και τη δοκιμή ασυμμετρία παλινδρόμησης Egger [12]. Για να αξιολογηθεί κατά πόσον τα αποτελέσματα των μελετών ήταν ομοιογενής, χρησιμοποιήσαμε δοκιμή Q του Cochran [13]. Υπολογίσαμε επίσης την ποσότητα I

2 [14], [15] που περιγράφει την ποσοστιαία μεταβολή σε όλες τις μελέτες που οφείλεται στην ετερογένεια παρά στην τύχη. Είμαστε θεωρείται ένα

2 τιμή μου λιγότερο από 40% ως ενδεικτική της «δεν είναι σημαντική ετερογένεια» και μια τιμή μεγαλύτερη από 75% ως ενδεικτική της «σημαντική ανομοιογένεια» [16].

Οι αναλύσεις υποομάδων με φιβράτη τύπο διεξήχθησαν επίσης για τη διερεύνηση δυνητικά διαφορετικά αποτελέσματα σχετικά με τον κίνδυνο. Εμείς, λοιπόν, πραγματοποίησε μια ανάλυση ευαισθησίας, περιορίζοντας τη μετα-ανάλυση: (i) σε δοκιμές με ελάχιστη διάρκεια 5 ετών, (ii) για μελέτες στις οποίες συμμετείχαν τουλάχιστον 1.000 άτομα, και (iii) σε μεγάλες μελέτες που πληρούνται και οι δύο προηγούμενα κριτήρια. Τέλος, πραγματοποιήσαμε site-specific αναλύσεις για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ φιβράτη χρήση και τον τύπο της διάγνωσης του καρκίνου (καρκίνος υποτύπους: αναπνευστικού, του μαστού, του ουροποιογεννητικού συστήματος, του προστάτη, του γαστρεντερικού, του παχέος εντέρου και μελάνωμα). Σε αυτές τις αναλύσεις, μόνο τυχαιοποιημένες μελέτες αναφέρουν τουλάχιστον ένα site-specific νέα διάγνωση καρκίνου συμπεριλήφθηκαν.

Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση της μετα-παλινδρόμησης [17] για τη διερεύνηση των επιπτώσεων ορισμένων χαρακτηριστικών μελέτης σχετικά με τις εκτιμήσεις της μελέτης της σχετικής κίνδυνος. Πρέπει πρώτα μετατραπούν όλες τις αναλογίες κινδύνου από λογαριθμική μετατροπή για να επιτευχθεί πιο συμμετρική κατανομή. Ο φυσικός λογάριθμος του λόγου του κινδύνου ήταν η εξαρτημένη μεταβλητή, και (i) η μέση ηλικία των συμμετεχόντων κατά την εγγραφή, και (ii) η μέση διάρκεια της παρακολούθησης, είχαν εγγραφεί ως συμπαράγοντες. Αυτή η ανάλυση ήταν ένας έμμεσος τρόπος για να ασχοληθεί με θέματα όπως η δυνατότητα τροποποίησης αποτέλεσμα με την ηλικία, και να εξετάσει για την αύξηση ή τη μείωση των κινδύνων με την αύξηση της διάρκειας της χρήσης ναρκωτικών, ένα χαρακτηριστικό που συχνά συνδέονται με αιτιώδεις σχέσεις. Εφαρμόσαμε ένα σταθμισμένο μοντέλο παλινδρόμησης, έτσι ώστε τα πιο ακριβείς μελέτες έχουν μεγαλύτερη επιρροή στην ανάλυση. Το βάρος για κάθε δοκιμή ήταν ίσος με το αντίστροφο του αθροίσματος του εντός-δοκιμή διακύμανσης και το υπολειπόμενο μεταξύ προσωρινή διακύμανση, η οποία αντιστοιχεί σε μια ανάλυση μετα-παλινδρόμησης τυχαίες επιδράσεις [18]. Εκτίμηση της υπολειμματικής μεταξύ της δίκης διακύμανσης βασίστηκε σε μια περιορισμένη μέγιστη μέθοδο πιθανότητα [19].

Το έργο εκτελέστηκε σύμφωνα με τη δήλωση PRISMA για τη διεξαγωγή των μετα-αναλύσεων μελετών παρέμβασης [20]. Για όλες τις δοκιμές, ένα επίπεδο πιθανοτήτων χαμηλότερο από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων. Stata 9 λογισμικό χρησιμοποιήθηκε για τις στατιστικές αναλύσεις (Stata Corp., College Station, Texas, USA).

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Η αρχική μας έρευνα απέδωσε 3.586 βιβλιογραφία αναφορές (Φιγούρα 1). Ωστόσο, οι περισσότερες περιλήψεις ήταν διπλότυπα ή δεν αναφέρεται ειδικά στο θέμα της ανάλυσής μας και αποκλείστηκαν από επανεξέταση πλήρους κειμένου. Εμείς ανακτηθεί 127 δυνητικά σχετικές χειρόγραφα. Το πλήρες κείμενο διαβάστηκε και οι κατάλογοι αναφοράς ελέγχθηκαν. Εντοπίσαμε 20 μελέτες φιμπράτες [3], [21] – [39], τα οποία είναι σύμφωνα με τα κριτήρια της ένταξης μας. Δεκαεπτά από αυτά [3], [21] – [36] αξιολογούνται δυσμενείς επιπτώσεις και να αναφέρονται στοιχεία για την επίπτωση της ή /και των θανάτων από καρκίνο κατά τη διάρκεια της δίκης, και ήμασταν σε θέση να διεξάγει εκ των υστέρων αναλύσεις για τον υπολογισμό δεικτών κινδύνου. Για αρκετές μελέτες, επιπλέον χρησιμοποιήσιμα δεδομένα εξήχθησαν από άλλες δημοσιεύσεις [40] – [44]. Όλα τα 17 μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, και όλα εκτός από ένα [23] ήταν διπλή-τυφλή

Υποσημείωση:. * Για να συμπεριληφθεί σε αυτό το μετα-ανάλυση, μελέτες έπρεπε να είναι (i) τυχαιοποιημένες μελέτες φιμπράτες, (ii) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, και (iii) έχουν μια μέση (ή μέση) διάρκεια της ασθενούς παρακολούθησης τουλάχιστον 2 χρόνια.

Η

ένα σύνολο 44.929 άτομα συμμετείχαν σε αυτές τις δοκιμές ? 21627 σε ομάδες θεραπείας και 23.302 στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου. Οι συμμετέχοντες είχαν μέση ηλικία των 55 ετών κατά την εγγραφή, και ο μέσος όρος παρακολούθησης ήταν 5,2 έτη. επιτεύχθηκαν συνολικά 232.000 άτομα-έτη. Δεκαέξι RCT που αναφέρθηκαν δεδομένα σχετικά με θανάτους από καρκίνο κατά τη διάρκεια της δίκης [3], [21] – [23], [25] – [36]. Η συνολική θνησιμότητα από καρκίνο ήταν 1,82% (762 θάνατοι από καρκίνο κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης) που αντιστοιχεί σε ποσοστό 0,36% ετησίως. Από την άλλη πλευρά, το 10 RCT που αναφέρθηκαν δεδομένα σχετικά με τις νέες διαγνώσεις καρκίνου του [3], [22], [24] – [26], [28] – [30], [32], [36]. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου ήταν 4,48% (1.594 καρκίνο διαγνώσεις) που αντιστοιχεί σε ποσοστό 0,86% ετησίως.

Bezafibrate είχαν αξιολογηθεί σε τέσσερις μελέτες [22], [24], [31], [35] , κλοφιμπράτη σε έξι [3], [23], [25], [27], [33], [34], fenofibrate σε τρία [21], [26], [28], και gemfibrozil σε τέσσερις δοκιμές [29 ], [30], [32], [36]. Πίνακες 1 & amp? 2 αναφέρουν τις τυχαιοποιημένες μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση, μαζί με την αντίστοιχη δοκιμή του φαρμάκου, τον αριθμό και την περίληψη χαρακτηριστικών των ασθενών, η διάρκεια της παρακολούθησης και τις εκτιμώμενες αναλογίες κινδύνου και τους 95% ΠΙ.

Η

μετα-ανάλυση των φιμπράτης και καρκίνου θνησιμότητα

Δεκαέξι τυχαιοποιημένες μελέτες [3], [21] – [23], [25] – [36] ανέφεραν δεδομένα για τον καρκίνο που σχετίζονται-θανάτους. Η μετα-ανάλυση αυτών των δοκιμών έδειξαν καμία απόδειξη ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ φιβράτη θεραπεία και τη θνησιμότητα του καρκίνου (RR = 1,06, 95% CI: 0,92 – 1,22) (Πίνακας 3). Σχήμα 2 αναπαριστά γραφικά τις αναλογίες κινδύνου και το αντίστοιχο 95% ΠΙ από τις επιμέρους μελέτες, καθώς και τα ενοποιημένα αποτελέσματα. δοκιμή Q του Cochran είχε μια p-τιμή 0,90 και η αντίστοιχη I

2 ήταν 0%, που και οι δύο δείχνουν πολύ μικρές μεταξύ μελέτες μεταβλητότητας (Πίνακας 3). Οι p-τιμές για την Begg και δοκιμές του Egger ήταν p = 0,89 και p = 0,18, αντίστοιχα, και οι δύο που υποδηλώνει ότι η υπόθεση του χωρίς προκατάληψη αναφοράς είναι λογικό

Υποσημείωση:. Οι αναλογίες κινδύνου και 95% εμπιστοσύνη τους τα διαστήματα εμφανίζονται σε μια λογαριθμική κλίμακα. Το μέγεθος των δεικτών δεδομένων αντιπροσωπεύει το σχετικό βάρος της δίκης σύμφωνα με το μέγεθος και την εμφάνιση του αποτελέσματος που μετριέται.

Η

Μετά από στρωματοποίηση τα δεδομένα σε υποομάδες, ανάλογα με τον τύπο της φιβράτης, δεν βρήκαμε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ βεζαφιβράτη, κλοφιβράτη, φαινοφιβράτη ή τη χρήση γεμφιβροζίλης και τη θνησιμότητα του καρκίνου (Πίνακας 3, Σχήμα 3).

η

Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μελέτες με ελάχιστη διάρκεια 5 έτη (9 δοκιμές), βρήκαμε επίσης καμία απόδειξη της ένωσης (RR = 1,08, 95% CI: 0,93 – 1,26). Ομοίως, όταν μόνο τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν τουλάχιστον 1.000 άτομα συνέβαλαν στην ανάλυση (7 δοκιμές), η εκτίμηση συγκεντρωτική επίδραση παρέμεινε ασήμαντη (RR = 1,08, 95% CI: 0,94 – 1,24) (Πίνακας 3, Σχήμα 3). Τέλος, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των έξι μεγάλες μελέτες [3], [21], [25], [28], [29], [36] που πληρούσαν τα δύο προηγούμενα κριτήρια. Για άλλη μια φορά, δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της φιβράτης χρήση και τη θνησιμότητα του καρκίνου (RR = 1,09, 95% CI: 0,94 – 1,27). Σε αυτή την περιορισμένη ανάλυση, δεν υπήρχε καμία απόδειξη των εκθέσεων προκατάληψη (p Begg είναι = 0,99, p Egger του = 0,89) ή ετερογένεια. (Δοκιμή Q Cochran είναι: p = 0,49, I

2 = 0%) (Πίνακας 3)

ανάλυση Meta-παλινδρόμησης, χρησιμοποιώντας τη μέση ηλικία των συμμετεχόντων και τη μέση διάρκεια της παρακολούθησης ως συμπαράγοντες, δεν αποκαλύπτει καμία σημαντική συσχέτιση (Πίνακας 4).

η

μετα-ανάλυση φιβράτη και καρκίνου Επίπτωση

Δέκα RCT που [3], [22], [24] – [26], [28] – [30], [32], [36] ανέφεραν στοιχεία σχετικά με τις νέες διαγνώσεις καρκίνου . Η ποσοτική σύνθεση αυτών των μελετών δεν προσκόμισε κανένα αποδεικτικό στοιχείο μιας σύνδεσης μεταξύ φιβράτη χρήσης και την επίπτωση του καρκίνου. Η εκτίμηση υπολογιζόμενο αποτέλεσμα έδειξε μια ουδέτερη επίδραση της φιμπράτες (RR = 1,02, 95% CI: 0,92 – 1,12) (Πίνακας 3). Σχήμα 4 παρουσιάζει ένα δάσος οικόπεδο των δεικτών κινδύνου και 95% ΚΠ τους από τις 10 πρωτογενείς μελέτες, και τα συγκεντρωτικά εκτιμήσεις. Αναφορά προκατάληψη (p Begg είναι = 0,72? P Egger του = 0,28) ή σημαντική ετερογένεια (p Cochran είναι = 0,75? I

2 = 0%) δεν ανιχνεύτηκαν στην παρούσα ανάλυση (Πίνακας 3)

Υποσημείωση.: οι αναλογίες κινδύνου και διαστήματα τους εμπιστοσύνης 95% εμφανίζεται σε λογαριθμική κλίμακα. Το μέγεθος των δεικτών δεδομένων αντιπροσωπεύει το σχετικό βάρος της δίκης σύμφωνα με το μέγεθος και την εμφάνιση του αποτελέσματος που μετριέται.

Η

Η ανάλυση υποομάδας, ανάλογα με τον τύπο της φιβράτης, δεν επιδεικνύουν καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ βεζαφιβράτη, κλοφιβράτη, φαινοφιβράτη ή γεμφιβροζίλη χρήση και την επίπτωση του καρκίνου (Πίνακας 3, Σχήμα 5).

η

Όταν περιορίζεται η ανάλυση σε μελέτες με ελάχιστη διάρκεια 5 ετών (8 μελέτες), μπορούμε επίσης δεν βρήκε κανένα στοιχείο του συνεταιρίζεσθαι (RR = 1,02, 95% CI: 0,93 – 1,13). Ομοίως, όταν μόνο τυχαιοποιημένες μελέτες με ελάχιστη διάρκεια 5 ετών και πάνω από 1.000 συμμετέχοντες (6 δοκιμές) [3], [24], [25], [28], [29], [36] συνέβαλαν στην ανάλυση, η εκτίμηση περίληψη επίδραση πρότεινε μια ουδέτερη επίδραση της φιμπράτες για την επίπτωση του καρκίνου (RR = 1,02, 95% CI: 0,93 – 1,13? p Begg είναι = 0,99? p Egger του = 0,60? p Cochran είναι = 0,57? I

2 = 0%) ( Πίνακας 3, Εικόνα 5).

Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο φιμπράτη vs για οποιαδήποτε από τις προκαθορισμένες υποτύπων καρκίνου (Πίνακας 3, Εικόνα 5). Η ετερογένεια ή την αναφορά προκατάληψη δεν παρατηρήθηκαν σε οποιαδήποτε από αυτές τις αναλύσεις site-specific (ρ & gt? 0,14 για όλους) με την εξαίρεση του γαστρεντερικού καρκίνου (p Egger του = 0.033? Πίνακας 3)

Τέλος, στο μετα-. ανάλυση παλινδρόμησης, τα αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία επίδραση είτε της μέσης ηλικίας των συμμετεχόντων ή τη διάρκεια της παρακολούθησης σχετικά με τις εκτιμήσεις της μελέτης του σχετικού κινδύνου (Πίνακας 4).

σε μια εκ νέου ανάλυση, εκτός από όλα τα μελέτες αναφέρουν μηδέν γεγονότα καρκίνου σε ένα ή και τα δύο χέρια, δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικώς ή κλινικά σημαντικές διαφορές σημειώθηκαν εναντίον των αρχικών αναλύσεων (τόσο για τη θνησιμότητα του καρκίνου και της επίπτωσης του καρκίνου).

Συζήτηση

Fibrates περιλαμβάνουν μια κατηγορία μείωσης λιπιδίων παράγοντες που μειώνουν σημαντικά καρδιαγγειακά συμβάντα μέσω σημαντικής μείωσης των επιπέδων των τριγλυκεριδίων και μέτρια αποτελέσματα στον ορό σε επίπεδα χαμηλής πυκνότητας και υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλη [45], [46]. Οι ανησυχίες ότι τα φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια (συμπεριλαμβανομένων φιμπράτες) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, έχουν παρατηρηθεί εδώ και τρεις δεκαετίες [6], [47] – [51]. Ωστόσο, ενώ για το συνένζυμο 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ A ρεδουκτάσης (στατίνες) αρκετές μετα-αναλύσεις των υφιστάμενων δεδομένων έχουν πειστικά αποδειχθεί ότι δεν προκαλεί καμία ουσιαστική μεταβολή στη συνολική [52], [53] ή site-specific τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [54] – [59], αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση που εστιάζει ειδικά στη σχέση μεταξύ φιμπράτες και καρκίνου

η μελέτη μας περιελάμβανε 17 τυχαιοποιημένες μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο που περιλαμβάνουν 45.000 άτομα με ένα ευρύ φάσμα. από χαρακτηριστικά αναφοράς και από τους δεδουλευμένους μια συνολική εμπειρία των 232.000 άτομα-έτη. Η ανάλυση δεν παρέχει καμία απόδειξη ότι η χρήση των φιμπράτες επηρεάζει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου ή θανάτου από καρκίνο σχετίζονται. Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, τα αποτελέσματα παρέμειναν σχεδόν αμετάβλητες. Ομοίως, όταν βεζαφιβράτη, κλοφιβράτη, φαινοφιβράτη και γεμφιβροζίλης αξιολογήθηκαν μόνο, βρήκαμε καμία επίδραση στα αποτελέσματα του καρκίνου. Δεν σημαντικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης για καρκίνους του αναπνευστικού συστήματος, του μαστού, του παχέος εντέρου, του γαστρεντερικού σωλήνα, του προστάτη, του ουροποιογεννητικού συστήματος ή του δέρματος (μελάνωμα), όταν χρησιμοποιήθηκαν φιμπράτες.

Τα ουδέτερα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης είναι σύμφωνα με αρκετές καλά σχεδιασμένες μελέτες παρατήρησης που έχουν αναλύσει τη συνολική του καρκίνου [60], [61] και site-specific καρκίνων [62] – [64] στο φιβράτη χρήστες, και να αποκλείσει την ισχυρή προστατευτική επίδραση της φιμπράτες που βρέθηκαν στο PRIME μελέτη [ ,,,0],65]. Αυτή η μεγάλη ομάδα παρατήρησης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η θνησιμότητα από καρκίνο ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε φιβράτη χρήστες σε σύγκριση με μη επεξεργασμένα θέματα δυσλιπιδαιμική (αναλογία κινδύνου: 0.52, 95% CI: 0,28 – 0,97), μπορεί να έχει επηρεαστεί από την ανεξέλεγκτη (μη μετρήσιμους) ή υπολειπόμενη συγχυτική δράση ή άλλων προκαταλήψεις, τα προβλήματα είναι γνωστό να πλήττουν ακόμη καλά σχεδιασμένες μελέτες παρατήρησης επειδή στερούνται την πειραματική τυχαία κατανομή της παρέμβασης είναι απαραίτητο να ελεγχθούν υποθέσεις έκθεση-αποτέλεσμα [66].

η μελέτη μας έχει πολλά πλεονεκτήματα. Έχουμε διεξάγει μια εκτενή αναζήτηση βιβλιογραφίας για την ανάκτηση όλων των σχετικών επιλέξιμων δοκιμές. Επιπλέον, η απουσία σημαντικής μεταξύ μελέτη ετερογένεια, η μικρή πιθανότητα σημαντικών προκατάληψη εκθέσεων, καθώς και η σταθερότητα των αποτελεσμάτων στην υποομάδα και αναλύσεις ευαισθησίας, ενισχύουν την εμπιστοσύνη μας στο κύρος της σύναψης που φιβράτη χρήση έχει ουδέτερη επίδραση στον καρκίνο αποτελέσματα. Τα πλεονεκτήματα αυτής της ποσοτικής σύνθεσης θα πρέπει να είναι, ωστόσο, σταθμίζεται με κάποιους περιορισμούς. Πρώτον, οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση δεν έχουν σχεδιαστεί για να αναλύσει συγκεκριμένα τη σχέση μεταξύ φιμπράτες και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Έχουν αξιολογηθεί τα αποτελέσματα του καρκίνου ως δευτερεύουσα (ασφάλεια) τελικά σημεία. Έτσι, μπορεί να υπάρχουν προβλήματα στην ανίχνευση και την αναφορά του καρκίνου. Ωστόσο, ο ορισμός που χρησιμοποιείται και η ένταση επιτήρησης ήταν συνεπείς σε κάθε μελέτη για τις ομάδες φιβράτη και του εικονικού φαρμάκου, οπότε η σχετική επίπτωση θα πρέπει να εξακολουθεί να είναι ακριβείς. Δεύτερον, η αναζήτηση μας περιορίστηκε σε δημοσιευμένες μελέτες και δεν είχαμε ζητήσει για αδημοσίευτα /αρχικά δεδομένα. Ωστόσο, δεν επιβάλλει κανένα κριτήριο αποκλεισμού σε σχέση με τη γλώσσα, τον τόπο έκδοσης ή της ποιότητας της μελέτης. Τέλος, ένα βασικό ζήτημα που απομένει πέρα ​​από τον έλεγχό μας, είναι λανθάνουσα καρκίνο. Καθώς η έκθεση και οι ώρες παρακολούθησης κράτησε μόνο για σχεδόν πέντε χρόνια, οι εκτιμήσεις του κινδύνου καρκίνου που προκύπτουν από μεγαλύτερη έκθεση σε φιμπράτες δεν είναι δυνατή. Έτσι, τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Εν κατακλείδι, η σύνθεση των υφιστάμενων δεδομένων από τυχαιοποιημένες μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο υποστηρίζει μια ουδέτερη επίδραση της φιμπράτες στον κίνδυνο καρκίνου σε σύντομο χρονικό διάστημα. Εμείς δεν βρήκε καμία συγκεκριμένη τοποθεσία τύπο καρκίνου του οποίου ο κίνδυνος επηρεάστηκε από φιμπράτες, ή υποτύπου του φιμπράτες που επηρέασε τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, δεδομένης της σταθερά αυξανόμενη χρήση του φιμπράτες κατά την τελευταία δεκαετία [8], και τις ενδείξεις για τη μακροπρόθεσμη και ίσως δια βίου χρήση, είναι σημαντικό να συνεχιστεί η παρακολούθηση προφίλ τους ασφάλεια μακροπρόθεσμα.

Ευχαριστίες

πρόσβαση δεδομένων και την ευθύνη

Στέφανος Bonovas είχε πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα της μελέτης, αναλαμβάνει την ευθύνη για την ακεραιότητα των δεδομένων και την ακρίβεια της ανάλυσης δεδομένων και λειτουργεί ως εγγυητής του χαρτιού .