Abstract

Σκοπός

Γλυκίνη Ν-μεθυλοτρανσφεράσης (GNMT) επηρεάζει γενετική σταθερότητα με τη ρύθμιση της αναλογίας του S-αδενοσυλμεθειονίνης για S-αδενοσυλομοκυστεΐνης, με σύνδεση προς φυλλικό οξύ, και αλληλεπιδρώντας με την περιβαλλοντική καρκινογόνες ουσίες. Στους άνδρες Ταϊβάν, GNMT βρέθηκε να είναι ένα γονίδιο ευαισθησίας όγκου για καρκίνο του προστάτη. Ωστόσο, η σύνδεση των GNMT με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε άλλες εθνικότητες δεν έχει μελετηθεί. Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η σαρκοσίνη, η οποία ρυθμίζεται από GNMT, αυξήθηκε αισθητά σε μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Με το παρόν διερευνηθεί η συσχέτιση των πολυμορφισμών GNMT με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής από τους Επαγγελματίες Υγείας Μελέτη Παρακολούθησης (HPFS).

Μέθοδοι

Ένα σύνολο 661 περιστατικό περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη και 656 ελέγχους εντοπίστηκαν από HPFS. Η GNMT σύντομη διαδοχική επανάληψη πολυμορφισμού 1 (STRP1), 4-bp ένθεση /πολυμορφισμών διαγραφής (INS /DEL) και τα rs10948059 πολυμορφισμού μοναδικού νουκλεοτιδίου γονότυπος για τη δοκιμή για τη σύνδεσή τους με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη.

Αποτελέσματα

Ο rs10948059 Μ /Τ γονότυπο συνδέθηκε με μια 1.62-πλάσια αύξηση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1.18, 2.22) σε σύγκριση με τον γονότυπο C /C. Ο γονότυπος STRP1 ≥16GAs /≥16GAs συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με το & lt? 16GAs /& lt? 16GAs γονότυπο (αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 0,68? 95% CI: 0,46, 1,01). INS /DEL δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Απλοτύπων που περιέχει το rs10948059 Τ αλληλόμορφο ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη.

Συμπέρασμα

Στους άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής, η rs10948059 GNMT και STRP1 συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Σε σύγκριση με την μελέτη που διεξήχθη σε άνδρες της Ταϊβάν, τα αλληλόμορφα ευαισθησίας GNMT για τον καρκίνο του προστάτη είχαν μια αντίστροφη σχέση. Η μελέτη αυτή αναδεικνύει τις διαφορές στην αλληλομόρφων συχνοτήτων και την ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη σε διαφορετικές εθνότητες

Παράθεση:. Chen Μ, Huang Y-L, Huang Υ-C, Σούι IM, Giovannucci E, Chen Y-C, et al. (2014) γενετικούς πολυμορφισμούς της γλυκίνης Ν-μεθυλοτρανσφεράσης και Καρκίνος του προστάτη του κινδύνου στους Επαγγελματίες Υγείας Follow-Up Study. PLoS ONE 9 (5): e94683. doi: 10.1371 /journal.pone.0094683

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 5 Ιανουαρίου του 2014? Αποδεκτές: 18 Μάρ, 2014? Δημοσιεύθηκε: May 6, 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει με επιχορηγήσεις από το Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο της Δημοκρατίας της Κίνας (Εθνικό Πρόγραμμα Έρευνας για Biopharmaceuticals [NRPB], χορηγούν NSC102-2325-B-037-009), Υπουργείο Παιδείας της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας (στόχος για το Top Πανεπιστήμιο Plan), Memorial Hospital Mackay (χορηγήσουν MMH-10185), και το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (P01CA055075). Ειρήνη Shui υποστηρίζεται από το NCI NRSA Τ32 CA09001 (PI: Stampfer) και του καρκίνου του προστάτη του Στρατού των ΗΠΑ μετα-διδακτορική υποτροφία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Γλυκίνη Ν-μεθυλοτρανσφεράσης (GNMT, EC2.1.1.20) είναι μία πρωτεΐνη με πολλαπλές λειτουργίες. Επηρεάζει η γενετική σταθερότητα με τη ρύθμιση της αναλογίας του S-αδενοσυλμεθειονίνης (SAM) σε S-αδενοσυλομοκυστεΐνης (SAH), με σύνδεση σε φολικού [1], [2], και από την αλληλεπίδραση με καρκινογόνους παράγοντες, όπως βενζο (α) πυρένιο και αφλατοξίνη Β1 . Έχουμε προηγουμένως έδειξαν ότι αυτές οι αλληλεπιδράσεις τροποποίησαν το μονοπάτι αποτοξίνωση του ήπατος και εμπόδισαν το σχηματισμό προϊόντος προσθήκης DNA και επακόλουθη κυτταροτοξικότητα [3] – [5]. Επιπλέον, GNMT ρυθμίζει γονίδια που σχετίζονται με την αποτοξίνωση και την αντιοξειδωτική οδούς [6]. Έχουμε προηγουμένως δημιουργείται ένα Gnmt – /- μοντέλο ποντικού και έδειξαν ότι Gnmt – /- ποντίκια ανέπτυξαν χρόνια ηπατίτιδα και το γλυκογόνο ασθένεια αποθήκευσης στο ήπαρ [7]. Η Gnmt – /- ποντίκια παρακολουθήθηκαν έως 24 μηνών και όλα τα θηλυκά και το μισό του αρσενικών ποντικών ανέπτυξαν ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) αυθόρμητα [8]. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι GNMT η ανεπάρκεια οδήγησε σε μειωμένη ικανότητα στην εξάλειψη της ενδογενούς τις ελεύθερες ρίζες και ξενοβιοτικών ενώσεων τόσο σε κυτταρικό επίπεδο και σε ένα ζωικό μοντέλο? και ως εκ τούτου, την ομοιόσταση της έκφρασης GNMT είναι πολύ σημαντική για την κυτταρική άμυνα ενάντια τόσο ενδογενών και εξωγενών στρες.

GNMT εκφράζεται στο ήπαρ, το πάγκρεας, του προστάτη, των νεφρών και [9]. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε άνδρες Ταϊβάν, GNMT βρέθηκε να είναι ένα γονίδιο ευαισθησίας του όγκου για HCC [9], [10] και του καρκίνου του προστάτη [11]. Ωστόσο, η σύνδεση των GNMT με καρκίνο του προστάτη και σε άλλες φυλές ή εθνότητες παραμένει ασαφής. Μια πρόσφατη μελέτη από Sreekumar et al. ανέφεραν ότι σαρκοσίνη (Ν-μεθυλογλυκίνη) – ένα διαφορικό μεταβολίτης ρυθμίζεται από GNMT – αυξήθηκε σημαντικά σε ιστό και ορό μεταστατικό καρκίνο του προστάτη και βρέθηκε στα ούρα μετά δακτυλική εξέταση στη νόσο όργανο-περιορίστηκε [12]. Έδειξαν μια σταδιακή αύξηση της συγκέντρωσης σαρκοσίνης ιστού κατά τη διάρκεια του προστάτη εξέλιξης του καρκίνου του προστάτη από καλοήθεις σε κλινικά εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη σε μεταστατική νόσο. GNMT είναι το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή της γλυκίνης να σαρκοσίνη, και έδειξαν ότι knockdown του GNMT εξασθενημένων εισβολής του καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, μεταγενέστερες μελέτες σχετικά με το ρόλο των σαρκοσίνη ως πιθανό βιοδείκτη για την ανίχνευση του πρώιμου καρκίνου του προστάτη δεν βλέπω καμία συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης σαρκοσίνης στα ούρα και είτε βαθμού όγκο ή το στάδιο του όγκου [13], [14], καθώς και μελέτες σχετικά με τη σύνδεση της επίπεδα σαρκοσίνη ορού και του καρκίνου του προστάτη αναφερθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα [15] – [17]

το ανθρώπινο γονίδιο GNMT βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6p12 και έχουν αναφερθεί στο παρελθόν ότι έχει 3 πολυμορφικές θέσεις στην περιοχή του υποκινητή που μπορεί να επηρεάζουν μεταγραφικό. δραστηριότητα: σύντομη διαδοχική επανάληψη 1 (STRP1), ένα (GA) n δινουκλεοτίδιο επανάληψη πολυμορφισμού, INS /DEL με εισαγωγή ή διαγραφή ενός τετρανουκλεοτιδική GAGT, και rs10948059 [9], [11], [18]. Μια πρόσφατη μελέτη σε Ιταλούς από Ιάννη et al. έδειξε ότι η GNMT αλληλόμορφο rs9462856 Τ, το οποίο βρίσκεται επίσης στην περιοχή του υποκινητή ανάντη του rs10948059, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [19]. Χρησιμοποιώντας τη δημόσια διαθέσιμη HapMap έκδοση 3, αφήστε τη βάση δεδομένων R2, ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης βρέθηκε μεταξύ rs9462856 και rs10948059 Ιάννη et al. (D ‘= 1,000 και r

2 = 0.760 κατοίκων της Γιούτα με τη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη καταγωγή από η συλλογή CEPH και D ‘= 0,946 και r

2 = 0,737 σε Κινέζων Χαν στο Πεκίνο, Κίνα). Σε αυτή τη μελέτη, προσπαθήσαμε να προσδιοριστεί η σύνδεση των πολυμορφισμών GNMT STRP1, INS /DEL και rs10948059 και του προστάτη του κινδύνου καρκίνου σε Αμερικανούς της ευρωπαϊκής καταγωγής.

Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετα, περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη περιστατικό εντοπίστηκαν από τις συνεχιζόμενες Επαγγελματίες Υγείας μελέτη παρακολούθησης (HPFS) στις Ηνωμένες Πολιτείες. Το 1986, 51.529 άνδρες σε επαγγέλματα υγείας (π.χ., οδοντίατροι, φαρμακοποιοί, οπτομέτρες, οι γιατροί οστεοπαθητικός, ποδίατρους, και κτηνίατροι) συμμετείχαν σε HPFS. Κατά την έναρξη, οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν ένα ερωτηματολόγιο σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία, τις ασθένειες, και τα θέματα που σχετίζονται με την υγεία. Αυτά τα ερωτηματολόγια επαναλαμβάνεται κάθε δύο χρόνια. Πληροφορίες σχετικά με τους θανάτους λήφθηκε από τα μέλη της οικογένειας, την παρακολούθηση ερωτηματολόγια, ή μια αναζήτηση του Εθνικού Δείκτη Θάνατος και διεξήχθη μέχρι το Μάρτιο του 2011 [20].

Μεταξύ του 1993 και του 1995, ελήφθησαν δείγματα αίματος από 18.018 συμμετέχοντες , συλλέγονται σε σωληνάρια EDTA, που αποστέλλονται από την υπηρεσία ταχυμεταφοράς, και φυγοκεντρείται. Κλάσματα, συμπεριλαμβανομένου του πλάσματος, ερυθροκύτταρα, και λευκή στιβάδα, αποθηκεύτηκαν σε υγρό άζωτο, και το DNA εκχυλίστηκε χρησιμοποιώντας ένα κιτ εκχύλισης QIAamp αίμα (Qiagen, Inc., Valencia, CA).

Ένα σύνολο 661 περιστατικό προστάτη περιπτώσεις καρκίνου και 656 ελέγχους εντοπίστηκαν από την HPFS για τη μελέτη μας από το 1993 (ώρα της επιστροφής του αίματος) και στις 31 Ιανουαρίου, 2000. Matching ήταν ένας-προς-έναν. Κάθε περίπτωση αντιστοιχήθηκε με έναν έλεγχο που ήταν ζωντανός, δεν είχαν διαγνωστεί με καρκίνο από την ημερομηνία της διάγνωσης της υπόθεσης, και είχε ένα ειδικό αντιγόνο (PSA) του προστάτη που εκτελούνται. Περιορίσαμε την ανάλυση σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής να μειώσει το δυναμικό για τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού.

Τα δημογραφικά δεδομένα που καταγράφονται από όλα τα άτομα που περιλαμβάνονται ηλικία, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη. Σε περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη, κλινικοπαθολογοανατομικές δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων επίπεδο PSA, το σκορ Gleason και το στάδιο της νόσου καταγράφηκαν. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως έχει επιθετικό καρκίνο του προστάτη, αν είχαν PSA & gt? 20 ng /ml, το στάδιο του όγκου ≥III ή N1 ή M1, ή Gleason σκορ ≥8. Θανατηφόρος προστάτη των περιπτώσεων καρκίνου ήταν εκείνοι που είχαν μεταστάσεις κατά τη διάγνωση ή που προχώρησαν σε μεταστάσεις ή καρκίνο του προστάτη συγκεκριμένες θάνατο. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Ανθρώπινη Θέματα Επιτροπή στο Harvard Σχολή Δημόσιας Υγείας και τα Ανθρώπινα Θέματα Επιτροπή στο νοσοκομείο Brigham και Γυναικών. Γραπτή συγκατάθεση δόθηκε από τους ασθενείς για τις πληροφορίες τους να αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων του νοσοκομείου και να χρησιμοποιηθεί για την έρευνα

Η γονοτυποποίηση των γενετικών πολυμορφισμών GNMT

Τρεις πολυμορφισμοί του GNMT αναλύθηκαν σε αυτή τη μελέτη.: STRP1, INS /DEL και rs10948059. Μια TaqMan προσδιορισμός 5 ‘νουκλεάσης χρησιμοποιήθηκε για προσδιορισμό του γονότυπου των rs10948059, και αυτοματοποιημένη ανάλυση τεμάχιο (GeneScan) χρησιμοποιήθηκε για προσδιορισμό του γονότυπου των STRP1 και INS /DEL. Οι λεπτομέρειες των μεθόδων και των εκκινητών που χρησιμοποιούνται έχουν περιγραφεί στο παρελθόν [18].

Η στατιστική ανάλυση

συχνότητες γονότυπου ελέγχθηκαν για Hardy-Weinberg ισορροπία μεταξύ των ελέγχων από chi-square test. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν για τις ενώσεις μεταξύ κάθε γονότυπο με καρκίνο του προστάτη από μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία κατά την κλήρωση του αίματος. Οι αναλύσεις περιορίζονται σε υποτύπους του καρκίνου του προστάτη (π.χ. επιθετική και θανατηφόρα) που χρησιμοποιούνται όλους τους ελέγχους. Χρησιμοποιήσαμε polytomous λογιστικής παλινδρόμησης να εκτιμήσει αν οι σύλλογοι ήταν διαφορετικά με την επιθετική και μη-επιθετικών καρκίνων. Το λογισμικό GENECOUNTING (έκδοση 2.0), το οποίο εφαρμόζει έναν αλγόριθμο εκτίμησης-μεγιστοποίησης, χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση των συχνοτήτων απλότυπου και για τον υπολογισμό ανισορροπίας σύνδεσης μεταξύ των δεικτών [21], [22]. Οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν χρησιμοποιώντας SAS v9.2 στατιστικού λογισμικού (SAS Institute, Cary NC), και 2-sided p-τιμή του & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά της μελέτης. συμμετέχοντες περιγράφεται σε μια προηγούμενη μελέτη [23] και επιλέγονται τα χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται στον πίνακα 1. συνοπτικά, η μέση ηλικία κατά την κλήρωση του αίματος στις περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν περίπου 66 έτη και η μέση ηλικία διάγνωσης των περιπτώσεων ήταν περίπου 69 χρόνια. . Δεκατέσσερα τοις εκατό των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη και 11 τοις εκατό των ελέγχων είχαν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη

Η

Σε περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη, το μέσο επίπεδο PSA ήταν 7.0 (διατεταρτημοριακό εύρος: 5.2, 10.8), με το πλειονότητα των ασθενών (n = 445, 67,3%) που έχει ένα αρχικό επίπεδο PSA 10 ng /ml ή λιγότερο. Μόνο 67 (10,1%) περιπτώσεις είχαν ένα σκορ Gleason μεταξύ 8 και 10 και η πλειοψηφία (n = 546, 82,6%) των περιπτώσεων είχαν Τ1 ή Τ2 νόσο. Είκοσι-τέσσερα τοις εκατό (161) από τις περιπτώσεις που είχαν χαρακτηριστεί ως επιθετική και 11,8% (78) είχαν απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη διάγνωση ή προχώρησαν σε θάνατο ή μεταστάσεις.

συχνότητες rs10948059 γονότυπο των ελέγχων ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ( p = 0.55). Υπήρξε ένας αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του προστάτη σύνολο για εκείνους με το γονότυπο Μ /Τ σε σύγκριση με το γονότυπο C /C (OR = 1,62? 95% CI: 1,18, 2,22) (Πίνακας 2). Η σχέση ήταν ενδεικτικά ισχυρότερη σε μη επιθετική περιπτώσεις (OR = 1,81? 95% CI: 1,30, 2,53) σε σύγκριση με την επιθετική περιπτώσεις (OR = 1,21? 95% CI: 0,76, 1,92), αν και η ρ-ετερογένεια (0,09) ήταν δεν είναι στατιστικά σημαντική (Πίνακας 3)

Η

αλληλόμορφα STRP1 κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο ομάδες:. & lt? 16GAs και ≥16GAs. Γονοτυπική συχνότητα των ελέγχων ήταν: 32,8% & lt? 16GAs /& lt? 16GAs, 56,3% & lt? 16GAs /≥16GAs, και 11,0% ≥16GAs /≥16GAs. Άτομα με ≥16GAs /≥16GAs είχαν μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με εκείνους με & lt? 16GAs /& lt? 16GAs (OR = 0,68? 95% CI: 0,46, 1,01) (Πίνακας 2). Αυτή η προστατευτική συσχέτιση της ≥16GAs παρατηρήθηκε σταθερά σε μη-επιθετικό, επιθετική και θανατηφόρα των καρκίνων του προστάτη (Πίνακας 3)

INS /DEL δεν ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία σε ελέγχους (ρ & lt? 0.0001).. Μια ένωση μεταξύ INS /DEL και ο καρκίνος του προστάτη δεν είχε δει (Πίνακας 2).

Η ανισορροπία σύνδεσης δεν ήταν ισχυρή μεταξύ των 3 δεικτών. Δ ‘ήταν 0.837 για STRP1-INS /DEL, 0,634 για το INS /DEL-rs10948059, και 0.560 για STRP1-rs10948059. ανάλυση χρωμοσωμάτων των STRP1-rs10948059 έδειξε ότι, σε σύγκριση με τους άλλους απλότυπους, απλότυποι με τον rs10948059 Τ αλληλόμορφου συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο αυξημένης καρκίνου του προστάτη (OR = 1,19, 95% CI: 1,00, 1,42 για 10GAs-T? OR = 1,46 , 95% CI: 1,02, 2,10 για 16GAs-T), ενώ εκείνα με το rs10948059 C αλληλόμορφο έτειναν προς μια προστατευτική επίδραση έναντι του καρκίνου του προστάτη (OR = 0.76, 95% CI: 0,63, 0,92 για 16GAs-C). (Πίνακας 4)

Η

Συζήτηση

Στη μελέτη μας των ανδρών της ευρωπαϊκής καταγωγής, GNMT STRP1 και rs10948059 πράγματι σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Εκείνοι με αυξημένο αριθμό διαδοχικές επαναλήψεις (≥16GAs /≥16GAs) είχαν μια 32% μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με εκείνους με λιγότερη επαναλήψεις (& lt? 16GAs /& lt? 16GAs). Επιπλέον, εκείνοι με την rs10948059 Μ /Τ γονότυπο είχαν 62% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με εκείνους με το γονότυπο C /C Αυτή η σχέση φαίνεται να είναι ισχυρότερη σε μη επιθετική σε σύγκριση με επιθετικών καρκίνων. Τα ευρήματα αυτά είναι σε συμφωνία με εκείνες ενός πρόσφατη μελέτη από Koutros et al., Η οποία έδειξε μια ισχυρότερη σύνδεση μεταξύ σαρκοσίνη ορού και μη επιθετικό καρκίνο του προστάτη, αλλά καμία συσχέτιση με επιθετικό καρκίνο του προστάτη [17]. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι GNMT μπορεί να είναι ένας βιολογικός δείκτης για την πρόωρη μη επιθετικό καρκίνο του προστάτη.

τα αποτελέσματα της μελέτης μας είναι, επίσης, υποστηρίζεται από μια μελέτη για την γονοτυπική και φαινοτυπική ένωση GNMT, η οποία απέδειξε ότι υποστηρικτές που περιέχουν είτε STRP1 10 αερίου (& lt? 16 αέριο) ή rs10948059 Τ αλληλόμορφο είχαν σημαντικά υψηλότερη μεταγραφική δραστηριότητα από υποστηρικτές περιέχει STRP1 16 αέριο (≥16 αέριο) ή αλληλόμορφο rs10948059 C [18]

Αν και GNMT δρα ως καταστολέας των όγκων και ήταν. βρέθηκε να είναι ρυθμισμένα προς τα κάτω σε HCC, ο ρόλος της στην παθογένεση του καρκίνου του προστάτη παραμένει άγνωστη. Gnmt – /- ποντίκια ανέπτυξαν HCC, αλλά δεν τον καρκίνο του προστάτη, γεγονός που υποδηλώνει ότι και άλλοι παράγοντες κινδύνου συνέβαλαν στην ογκογένεση του καρκίνου του προστάτη, εκτός από ανεπάρκεια ή διαταραχή του επιπέδου έκφρασης του GNMT. Προηγουμένως, χρησιμοποιήσαμε ένα ζυμομύκητα δύο-υβριδίων σύστημα για διαλογή πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν με GNMT και διαπίστωσε ότι Οφειλέτη [24] και NPC2 [25] δεσμεύονται άμεσα με GNMT. Εμείς υποθέσουμε ότι ίσως GNMT ασκεί τη λειτουργία του από την αλληλεπίδραση με άλλους τελεστές, συμπεριλαμβανομένων Οφειλέτη και NPC2. Οφειλέτη είναι ένας αναστολέας mTOR αναφερθεί ότι έχει ένα σημαντικό και πιο άμεσο ρόλο στην καρκινογένεση προστάτη [24]. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σχετικά με τη σύνδεση του Οφειλέτη και NPC2 με καρκίνο του προστάτη που απαιτούνται.

Τα ευρήματα αυτής της μελέτης έρχονται σε αντίθεση με εκείνα της μελέτης μας σε άνδρες της Ταϊβάν, η οποία έδειξε ότι η rs10948059 Τ αλληλόμορφο δεν συσχετίστηκε σημαντικά με μη επιθετικό καρκίνο του προστάτη (OR = 0,68, 95% CI: 0,36, 1,27) και είχε ένα προστατευτικό ένωση εναντίον επιθετικό καρκίνο του προστάτη (OR = 0,67, 95% CI: 0,47, 0,96) [11]. Οι κατανομές των αλληλομόρφων και γονοτυπική συχνότητες ήταν επίσης σημαντικά διαφορετική μεταξύ των εθνοτήτων (p & lt? 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις). (Πίνακας 5) Στους άνδρες Ταϊβάν, το αλληλόμορφο ≥16 αερίου ήταν πιο συχνή (63,8%), ενώ στους άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής, το & lt? 16 αλληλόμορφο φυσικού αερίου ήταν πιο συχνή (61,0%). Η & lt? Αλληλόμορφο 16 του αερίου δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη στους άνδρες της Ταϊβάν, ενώ συνδέθηκε με μια αύξηση 23 τοις εκατό του κινδύνου του καρκίνου του προστάτη στους άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής. Στους άνδρες Ταϊβάν, η & lt? 16GAs /& lt? 16GAs γονότυπο ήταν παρούσα στο 12% των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη και 13% των ελέγχων, ενώ στο HPFS, που ήταν παρούσα στο 39% των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη και 33% των ελέγχων. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν σαφώς διαφορετική αλληλομόρφων και γονοτυπική διανομές στην Ταϊβάν και την ευρωπαϊκή της Αμερικής άνδρες.

Η

Στους άνδρες Ταϊβάν, η rs10948059 C αλληλόμορφο ήταν σημαντικά πιο συχνή από ό, τι το αλληλόμορφο Τ (85% έναντι 15%), ενώ στους άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής, το αλληλόμορφο C ήταν ελαφρώς πιο συχνή από ό, τι το αλληλόμορφο Τ (54% έναντι 46%). Στους άνδρες της Ταϊβάν, η rs10948059 Τ αλληλόμορφου είχε ένα προστατευτικό ένωση κατά του καρκίνου του προστάτη (OR = 0,72). Αντίθετα, σε άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής, το Τ αλληλίου συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR = 1.27). Ως εκ τούτου, η rs10948059 Τ αλληλόμορφο έχει απέναντι ενώσεις σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες. Η διαφορά αυτή υποδηλώνει περαιτέρω ότι είναι απαραίτητο για την επικύρωση σε μια συγκεκριμένη εθνότητα οποιεσδήποτε ενώσεις δει σε άλλες εθνικότητες. Φυλετικής και εθνοτικής παραλλαγές του κινδύνου καρκίνου μπορεί να αντανακλούν διαφορές στην περιβαλλοντική έκθεση ή διαφορές στην ευαισθησία και βιολογική απόκριση [26]. Πολυμορφικό έκφραση των γονιδίων μπορεί να επηρεάσει, είτε με ενεργοποίηση ή αποτοξίνωση, μεταβολισμό των καρκινογόνων ουσιών, όπως οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες, αρωματικές αμίνες, ετεροκυκλικές αμίνες, και άλλους παράγοντες. Με τη σειρά της, η έκθεση σε διαφορετικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τα γονίδια και να επιλέξετε κατά συγκεκριμένων γενετικών πολυμορφισμών. Την πάροδο του χρόνου, αυτές οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος μπορεί να οδηγήσει στη μεταβλητή επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε διαφορετικές φυλές και εθνικότητες. Είναι πιθανό ότι τα γονίδια που εμπλέκονται σε οδούς αποτοξίνωσης μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς σε τέτοιες επιρροές. Kato et al. αναφερθεί απέναντι ενώσεις των πολυμορφισμών του κυτοχρώματος P450IIE1 με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ευρωπαϊκές και αφρικανικές Αμερικανοί [27]. Επιπλέον, η μελέτη μας έδειξε ότι οι πολυμορφισμοί του GNMT, που συμμετέχει επίσης στην αποτοξίνωση, έχουν μεταβλητό ενώσεις σε άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής και Ασιάτες.

Όλα τα περιστατικά καρκίνου του προστάτη και τους ελέγχους σε αυτή τη μελέτη ήταν ευρωπαϊκής καταγωγής. Κατά συνέπεια, είναι αβέβαιο αν αυτά τα GNMT γενετικών πολυμορφισμών που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε άλλες εθνότητες, όπως οι Αφροαμερικανοί. Μια μελέτη που αποτελείται από 50% Μεξικού Αμερικής, 18% Ευρωπαϊκό Αμερικής, 18% Αφρικανικός Αμερικανός, 12% της Ασίας και 1% αραβικές γυναίκες ανέφεραν rs10948059 Τ συχνότητα αλληλόμορφου του 36,4% [28], το οποίο είναι χαμηλότερο από το 45,8% που αναφέρθηκαν σε αυτό το μελέτη. Μελέτες σε άλλες εθνοτικές ομάδες, οι οποίες θα μπορούσαν όλες να έχουν διαφορετικές συχνότητες αλληλομόρφων, είναι συνεπώς αναγκαίο να διευκρινιστούν αυτές τις ενώσεις.

Σε προηγούμενη μελέτη μας στους άνδρες της Ταϊβάν που αποτελείται από 326 περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη και 327 ελέγχων [11], η αλληλομόρφων συχνότητες ήταν συγκρίσιμα με εκείνα μιας άλλης μελέτης από την ομάδα μας [29]. Η συχνότητα του αλληλομόρφου Τ παρέμεινε σταθερό γύρω στο 15% σε ελέγχους μετά τη συγκέντρωση θέματα από δύο μελέτες (& gt? 600 έλεγχοι), γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αλληλόμορφες συχνότητες δεν επηρεάζεται από το μέγεθος του δείγματος

INS /DEL αποκλείστηκε. από την ανάλυση απλοτύπων, επειδή δεν ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπίας (p & lt? 0,0001). ανάλυση χρωμοσωμάτων των STRP1-rs10948059 έδειξε ότι η πιο κοινή απλότυπος ήταν 10GAs-T λογιστικής για το 40% των ελέγχων και 44% των περιπτώσεων, ακολουθούμενη από 16GAs-C, και 10GAs-C. (Πίνακας 4) απλότυποι με τον rs10948059 Τ αλληλίου είχε ΙΑΠ μεγαλύτερο από 1, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παρουσία του rs10948059 Τ αλληλίου per se αυξημένη ευαισθησία σε καρκίνο του προστάτη. Στους άνδρες Ταϊβάν, ανισορροπία σύνδεσης μεταξύ των 3 δεικτών ήταν ισχυρότερη (Δ ‘ήταν 0,988 για STRP1-INS /DEL, 0.948 για το INS /DEL-rs10948059, και 0.945 για STRP1-rs10948059). Ο απλότυπος 10GAs-INS-T συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη στους άνδρες Ταϊβάν (OR = 0,68, 95% CI = 0,48 – 0,95).

Η δύναμη αυτής της μελέτης ήταν ότι ήμασταν σε θέση να δείτε το μεταβλητή ενώσεις GNMT με καρκίνο του προστάτη σε διαφορετικές εθνότητες. Ένας περιορισμός της μελέτης αυτής ήταν η έλλειψη στοιχείων σχετικά με τα επίπεδα έκφρασης GNMT, οπότε δεν θα μπορούσε να γίνει συσχέτιση με γονότυπους. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες μπορούν να εκτελεστούν για περαιτέρω διαλεύκανση τη σύνδεση των GNMT με καρκίνο του προστάτη σε αυτούς τους άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής. Ανοσοϊστοχημική χρώση χρησιμοποιώντας το μονοκλωνικό αντίσωμα GNMT 14-1 στο αραίωση 1:25 προηγουμένως πραγματοποιήθηκε σε προστατικούς ιστούς που λαμβάνονται από τους άνδρες της Ταϊβάν και μιας συστοιχίας ιστού των ασιατικών ανδρών [11]. έκφραση GNMT έτεινε να είναι υψηλότερη σε μη-καρκινικές από ό, τι ο καρκίνος του προστάτη και ιστούς όγκων-παρακείμενες? και στους ιστούς του καρκίνου, χρώση ήταν υψηλότερη σε συνθήκες χαμηλού στάδιο από υψηλή καρκίνους στάδιο. Τα ευρήματα αυτά έρχονται σε αντίθεση με εκείνες που από τη μελέτη Song et al. Σε 148 Ιάπωνες άνδρες, η οποία έδειξε ότι η υψηλή κυτταροπλασματική έκφραση GNMT συσχετίστηκε με υψηλότερα σκορ Gleason, υψηλότερη παθολογική στάδιο, και κάτω ελεύθερη νόσου επιβίωση [30]. Ενώ και οι δύο μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε Ασιάτες άνδρες, Song et al. χρησιμοποιήθηκε ένα πολυκλωνικό αντίσωμα για ανοσοϊστοχημική χρώση, έτσι θα μπορούσαν να υπάρξουν προβλήματα ειδικότητα, και τα αποτελέσματα από τις δύο μελέτες δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα. Μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης μπορεί να βοηθήσει στην αποσαφήνιση της σχέσης μεταξύ της έκφρασης GNMT και την εξέλιξη της νόσου και την επιθετικότητα.

Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι ένα υψηλότερο ποσοστό των υποκειμένων σε αυτή τη μελέτη είχαν εντοπισμένο (στάδιο Ι ή ΙΙ) νόσο ( 85%) σε σύγκριση με την προηγούμενη μελέτη μας, από την Ταϊβάν (32%) [11]. Η μελέτη σε άνδρες Ταϊβάν ήταν το νοσοκομείο με βάση, ενώ η HPFS αποτελείται από επαγγελματίες του τομέα της υγείας. επαγγελματίες του τομέα της υγείας είναι περισσότερο για την υγεία-συνειδητή και είναι πιο πιθανό να έχουν τακτική σωματική εξετάσεις από το γενικό πληθυσμό

. Η χρήση της εξέτασης PSA ήταν υψηλή στην HPFS.

Συμπεράσματα

Στους άνδρες ευρωπαϊκής καταγωγής, η rs10948059 GNMT και STRP1 συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Σε σύγκριση με την μελέτη που διεξήχθη σε άνδρες της Ταϊβάν, τα αλληλόμορφα ευαισθησίας GNMT για τον καρκίνο του προστάτη είχαν μια αντίστροφη σχέση. Αυτή η μελέτη κατέδειξε τη σημασία της επικύρωσης ενώσεις σε διαφορετικές εθνότητες, όπως οι αλληλομόρφων και γονοτυπικές συχνότητες ήταν διαφορετικές, και οι προκύπτουσες ενώσεις μεταξύ των δεικτών και του καρκίνου του προστάτη διέφεραν επίσης. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι GNMT παίζει κάποιο ρόλο στην καρκινογένεση του προστάτη, αλλά λόγω των αντικρουόμενων αποτελεσμάτων των πρόσφατων μελετών σχετικά με σαρκοσίνη, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των GNMT στην επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη.

Ευχαριστίες

θα θέλαμε να αναγνωρίσουμε Channing Διεύθυνση δικτύου Ιατρικής, Τμήμα Ιατρικής, Νοσοκομείο Brigham and Women και την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τους συμμετέχοντες και το προσωπικό του HPFS για την πολύτιμη συμβολή τους, καθώς και τα ακόλουθα μητρώα καρκίνου του κράτους για τη βοήθειά τους: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, ΙΑ, KY, LA, ME, MD, ΜΑ, MI, NE, ΝΗ, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, Ή, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω Μις Γιου-Tien Liu για τη βοήθειά της στη γονοτυπική.