Αφηρημένο

Σκοπός

FBXW7

είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την υποβάθμιση πολλών πρωτο-ογκογονίδια. Τα προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι

FBXW7

μεταλλάξεις ευαισθητοποιήσει κύτταρα σε αναστολείς mTOR. Κλινικοπαθολογικοί χαρακτηριστικά των ασθενών με καρκίνο με

FBXW7

μεταλλάξεις και τις αντιδράσεις τους σε αναστολείς mTOR παραμένουν άγνωστες.

Μέθοδοι

Χρησιμοποιώντας multiplex πάνελ γονίδιο αξιολογήσαμε το πώς το

FBXW7

μετάλλαξη επηρεαστεί ο φαινότυπος του καρκίνου των ασθενών που αναφέρονται σε μια κλινική φάσης Ι που αρχίζει τον Ιανουάριο του 2012. Όποτε είναι δυνατόν οι ασθενείς θετικό για μετάλλαξη FBXW7 έλαβαν θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιέχουν μια αναστολείς mTOR και τα αποτελέσματά τους εξετάστηκαν.

Αποτελέσματα

FBXW7

μεταλλάξεις εντοπίστηκαν σε 17 από 418 ασθενείς (4,0%). Μεταξύ τύπους όγκων με δοκιμάστηκαν περισσότερο από 10 ασθενείς,

FBXW7

μεταλλάξεις εμφανίστηκαν σε καρκίνο του παχέος εντέρου (7/49? 14,3%), καρκίνο πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του λαιμού (2/18? 11,1%), το ήπαρ (1 /13? 7,7%), και καρκίνους των ωοθηκών (1/40? 2,5%). Κανείς κλινικές, παθολογικές ή δημογραφικά χαρακτηριστικό ήταν χαρακτηριστικό του

FBXW7

-mutated πληθυσμό ασθενών. Η μετάλλαξη συνέβη σε απομόνωση μόνο σε 2/17 (12%) των ασθενών, και

KRAS

συχνά παρατηρήθηκε ως ταυτόχρονη μετάλλαξη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (6/7? 86%). Δέκα ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για ένα πρωτόκολλο που περιέχει έναν αναστολέα mTOR, με μέσο χρόνο αποτυχίας της θεραπείας της τάξης του 2,8 μήνες (εύρος, 1.3 έως 6.8). Ένας ασθενής με καρκίνο του ήπατος (ινοελασματοειδών υπότυπος) συνεχίζει να έχει μια παρατεταμένη σταθερή νόσος για 6.8+ μήνες.

Συμπέρασμα

Σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους, σωματικές μεταλλάξεις στο

FBXW7

εμφανίζονται συνήθως με άλλα ταυτόχρονη μοριακή εκτροπές, οι οποίες μπορούν να συμβάλουν στην περιορισμένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα των αναστολέων mTOR

Παράθεση:. Jardim DL, Wheler JJ, Hess Κ, Tsimberidou AM, Zinner R, Γιάνκου F, et al. (2014)

FBXW7

μεταλλάξεις σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους: Κλινική και μοριακά χαρακτηριστικά και Αποτελέσματα με αναστολείς mTOR. PLoS ONE 9 (2): e89388. doi: 10.1371 /journal.pone.0089388

Επιμέλεια: Jian Jian Li, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας Davis, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 28 Αυγ του 2013? Αποδεκτές: 21 Ιανουαρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 19, Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Jardim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο προσδιορισμός της μοριακής εκτροπές που είναι προγνωστικά της απόκρισης για στοχευμένη θεραπεία αποτέλεσε το επίκεντρο της εντατικής έρευνας. Τα προκλινικά δεδομένα από πολλές καρκινικές κυτταρικές σειρές και τα μοντέλα ποντικών έχουν συσχετιστεί συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις με ευαισθησία σε παράγοντες που αναστέλλουν την οδό πιθανώς δραστηριοποιείται στην μεταλλαγμένη κατάσταση. [1], [2]. Πράγματι, οι μεγάλες θεραπευτικές προόδους έχουν γίνει πρόσφατα στην ογκολογία προσαρμογή της θεραπείας με μοριακά χαρακτηριστικά ορισμένων όγκων [3] – [7]. Επιπλέον, η στρατηγική του ταιριάζουν druggable γενετικών ανωμαλιών με στοχευμένες παράγοντες έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα στην ομπρέλα πρωτόκολλα. [8], [9] Ωστόσο, πολλά παραμένουν άγνωστα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα των νέων στοχευμένων παραγόντων και πώς οι γενετικές αλλοιώσεις μπορεί να μεταφραστεί στην κλινική, και την τρέχουσα προκλινικά μοντέλα είναι ελλιπή. [10].

Εκτεταμένη ολοκληρωμένη μοριακή προφίλ είναι εμπορικά διαθέσιμα για ασθενείς με καρκίνο και κάποια αποτελέσματα υποδεικνύουν πιθανές επιλογές θεραπείας που βασίζεται αποκλειστικά στις μεταλλάξεις που βρέθηκαν στο δοκιμαστεί όγκους. Καθιέρωση συσχέτιση μεταξύ της προκλινική δράση των στοχευμένων παραγόντων με κλινικά δεδομένα είναι απαραίτητη για τη βελτιστοποίηση αυτής της προσέγγισης.

FBXW7

είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο που είναι μεταλλαγμένο σε διάφορους ανθρώπινους όγκους. [11] Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη F-box υπεύθυνη για ουβικιτινίωση και ο κύκλος εργασιών αρκετών ογκοπρωτεϊνών και την απώλεια της λειτουργίας έχει συσχετισθεί με γενετική αστάθεια και την ανάπτυξη του όγκου. [12], [13] mTOR είναι ένα από τα υποστρώματα του

FBXW7

μεσολάβηση πρωτεϊνικής αποδόμησης, και απώλεια της λειτουργίας του

FBXW7

αυξάνει τα επίπεδα της ολικής και ενεργοποιημένου mTOR. [14] Τα προκλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η αδρανοποίηση μεταλλάξεις του

FBXW7

θα μπορούσε να προβλέψει την ευαισθησία με την ραπαμυκίνη αναστολέα mTOR ,. [14], [15]? Ωστόσο, η κλινική χρησιμότητα τους παραμένει άγνωστη.

Ως εκ τούτου, ερευνήσαμε το

FBXW7

κατάστασης μεταλλάξεων και κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο που αναφέρεται μπορώ προγράμματος κλινικών δοκιμών Φάσης μας και τα αποτελέσματα της όπως ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με παράγοντες που στοχεύουν το μονοπάτι mTOR.

ασθενείς και Μέθοδοι

ασθενείς

Εξετάσαμε τα ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία όλων των ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ελέγχονται για

FBXW7

μεταλλάξεις που αναφέρονται στο Τμήμα Ερευνώμενο Cancer Therapeutics (Πρόγραμμα κλινικές δοκιμές φάσης Ι) στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου από τον Ιανουάριο του 2012. οι ασθενείς που ήταν θετικοί για

FBXW7

μεταλλάξεις που περιλαμβάνονται στο περαιτέρω αναλύσεις. Οι ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που βρέθηκαν αρνητικά για

FBXW7

μεταλλάξεις περιλήφθηκαν ως μάρτυρες για την παχέος υποομάδα του καρκίνου. Η μελέτη αυτή και όλα τα συναφή θεραπείες διεξήχθησαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του Διοικητικού MD Anderson Institutional Review (IRB). Αυτή η μελέτη ήταν μέρος ενός πρωτοκόλλου ομπρέλα εγκριθεί από MD Anderson IRB. Η ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση είχε παραιτηθεί λόγω του αναδρομικού χαρακτήρα της μελέτης.

Τα δείγματα ιστών και Μετάλλαξη Ανάλυση

FBXW7

μεταλλάξεις ερευνήθηκαν σε αρχειακό φορμόλη σταθερό, μπλοκ ιστού εγκλεισμένα σε παραφίνη ή υλικό από λεπτή βιοψίες βελόνα αναρρόφησης λαμβάνεται από διαγνωστικές και /ή θεραπευτικές διαδικασίες. Όλα τα ιστολογίες ήταν κεντρικά επανεξετάζονται σε MD Anderson.

FBXW7

ανάλυση μετάλλαξης διεξήχθη σε διάφορες κλινικές Εργαστήριο Βελτίωσης Τροποποίηση-πιστοποιημένα εργαστήρια, ως μέρος της ανάλυσης του πίνακα γονίδιο. Αυτές περιλάμβαναν 182 γονίδια σε στοχευμένες αλληλούχιση επόμενης γενιάς Ίδρυμα μία πλατφόρμα (Ίδρυμα Ιατρικής, Cambridge, ΜΑ), 46 γονίδια σε Ion Torrent αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Cancer Genetics Laboratory του Baylor, Χιούστον, ΤΧ) και 53 γονιδίων σε πλατφόρμα ARRAY Sequenom μάζας ( ιππότης Diagnostics, Portland, OR). Πληροφορίες σχετικά με μεταλλάξεις σε γονίδια, εκτός από

FBXW7

ανακαλύφθηκε στο καταγράφηκε επίσης αυτά τα multiplex πάνελ.

Επεξεργασία και Αξιολόγηση

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν

FBXW7

μεταλλάξεις ήταν είναι εγγεγραμμένοι, όποτε είναι δυνατόν, σε κλινικές δοκιμές που περιέχουν αναστολείς της οδού mTOR, πρωτόκολλα ιδιαίτερα rapalogs δοκιμών, πιστεύεται ότι είναι κατά κύριο λόγο αντι-mTORC1. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την ανάκληση της συγκατάθεσης από τον ασθενή, την κλινική κρίση, θεωρώντας την ανάγκη αφαίρεσης ενός ασθενούς από μια κλινική δοκιμή, ή την ανάπτυξη των μη αποδεκτή τοξικότητα ή το θάνατο.

Οι κλινικές εκτιμήσεις έγιναν όπως ορίζεται σε κάθε πρωτόκολλο , τυπικά πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια, σε ένα ελάχιστο, κατά την έναρξη κάθε νέο κύκλο θεραπείας. ανταπόκριση στη θεραπεία εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας υπολογιστική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία ή /και ποζιτρονίων σαρώσεις τομογραφίας εκπομπής κατά την έναρξη πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 2 κύκλους (6-8 εβδομάδες). Όλες οι ακτινογραφίες διαβάσει το Ακτινολογικό Εργαστήριο στο MD Anderson και αναθεωρούνται στο Τμήμα των δοκιμαζόμενων Cancer Therapeutics κλινική μέτρησης όγκου. Οι απαντήσεις κατηγοριοποιήθηκαν χρήση RECIST βάσει των ειδικών απαιτήσεων του πρωτοκόλλου [16], [17], και αναφέρθηκαν ως η καλύτερη απάντηση, ορίζεται ως η μέγιστη συρρίκνωση του όγκου ή σταθεροποίηση της νόσου κατά τη διάρκεια όλων των αξιολογήσεων που λαμβάνονται.

Στατιστική Ανάλυση

τα χαρακτηριστικά των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των δημογραφικών στοιχείων, τον τύπο του όγκου,

FBXW7

κατάσταση μετάλλαξης και συνδέονται γενετικές ανωμαλίες συνοψίστηκαν χρησιμοποιώντας κατανομές συχνοτήτων και ποσοστά. ακριβής δοκιμασία του Fisher χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ των κατηγορικών μεταβλητών και

FBXW7

κατάσταση μετάλλαξης. Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας (TTF) ορίστηκε ως το διάστημα από την έναρξη της θεραπείας με τη διακοπή της αγωγής για οποιοδήποτε λόγο, συμπεριλαμβανομένης της εξέλιξης της νόσου, η τοξικότητα της θεραπείας, η προτίμηση του ασθενούς, κρίση του γιατρού, ή θάνατο. Η Wilcoxon signed rank test αξιολογηθούν οι διαφορές TTF μέσα σε ασθενείς. Όλες οι δοκιμές ήταν 2 όψεων, και η P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση S + sofware, ver 8.2 (TIBCO Software Inc, Χιούστον, TX).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

Οι όγκοι από 418 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο αξιολογήθηκαν για

FBXW7

μεταλλάξεις χρησιμοποιώντας διάφορα πολυγονιδιακή πάνελ, και σε 17 (4,0%), μια μετάλλαξη στο

FBXW7

εντοπίστηκε. Από αυτούς τους 17 ασθενείς, 9 (52%) ήταν άνδρες και 7 (41%) είχαν καρκίνο του παχέος εντέρου. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών πριν από την πρώτη αξιολόγηση Ι Κλινική φάση ήταν 2 (0-9). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών συνοψίζονται στους Πίνακες 1 και 2. Οι ακόλουθοι τύποι όγκος είχε δοκιμαστεί πάνω από 10 ασθενείς και όχι

FBXW7

μετάλλαξη ανιχνεύθηκε: αδενοκυστικό (n = 14), ο καρκίνος του μαστού (n = 37), γαστροοισοφαγική ( n = 29), του πνεύμονα (n = 15), νεφρό (η = 10) και σάρκωμα μαλακών μορίων (n = 61). Δοκιμάσαμε ένα μικτό πρωτογενών και μεταστατικών όγκων και των 17 θετικών δειγμάτων 12 (71%) προήλθαν από πρωτογενή και 5 (29%) από μεταστατικές αλλοιώσεις. Η επικράτηση του

FBXW7

μετάλλαξη ήταν παρόμοια σε δείγματα από πρωτογενείς και μεταστατικούς όγκους.

Η

Η ταυτόχρονη Μεταλλάξεις

Γενετικές ανωμαλίες αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας διαφορετικές δοκιμασίες multiplex γονίδιο αποκάλυψε απομονωμένος

FBXW7

μεταλλάξεις σε 2 από 17 (12%) ασθενείς. Η πιο συχνή συνακόλουθη γενετική ανωμαλία ήταν

ΤΡ53

μετάλλαξη σε 10 (59%) ασθενείς. Άλλες συχνές ανωμαλίες ήταν

KRAS

,

PIK3CA

και

APC

μεταλλάξεις (Πίνακας 1 και 2).

Σύγκριση των Κλινικών και μεταλλάξεων Χαρακτηριστικά

Λόγω 7 από 17 (41%) ασθενείς με

FBXW7

μεταλλάξεις είχαν καρκίνο του παχέος εντέρου, συγκρίναμε τα κλινικά, παθολογικά και μεταλλάξεων χαρακτηριστικά μεταξύ του ορθοκολικού καρκίνου και του πληθυσμού των ασθενών με καρκίνο του παχέος μη με μετάλλαξη (Πίνακας 3). Επιπλέον, 41 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου χωρίς

FBXW7

μετάλλαξη χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα ελέγχου. Από τους 10 ασθενείς με καρκίνους πλην του παχέος εντέρου και

FBXW7

μεταλλάξεις, κανένας (0%) είχαν ταυτόχρονη

KRAS

μεταλλάξεις ή μεταλλάξεις APC σε σύγκριση με το 6/7 (86%) ασθενείς με μεταλλάξεις KRAS και 3/7 (43%) με APC μεταλλάξεις στο ορθοκολικό καρκίνο ομάδα (p = 0,0006 και ρ = 0,022, αντίστοιχα Πίνακας 3). Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές στο φύλο, την εθνικότητα, την ηλικία και τον τύπο της μετάστασης μεταξύ αυτών των ομάδων.

Η

θεραπεία ασθενών με αναστολείς mTOR

Από τους 17 ασθενείς με

FBXW7

μεταλλάξεις, 10 (59%) εισήχθησαν σε πρωτόκολλα φάσης Ι που περιλαμβάνει αναστολείς mTOR σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες (Πίνακας 2). Όλοι αυτοί οι ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την απάντηση. Οι δόσεις των αναστολέων mTOR κυμαίνονταν από 50 έως 100% της μέγιστης ανεκτής δόσης ή την υψηλότερη αναμενόμενη δόση όταν η κλιμάκωση της δόσης ήταν σε εξέλιξη κατά τη στιγμή της ανάλυσης. Όλες οι δόσεις θεωρήθηκαν ότι είναι δραστικές με βάση την προηγούμενη εμπειρία με τα φάρμακα. Δεν υπήρχε μερική ή πλήρη ανταπόκριση και 7 (70%) είχαν σταθερή νόσο (SD) ως η καλύτερη ανταπόκριση τους, μεταξύ των οποίων 2 (20%) ασθενείς με παρατεταμένη SD διαρκεί περισσότερο από 16 εβδομάδες (Σχήμα 1).

(Α) οι απαντήσεις των ασθενών που ήταν θετικοί για

FBXW7

μεταλλάξεις. (Β) Οι απαντήσεις των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου αρνητικό για

FBXW7

μεταλλάξεις. Η ταυτόχρονη

KRAS

και

PIK3CA

μεταλλάξεις υποδεικνύονται.

Η

Το μεσαίο TTF για την ομάδα των 10 ασθενών με

FBXW7

μεταλλάξεις που έλαβαν θεραπεία με mTOR αναστολείς ήταν 2,8 μήνες (01/03 – 06/08), εκ των οποίων 1 ασθενής εξακολουθεί να αντιμετωπίζεται κατά τον χρόνο της ανάλυσης αυτής. Όλοι αυτοί οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και μια τάση για ένα χειρότερο TTF για τα πρωτόκολλα αναστολέας mTOR ανιχνεύθηκε σε σύγκριση με την θεραπεία αμέσως πριν από την παραπομπή στο Ι Κλινική Φάση (TTF = 5,7 μήνες [1,3 – 18] από την προηγούμενη θεραπεία τους έναντι 2.8 μήνες [01.03 – 06.08] από τη θεραπεία mTOR που βασίζεται, p = 0,055). Αξίζει να σημειωθεί ότι ο ασθενής με την υψηλότερη TTF ενώ σε αγωγή mTOR που βασίζεται είχε έναν όγκο που δεν φιλοξενούν

KRAS

μεταλλάξεις. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν θα μπορούσαμε να ανιχνεύσει μια διαφορά στη μέση TTF θεραπεία mTOR μεταξύ των ασθενών με

FBXW7

μετάλλαξη, με ή χωρίς ταυτόχρονη

KRAS

μεταλλάξεις (διάμεσος TTF = 3,0 και 2,7 μήνες αντίστοιχα, p = 0,99).

Σύγκριση των αποτελεσμάτων του παχέος ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς mTOR

ένα σύνολο των 4 ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και ένα

FBXW7

μετάλλαξη υποβλήθηκαν σε αγωγή με έναν αναστολέα mTOR και 3 ασθενείς (75%) είχαν SD ως καλύτερη απάντηση τους. Από τους 41 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου χωρίς

FBXW7

μετάλλαξη, 12 (29%) είχαν εγγραφεί για ένα πρωτόκολλο με έναν αναστολέα mTOR και 4 (33%) είχαν SD (Σχήμα 1). Η διάμεση TTF του

FBXW7

ασθενείς -θετικό καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 3,3 μήνες (01.04 – 04.04) στο αναστολείς mTOR έναντι 1,8 μηνών (0,6 – 4,9) για

FBXW7

-αρνητικοί ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου ( p = 0.27).

Συζήτηση

FBXW7

βρέθηκαν μεταλλάξεις σε 17 από 418 (4,0%) ασθενείς που παραπέμπονται στη μονάδα μας φάσης Ι με διάφορες προηγμένες τύπους όγκων. Αν και καρκίνο του παχέος εντέρου δεν ήταν ο συχνότερος καρκίνος μεταξύ των ασθενών, θα περιελάμβανε το μεγαλύτερο αριθμό των ασθενών που βρέθηκε θετικός για

FBXW7

μεταλλάξεις. Δεν συγκεκριμένη δημογραφική ή παθολογικό χαρακτηριστικό ήταν χαρακτηριστικό του

FBXW7

-mutated πληθυσμού στο δείγμα μας, αλλά βρήκαμε ότι η μετάλλαξη εμφανίζεται σπάνια σε απομόνωση, ειδικά σε καρκίνο του παχέος εντέρου. σειρά μας αποκάλυψε μια συνολική χαμηλή δραστηριότητα των αναστολέων mTOR σε ασθενείς με

FBXW7

μεταλλάξεις, σε αντίθεση με τις προηγούμενες προ-κλινικά δεδομένα.

Προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν

FBXW7

μεταλλάξεις σε περίπου 6 % των ασθενών με καρκίνο. Μια ουσιαστική μεταβολή στη συχνότητα της μετάλλαξης μεταξύ τύπων όγκου περιγράφηκε επίσης, με τον υψηλότερο ρυθμό μετάλλαξης σε χολαγγειοκαρκίνωμα (30%), ακολουθούμενη από γαστρεντερικούς όγκους (συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του παχέος), και καρκίνους του ενδομητρίου και του προστάτη, στην περιοχή από 4-15 .% [18] – [21]

από το Μάιο του 2013, ο κατάλογος των σωματικών μεταλλάξεων στον Καρκίνο (COSMIC) βάση δεδομένων ανέφεραν μια συνολική συχνότητα του

FBXW7

μετάλλαξη στο 4% της. ασθενείς με καρκίνο, πανομοιότυπα με τα στοιχεία μας. [22] Τα υψηλότερα συχνότητες ήταν σε χολική όγκους (22%), του ενδομητρίου (11%), ακράτεια (8%), και του παχέος εντέρου (7%). Η μελέτη μας κατέδειξε την υψηλότερη συχνότητα του

FBXW7

μετάλλαξη σε ορθοκολικό καρκίνο (14,3%). Διαπιστώσαμε επίσης αυτή μετάλλαξη στο ενδομητρίου (1/7 ασθενείς) και καρκίνου της ουροδόχου κύστης (1/8 ασθενείς), αλλά κανένας από τους 3 ασθενείς εξετάστηκαν με χολαγγειοκαρκίνωμα στέγαζε ένα

FBXW7

μετάλλαξη. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα δεδομένα μας περιγράφουν μια

FBXW7

μετάλλαξη σε καρκίνο του ήπατος, συγκεκριμένα ένα ινοελασματοειδών παραλλαγή, και επίσης σε σπάνιες όγκους, όπως το μεσοθηλίωμα και τεράτωμα. Στην κοσμική βάση δεδομένων των δειγμάτων που ελέγχθηκαν προέρχεται από πρωτογενείς όγκους, ενώ στα δείγματα της μελέτης μας από μεταστατικούς όγκους ελέγχθηκαν επίσης.

FBXW7

μεταλλάξεις ως ενιαίο μοριακή ανωμαλίες ήταν σπάνιες στη μελέτη μας, το οποίο θα μπορούσε να αντικατοπτρίζει το δυσκολία στόχευση αυτής της μετάλλαξης με παράγοντες αποκλεισμού μόνο μονοπάτια. Πράγματι, η επικράτηση της ταυτόχρονης μεταλλάξεις στο

TP53

(59%),

KRAS

(35%) και

PIK3CA

(18%) στους ασθενείς μας με

FBXW7

μεταλλάξεις ήταν υψηλότερη από ό, τι προηγουμένως αναφερθεί με τις τεχνολογίες που προηγείται multiplex γονιδιωματικής τεχνολογίας, η οποία είχε τις δυνατότητες περιορισμένες ανίχνευσης. Μια προηγούμενη μελέτη περιέγραψε την ακόλουθη συχνότητα των μεταλλάξεων στα ίδια γονίδια:

TP53

, 37%,

KRAS

, 18% και

PIK3CA

10%, αντίστοιχα. [8].

Η εμφάνιση της ταυτόχρονης

KRAS

μεταλλάξεων ήταν πιο συχνά σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου με

FBXW7

μεταλλάξεις σε σύγκριση με μη-παχέος ομάδα. Η ανάλυση μιας ομάδας ελέγχου του παχέος ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αρνητικό αποτέλεσμα για ένα

FBXW7

μετάλλαξη έδειξε ότι η συσχέτιση αυτή ήταν, στην πραγματικότητα, λόγω του υψηλού επιπολασμού του

KRAS

μεταλλάξεις σε ορθοκολικό καρκίνο του πληθυσμού μας και, ως εκ τούτου, δεν μπορούμε να συμπεράνουμε σχετικά με πιθανή συσχέτιση μεταξύ αυτών των μεταλλάξεων.

Σας περιγράφεται μια παρόμοια έχουν αναφερθεί στο παρελθόν [18] πρότυπο του

FBXW7

μετάλλαξη διαθέσιμες στην κοσμική βάση δεδομένων. Η συντριπτική πλειοψηφία των μεταλλάξεων ανιχνεύθηκαν στη μελέτη μας ήταν μεμονωμένες νουκλεοτιδικές αλλαγές, κυρίως παρανοηματικές υποκαταστάσεις. Από αυτούς, οι πιο κοινές μεταλλάξεις βρέθηκαν σε δύο μεταλλάξεων hotspots στην Arg

465 και Arg

479 κωδικόνια. Είναι ενδιαφέρον, μας σειρά ασθενών με πιο προηγμένες και ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους είχαν υψηλότερη συχνότητα αντικαταστάσεων ανοησίες από περιγράφηκε προηγουμένως. [18] Δεδομένου ότι οι λειτουργικές συνέπειες των δύο τύπων των αντικαταστάσεων δεν είναι καλά σε σύγκριση με τη βιβλιογραφία, είναι δύσκολο να προβούμε σε εικασίες σχετικά με τις πιθανές συνέπειες αυτού του ευρήματος.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις είναι εντός του τομέα WD40 υπεύθυνο για την αναγνώριση των υποστρωμάτων από

FBXW7

ή να οδηγήσει σε μια στάση της μεταφραστικής διαδικασίας πριν από την ένταξη σε αυτόν τον τομέα,

FBXW7

μεταλλάξεις αναμένεται να αδρανοποιήσουν το μεταφρασμένο πρωτεΐνη. [11] Οι περισσότεροι

FBXW7

μεταλλάξεις είναι ετερόζυγο, αλλά επειδή η πρωτεΐνη διμερίζεται, πώς επηρεάζουν τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης διαφέρει. [23] Οι μεταλλάξεις που έχουν ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της περιοχής διμερισμού μπορεί να έχει ένα κυρίαρχο αρνητικό αποτέλεσμα που είναι περισσότερο επιβλαβείς από μεταλλάξεις με αποτέλεσμα αλληλόμορφο διαγραφές ή πρόωρη κωδικόνια τερματισμού. [11] Ως εκ τούτου, παρόμοια με άλλες druggable ογκογόνο εκτροπή, αναμένεται ότι οι λειτουργικές συνέπειες

FBXW7

μεταλλάξεις κατά υποστρώματα είναι αρκετά μεταβλητή, και αποκρίσεις σε στοχευμένες θεραπείες μπορεί επίσης να είναι ετερογενής. [24], [25].

Όταν αξιολογείται η ανταπόκριση σε αναστολείς mTOR σε μια υποομάδα ασθενών με όγκους που φιλοξενούν

FBXW7

μεταλλάξεις, μεταβλητή απαντήσεις αποδειχθεί. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι οι κυτταρικές γραμμές όγκου με

FBXW7

γονιδιακών μεταλλάξεων είναι ευαίσθητα στην ραπαμυκίνη [14], υποδηλώνοντας μια πιθανή λογική για την αγωγή τέτοιων όγκων με αναστολείς mTOR. Συνολικά, ωστόσο, βρήκαμε μόνο περιορισμένη δραστηριότητα σε δοκιμές φάσης Ι με τη χρήση αναστολέων mTOR σε αυτό τον πληθυσμό. Η TTF για το συνολικό πληθυσμό ήταν 2,8 μήνες, η οποία ήταν χειρότερη από την TTF με τις θεραπείες που χρησιμοποιούνται αμέσως πριν από την εγγραφή τους σε πρωτόκολλα φάσης Ι με αναστολείς mTOR. Η απουσία των απαντήσεων του όγκου με αναστολείς mTOR δείχνει επίσης μια έλλειψη δραστηριότητας των αναστολέων mTOR για

FBXW7

θετικούς ασθενείς. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα δεδομένα μας είναι περιορισμένη σε αναστολείς mTORC1, τα οποία έχουν ορισμένες ανησυχίες που σχετίζονται με την εκ νέου ενεργοποίηση του μονοπατιού mTOR με αναστροφή μιας ανάδρασης βρόχου. [26].

Από ενδιαφέρον, ένας ασθενής με ένα πυρίμαχο ινοελασματοειδών ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αποδειχθεί παρατεταμένη SD για 6,8 μήνες σε βάση συνδυασμό του σιρόλιμους και εξακολουθεί να είναι σχετικά με τη θεραπεία κατά τη στιγμή της παρούσας έκθεσης. Αυτός ο ασθενής ήταν η μόνη μεταξύ εκείνων που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς mTOR που είχαν

FBXW7

μετάλλαξη χωρίς άλλα ταυτόχρονη μοριακή ανωμαλίες. Είναι εύλογο ότι παρόμοια με άλλες κακοήθειες ταυτόχρονη μοριακή εκτροπές μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση άλλων μοριακών οδών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε θεραπευτική αντίσταση. [24], [27] Ειδικά για τους αναστολείς mTOR, έχει δειχθεί ότι

KRAS

μετάλλαξη είναι ένας μηχανισμός αντίστασης ακόμη και με την παρουσία του ερεθιστική μεταλλάξεις, όπως οι

PIK3CA

μεταλλάξεις. [24], [28], [29] Ως εκ τούτου, η απουσία ταυτόχρονης μεταλλάξεων σε συνδυασμό με την καλύτερη κατανόηση των λειτουργικών συνεπειών των συγκεκριμένων τύπων μετάλλαξης μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την επιλογή των ασθενών για τους αναστολείς mTOR.

Μια μελέτη προτείνει ότι rapalogs μπορεί καθυστέρηση

FBXW7

επαγόμενη καρκινογένεση [30], αλλά δεν είναι σαφές αν τα φάρμακα αυτά παράγουν ένα κυτταρομειωτική επίδραση. Απόκτηση σταθεροποίηση της νόσου ως καλύτερη απάντηση στα σημεία της μελέτης μας σε μια κατεύθυνση όπου οι αναστολείς mTOR είναι σε θέση να παράγει όγκων μειώσεις των

FBXW7

θετικών όγκων. Επιπλέον, η απουσία αντιδράσεων στον πληθυσμό μας σε συνδυασμό με μια σύντομη περίοδο ελέγχου της νόσου υποδηλώνει πάλι ότι μονοπάτια πλην ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /mTOR αντοχής σε θεραπείες που βασίζονται mTOR προσδίδουν. Σε αντίθεση με προκλινικά μοντέλα ήταν

FBXW7

μελετώνται ως ένα μεμονωμένο γεγονός, δείξαμε ότι η προγνωστική πληροφορία που έχει δημιουργηθεί με αυτά τα μοντέλα δεν μεταφράζονται αναγκαστικά στο

in vivo

πλαίσιο. Υπάρχουν πολλοί πιθανοί λόγοι (συμπεριλαμβανομένης της σύνδεσης της ταυτόχρονης μεταλλάξεων, στρωματικά επιδράσεις μεταξύ άλλων) που εμποδίζουν την εγκυρότητα των προκλινικών δεδομένων για τις αποφάσεις θεραπείας που βασίζεται. Τα μοντέλα αυτά είναι κατ ‘ουσίαν την υπόθεση δημιουργίας και πρέπει να ενθαρρύνουν την ανάπτυξη των κλινικών πρωτοκόλλων για τη δοκιμή των πιθανών ευρημάτων που αυτά παράγουν.

Οι περιορισμοί της παρούσας μελέτης είναι η αναδρομική φύση της, το μικρό μέγεθος του δείγματος, και την ένταξη των θεραπειών πρωτοκόλλου που ήταν όχι αποκλειστικά αναστολείς mTOR. Επιπλέον, μια πιθανή μεροληψία της επιλογής και απουσία τυχαιοποίησης για να μελετήσει τα ναρκωτικά χαρακτηρίζει τη μελέτη αυτή ως διερευνητικό χαρακτήρα. Ωστόσο, στη γνώση μας, αυτή είναι η πρώτη σειρά εκθέσεων τα κλινικά χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα της θεραπείας του

FBXW7

-mutated καρκίνο πληθυσμό ασθενών. Πρόσθετες σειρές που απαιτούνται για την καλύτερη κατανόηση θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη στόχευση αυτής της μετάλλαξης, διερευνώντας τη χρήση των εναλλακτικών λύσεων για mTOR-1 αναστολή και συσχετίζοντας

FBXW7

μεταλλάξεις με την ενεργοποίηση του mTOR μονοπάτι

in vivo

. Αυτό είναι μια ισχυρή πιθανότητα δεδομένου ότι αρκετά ογκογονίδια ρυθμίζονται από

FBXW7

, συμπεριλαμβανομένων MYC, Notch, Jun και κυκλίνη Ε Έτσι, στοχεύοντας διαφορετικά μονοπάτια εκτός από το μονοπάτι mTOR μπορεί να είναι απαραίτητη για να σκοτώσει αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα σε όγκοι οδηγείται από

FBXW7

αλλαγές. [11].

Εν κατακλείδι, έχουμε αποδείξει ότι

Οι FBXW7

μεταλλάξεις βρέθηκαν σε διάφορους τύπους συμπαγών όγκων. Επιπλέον, τα διαφορετικά είδη των

FBXW7

μεταλλάξεις είναι πιθανόν σχετίζονται με διάφορες λειτουργικές επιδράσεις ότι το

FBXW7

μετάλλαξη έχει στη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης. Επίσης, η συχνή σύμπτωση των άλλων ογκογονιδίων μεταλλάξεων παρέχει προκλήσεις για τη στόχευση όγκων που φιλοξενούν

FBXW7

ανωμαλίες. Οι περισσότεροι ασθενείς με

FBXW7

μεταλλάξεις είχε περιορισμένο όφελος από θεραπείες mTOR βάση? Ωστόσο, μελετώντας αναστολείς mTOR σε καρκίνους που στερούνται ταυτόχρονη μοριακή ανωμαλίες, καθώς και την περιγραφή λειτουργικές συνέπειες των συγκεκριμένων

FBXW7

υποτύπους μετάλλαξη εντάλματα περαιτέρω έρευνα.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν Joann Aaron , MA, στο Τμήμα των δοκιμαζόμενων Cancer Therapeutics για συντακτική υποστήριξη.