Abstract

Ιστορικό

Αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα τυροσίνης-κινάσης αναστολέων (VEGFR-ΤΚΙδ) έχουν αναδειχθεί ως ένα αποτελεσματικό στοχευμένη θεραπεία στην αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο, η συνολική επίπτωση και τον κίνδυνο πρωτεϊνουρία συνδέονται αυτά τα φάρμακα δεν είναι σαφής. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων κλινικών δοκιμών για να ποσοτικοποιήσει την επίπτωση και τον κίνδυνο της πρωτεϊνουρίας που σχετίζεται με VEGFR-TKIs.

Μεθοδολογία

Βάσεις δεδομένων από PubMed, Web of Science και αποσπάσματα παρουσιάζονται κατά τη συνεδρίασή ASCO έως 31 Μαΐου, 2013 ερευνήθηκαν για τον εντοπισμό σχετικών μελετών. Επιλέξιμες μελέτες που περιλαμβάνονται προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ και ΙΙΙ μελέτες αξιολόγησης VEGFR-TKIs σε ασθενείς με καρκίνο με επαρκή δεδομένα σχετικά με πρωτεϊνουρία. Στατιστικές αναλύσεις έγιναν για τον υπολογισμό της περίληψης συχνότητα, λόγος πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (

CI

s) χρησιμοποιώντας είτε τυχαία αποτελέσματα ή μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα, σύμφωνα με την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται.

Principal Εκτίμηση

ένα σύνολο 6.882 ασθενών με μια ποικιλία συμπαγών όγκων από 33 κλινικές δοκιμές συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μας. Η συχνότητα εμφάνισης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας (βαθμού 3 ή υψηλότερη) πρωτεϊνουρίας ήταν 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%) και 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%), αντίστοιχα. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VEGFR-TKIs είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο όλων των βαθμών (OR 2,92, 95% CI: 1,09 – 7,82,

σ

=

0.033

) και πρωτεϊνουρία υψηλής ποιότητας (OR 1,97, 95% CI: 1,01 – 3,84,

σ

=

0.046

) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο ελέγχου. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης.

Συμπεράσματα

Η χρήση του VEGFR-TKIs συνδέεται με σημαντικό αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρωτεϊνουρίας. Οι γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν αυτό το δυσμενές αποτέλεσμα και θα πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν VEGFR-TKIs

Παράθεση:. Zhang ZF, Wang Τ, Liu LH, Guo HQ (2014) Κίνδυνοι από πρωτεϊνουρία συνδεδεμένων με αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού του υποδοχέα του παράγοντα Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης σε ασθενείς με καρκίνο: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (3): e90135. doi: 10.1371 /journal.pone.0090135

Συντάκτης: Robert Lafrenie, Sudbury Περιφερειακό Νοσοκομείο, Καναδάς

Ελήφθη: 30 Σεπτεμβρίου, 2013? Αποδεκτές: 28 Ιαν 2014? Δημοσιεύθηκε: 12 Μαρ του 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η αγγειογένεση παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη, την εισβολή , και η μετάσταση των κακοηθειών [1] – [5], και αυτή η διαδικασία οδηγείται κυρίως από αγγειακά επιθηλιακά αυξητικό παράγοντα (VEGF). Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, οι αναστολείς της αγγειογένεσης που στοχεύουν σηματοδοτικό μονοπάτι του VEGF είναι η πλέον μαζί σε κλινική ανάπτυξη [6] – [8]. Πράγματι, οι θεραπείες που αναστέλλουν την οδό VEGF, συμπεριλαμβανόμενου του VEGF μονοκλωνικό αντίσωμα μπεβασιζουμάμπη και αγγειακών επιθηλιακών αναστολείς κινάσης τυροσίνης υποδοχέα παράγοντα ανάπτυξης (VEGFR-ΤΚΙδ) όπως sorafenib, sunitinib, βανδετανίμπη, pazopanib axitinib, και regorafenib, έχουν δείξει κλινική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της διάφορες κακοήθειες και έχουν εγκριθεί για χρήση σε θεραπείες για τον καρκίνο των ρυθμιστικών οργανισμών [9] – [17].

Ωστόσο, όπως και με πολλά θεραπευτικούς παράγοντες, οι σημαντικές παρενέργειες που σχετίζονται με παράγοντες αντι-VEGF, συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης, αιμορραγία, υπέρταση, γαστρεντερική διάτρηση και νεφρική τοξικότητα [18] – [35]. Η πρωτεϊνουρία είναι το κυρίαρχο νεφρικές τοξικότητες. Δύο προηγούμενες μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι η χρήση του bevacizumab συνδέεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης όλων των βαθμών (RR, 1.4 με bevacizumab χαμηλή δόση? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 1,1 έως 1,7? RR, 2.2 με υψηλή δόση? 95% CI, 1,6 να 2.9) και πρωτεϊνουρία υψηλής ποιότητας (RR, 4,79? 95% CI 2,71 να 8,46) σε σύγκριση με ελέγχους [19], [36]. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι η πρωτεϊνουρία είναι πιθανότατα σχετίζονται με τη φαρμακολογική δράση του VEGF-στοχευμένων φαρμάκων: η αναστολή της οδού του VEGF [37]. Έτσι πρωτεϊνουρία μπορεί επίσης να συμβεί με VEGFR-TKIs, που στοχεύουν, επίσης, την οδό σήματος του VEGF. Πράγματι, πρωτεϊνουρία συνδέονται με VEGFR-ΤΚΙδ έχει αναφερθεί με σημαντική παραλλαγή στις συχνότητες, που κυμαίνονται από 1,9% να 57,8 σε κλινικές δοκιμές [38], [39]. Επιπλέον, μια πρόσφατη αφηρημένη παρουσιάστηκε στο 2013 της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής συνεδρίου (ASCO) Oncology δείχνει ότι η χρήση των axitinib σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρωτεϊνουρίας υψηλής ποιότητας [40]. Ωστόσο, η συνολική επίπτωση και ο κίνδυνος της πρωτεϊνουρίας με άλλους VEGFR-TKIs δεν έχει ακόμη να καθοριστούν συστηματικά. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τον εντοπισμό τους υποψήφιους κλινικές δοκιμές του VEGFR-TKIs και εκτέλεσε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων αποτελεσμάτων για να εκτιμήσει τη συχνότητα και κίνδυνο ανάπτυξης πρωτεϊνουρία.

Μέθοδοι

πηγές δεδομένων

p> Μελέτη

Επιλογή μελέτη

ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης μας ήταν να προσδιοριστεί η συνολική επίπτωση της πρωτεϊνουρίας που σχετίζεται με VEGFR-TKIs και να δημιουργήσουν τη συσχέτιση ανάμεσα στις θεραπείες με VEGFR-TKIs και τον κίνδυνο εμφάνισης πρωτεϊνουρίας. Έτσι, δοκιμές μόνο για το μέλλον της φάσης ΙΙ και ΙΙΙ αξιολόγηση VEGFR-TKIs σε ασθενείς με καρκίνο με επαρκή δεδομένα σχετικά με πρωτεϊνουρία ενσωματώθηκαν στην ανάλυση. δοκιμές Φάσης Ι είχαν παραλειφθεί λόγω επίπεδο πολλαπλών δόσεων και περιορισμένο μέγεθος του δείγματος. Κλινικές δοκιμές που συνάντησε είχαν συμπεριληφθεί τα ακόλουθα κριτήρια: (1) υποψήφιο φάση 2 ή 3 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με καρκίνο? (2) συμμετέχοντες εκχωρηθεί σε θεραπεία με VEGFR-ΤΚΙδ (μόνος ή σε συνδυασμό σε οποιαδήποτε δοσολογία ή συχνότητα)? και (3) τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με γεγονότα ή επίπτωση της πρωτεϊνουρίας και το μέγεθος του δείγματος.

Εξαγωγή δεδομένων και Κλινικής End Point

Δεδομένα αφαίρεσης πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές, και οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των αναθεωρητές ήταν επιλυθεί με συναίνεση. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται: πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, δοκιμαστική φάση, ο αριθμός των συμμετεχόντων στη μελέτη, τα χέρια θεραπεία, ο αριθμός των ασθενών στη θεραπεία και τον έλεγχο των ομάδων, υποκείμενη κακοήθεια, μέση ηλικία, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας, διάμεσο εξέλιξη -δωρεάν επιβίωσης, οι αρνητικές επιπτώσεις των τόκων (πρωτεϊνουρία), το όνομα και τη δοσολογία των παραγόντων VEGFR-TKIs. Πρωτεϊνουρία σε αυτές τις μελέτες αξιολογήθηκαν και καταγράφηκαν σύμφωνα με κοινά κριτήρια ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για ανεπιθύμητες ενέργειες (έκδοση 2 ή 3), το οποίο είχε χρησιμοποιηθεί ευρέως σε κλινικές δοκιμές καρκίνου [43]. Σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο εκδόσεων περιλαμβάνεται μια ιδιαίτερη κατηγορία για πρωτεϊνουρία στην έκδοση 3, η οποία περιελάμβανε βαθμού 1-5 (πίνακας 1). Για τη μελέτη αυτή, εμείς απλά χωρίζονται πρωτεϊνουρία σε όλες τις βαθμίδες και υψηλής ποιότητας (βαθμός 3-5) για την ανάλυσή μας.

Η

Στατιστική Ανάλυση

Για τον υπολογισμό της επίπτωσης, δοκιμές ανάθεση ασθενείς στη θεραπεία με VEGFR-ΤΚΙδ ως μονοθεραπεία χρησιμοποιήθηκαν για να καθορίσουν τη συχνότητα εμφάνισης πρωτεϊνουρίας που σχετίζονται με VEGFR-TKIs μόνο. Το ποσοστό των ασθενών με πρωτεϊνουρία και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προήλθαν για κάθε μελέτη. Για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR), ασθενείς που υποβλήθηκαν σε VEGFR-TKIs είχαν συγκριθεί μόνο με αυτές που έχουν ανατεθεί για τον έλεγχο της θεραπείας στην ίδια μελέτη. Χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο Peto για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης CI (ΠΙ) υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία, επειδή αυτή η μέθοδος παρέχει την καλύτερη διάστημα εμπιστοσύνης κάλυψη και είναι πιο ισχυρό και σχετικά λιγότερο προκατειλημμένη από τις σταθερές ή τυχαίων δράσεων ανάλυση όταν ασχολείται με τα χαμηλά ποσοστά εκδήλωσης [44]. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-based Q στατιστική [45]. Ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν

P

ετερογένεια & lt? 0.1. Αν υπήρχε ετερογένεια, τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο επιδράσεις. Σε περίπτωση απουσίας της ετερογένειας, χρησιμοποιήθηκε ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Μια στατιστική δοκιμή με ένα

σ

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. Για τη σύγκριση της διαφοράς συχνότητας μεταξύ τύπων όγκου διαφορά και VEGFR-ΤΚΙδ, υπολογίζουμε τον σχετικό κίνδυνο (RR) πρωτεϊνουρίας με RCC και άλλα VEGFR-ΤΚΙδ χρησιμοποιώντας συχνότητα εμφάνισης πρωτεϊνουρίας με μη RCC ή sorafenib ως έλεγχοι. Η ποσοτική 5-σημείο Jadad κλίμακας χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας του περιλαμβάνονται δοκιμές με βάση την αναφορά των μεθόδων και των αποτελεσμάτων [46] των μελετών. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ανάλυση υποομάδας με βάση την ποιότητα του περιλαμβάνονται δοκιμές: χαμηλή ποιότητα (≤3) έναντι υψηλής ποιότητας (& gt? 3). Η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger [47], [48]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Έκδοση 2 του προγράμματος Ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση (Biostat, Englewood, NJ) και Open Meta-Αναλυτής έκδοση λογισμικού 4.16.12 (Πανεπιστήμιο Tufts).

Αποτελέσματα

Μελέτη επιλογής και τα χαρακτηριστικά

Ένα σύνολο από 883 εν δυνάμει σχετικών μελετών ανακτήθηκαν ηλεκτρονικά, 851 εκ των οποίων είχαν αποκλειστεί για τους λόγους που φαίνεται στο σχήμα 1. Οι υπόλοιπες 32 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση. Ένα πρόσθετο αφηρημένη συνέδριο βρισκόταν, ως αποτέλεσμα της αναζήτησης χέρι. Τέλος, συνολικά 33 εκδόσεις, ως εκ τούτου περιλαμβάνονται στην επανεξέταση. Τα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής του κάθε δοκιμής παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Συνολικά 6882 ασθενείς ήταν διαθέσιμοι για την μετα-ανάλυση. Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης της κάθε δοκιμής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επαρκή νεφρική, ηπατική και αιματολογικές λειτουργία. Υποκείμενες κακοήθειες περιλαμβάνονται ο καρκίνος του μαστού [49], καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [39], [50] – [59], τον καρκίνο του θυρεοειδούς [60] – [62], του καρκίνου του παγκρέατος [63], [64], σάρκωμα μαλακών ιστών [65] , [66], γλοιοβλάστωμα [67], [68], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [38], [69], μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [70], τον καρκίνο των ωοθηκών [71], το ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα [72], μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [73], κακόηθες μεσοθηλίωμα [74], τα κυψελιδικά μαλακό μέρος σάρκωμα [75] και του παχέος εντέρου [76] – [79]. Η μέση βαθμολογία Jadad των δεκατεσσάρων τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές ήταν 3: πέντε από αυτούς είχαν Jadad βαθμολογίες των 5 που αναφέρουν το απόκρυψη της κατανομής σαφώς στη διαδικασία τυχαιοποίησης, και εφόσον ο αριθμός των ασθενών που αποσύρθηκαν από τις δοκιμές. Μία δοκιμή δεν ανέφερε τη μέθοδο για τη διαδικασία τυχαιοποίησης, έτσι είχε Jadad βαθμολογίες 4. Και έξι δοκιμές, δεν ανέφερε τη μέθοδο τυχαίων και τυφλών δειγμάτων της κατανομής σαφώς στη διαδικασία τυχαιοποίησης, έτσι είχε Jadad βαθμολογίες 3. Άλλες δύο μελέτες είχαν Jadad δεκάδες 2.

Η

Η συχνότητα όλων των βαθμών γεγονότα πρωτεϊνουρία

Ένα σύνολο των 3,

701

ασθενείς που λαμβάνουν VEGFR-TKIs μόνο μέσα στο 23 δοκιμές ήταν διαθέσιμες για ανάλυση. Σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ, ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν VEGFR-TKIs μοναδικός παράγοντας, έτσι και τα δύο χέρια συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την ανάλυση [53], [58]. Υπήρχαν

604

συνολικό πρωτεϊνουρία γεγονότα μεταξύ αυτών των ασθενών. Η υψηλότερη συχνότητα (57,8%? 95% CI, 45,2% -69,2%) όπως παρατηρείται σε μία δοκιμή φάσης II του ασθενείς με νεφρικό καρκινικό κύτταρο σε επεξεργασία με axitinib [39], και η χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρατηρήθηκε σε μια δοκιμές φάσης III του μαλακού ιστού ασθενείς σάρκωμα που έλαβαν θεραπεία με pazopanib στην οποία έλαβε χώρα δύο πρωτεϊνουρία περίπτωση [66]. Χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο εφέ μοντέλο (χ

2-based Q στατιστικό αποτέλεσμα της δοκιμής: Q = 400,96?

P

& lt?

0.001

?

I

2 = 94%), η περίληψη συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών πρωτεϊνουρία εκδηλώσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν VEGFR-TKIs ήταν 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%, πίνακας 3).

η

επίπτωση της υψηλής -grade γεγονότα πρωτεϊνουρία

Ένα σύνολο των 3,

812

ασθενείς από

25

δοκιμές ήταν διαθέσιμες για ανάλυση. Υπήρχαν

76

υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις πρωτεϊνουρία μεταξύ αυτών των ασθενών. Η υψηλότερη συχνότητα (12,7%? 95% CI, 6,2% -24,4%), όπως παρατηρείται σε δοκιμές φάσης ΙΙ των ασθενών με καρκίνο του νεφρού κυττάρων που έλαβαν θεραπεία με pazopanib [57] και καμία περίπτωση υψηλού βαθμού πρωτεϊνουρία παρατηρήθηκε σε δύο μελέτες που έλαβαν θεραπεία με sorafenib [38], [56], δύο μελέτες που έλαβαν θεραπεία με cediranib [54], [71], δύο μελέτες που έλαβαν θεραπεία με pazoapnib [60], [65], μια δίκη που έλαβαν θεραπεία με axitinib [50], μια δίκη που έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη [ ,,,0],62], και μία δοκιμή σε επεξεργασία με linifanib [69], αντίστοιχα. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων (δοκιμή ετερογένειας: Q = 72.46?

P

& lt?

0.001

?

I

2 = 64%), η περίληψη συχνότητα της υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς που λαμβάνουν VEGFR-TKIs ήταν 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%, πίνακας 3).

Η συχνότητα της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με RCC έναντι μη RCC κακοήθεια

για να διερευνήσουν τη σχέση μεταξύ VEGFR-TKIs συνδέονται πρωτεϊνουρία και τύπους όγκων, αναλύσαμε περαιτέρω την επίπτωση της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με RCC και μη-RCC καρκίνους. Μεταξύ των ασθενών με RCC, τα συνοπτικά επιπτώσεις όλων βαθμού και υψηλού βαθμού λευκωματουρία ήταν 18,4% (95% CI: 11,5 – 28,3%) και 2,5% (95% CI: 01.04 – 04.04%) χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων επιδράσεων? ενώ για τους ασθενείς με μη-RCC κακοήθειες, οι συνοπτικές επιπτώσεις όλων βαθμού και υψηλού βαθμού λευκωματουρία ήταν 18,5% (95% CI: 10,7 – 29,9%) και 2,3% (95% CI: 01.02 – 04.04%) χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο εφέ μοντέλο. Επιπλέον, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ ανιχνεύεται RCC και μη RCC καρκίνο όσον αφορά την επίπτωση του VEGFR-ΤΚΙδ-συνδέονται όλα πρωτεϊνουρία Βαθμός (RR 1,05, 95% CI 0.88, 1.25,

P

= 0.60 ) και υψηλού βαθμού πρωτεϊνουρία (RR 1,26, 95% CI 0.79, 2.02,

Ρ = 0.

33) (πίνακας 3).

διαφορές στην πρωτεϊνουρία συχνότητα μεταξύ των διαφόρων VEGFR-TKIs

Όταν στρωματοποίηση από κάθε VEGFR-TKIs, η συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών πρωτεϊνουρίας ήταν 11,6% (95% CI: 4,3 έως 27,6%) για το sorafenib, 20,2% (6,9 – 46,7%) για axitinib, 13,5% (95 % CI: 3,9 έως 37,6%) για το pazopanib, 10,0% (95% CI: 6,7 έως 14,5%) βανδετανίμπη, 7,0% (95% CI: 05.01 – 09.06%) για regorafenib. 37,8% (95% CI: 27,5 – 49,3%) για cediranib, 9,6% (95% CI: 0,9 έως 54,3%) για tivozanib, και 27,3% (95% CI, 18,6 – 38,1%) για linifanib, αντίστοιχα. Όσο για υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία, η επίπτωση ήταν 0,9% (95% CI: 0,4 – 1,9%) για το sorafenib, 4.6% (2.2 – 9.2%) για axitinib, 2,2% (95% CI: 0,6 – 6,9%) για το pazopanib , 0,0% για τη βανδετανίμπη, 1,4% (95% CI: 0,7 – 2,9%) για regorafenib. 3,9% (95% CI: 01.04 – 10.03%) για cediranib, 1,5% (95% CI: 0,8 – 3,1%) για tivozanib, και 6,8% (95% CI, 03.09 με 11.04%) για linifanib, αντίστοιχα (πίνακας 3 ). Ο κίνδυνος ανάπτυξης πρωτεϊνουρία διέφερε σημαντικά μεταξύ των VEGFR-TKIs. Σε σύγκριση με το sorafenib, cediranib (RR 3,45, 95% CI: 2,41 – 4,92,

σ

= 0.001) και linifanib (RR 1,96, 95% CI: 1,37 – 2,80,

p = 0,002

) αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης πρωτεϊνουρίας, ενώ βανδετανίμπη (RR 0,62, 95% CI: 0,39 – 1,00, p = 0,05) και regorafenib (RR 0,42, 95% CI: 0,28 – 0,63,

σ

= 0.001 ) μειώθηκε σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης πρωτεϊνουρία. Όσο για πρωτεϊνουρία υψηλής ποιότητας, axitinib (RR 5,11, 95% CI: 02.04 – 12.08, p = 0,0005), το pazopanib (RR 2,69, 95% CI: 1,05 – 6,91,

σ

= 0.04), cediranib (RR 3,63, 95% CI: 01.10 – 12.03, ρ = 0.03) και linifanib (RR 8,29, 3,15 έως 21,83, ρ = 0,001) αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης πρωτεϊνουρίας σε σύγκριση με sorafenib (πίνακας 3)

λόγος πιθανοτήτων των γεγονότων πρωτεϊνουρία

για να ερευνήσει τη συγκεκριμένη συμβολή του VEGFR-TKIs στην εξέλιξη των γεγονότων πρωτεϊνουρία και αποκλείουν την επίδραση παραγόντων σύγχυσης, όπως η υποκείμενη κακοήθεια, και άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις, που θα καθορίζεται συνεπώς τις πιθανότητες αναλογία (OR) του VEGFR-TKIs γεγονός που να σχετίζεται πρωτεϊνουρία. Δύο φάσης III μελέτες αποκλείστηκαν για Ή ανάλυση τόσο ως ομάδα έλαβε παράγοντες VEGFR-TKIs [53], [58]. Ένα σύνολο 2,

220

ασθενών στις 7 RCT που περιλήφθηκαν για τον υπολογισμό του OR όλων βαθμού εκδηλώσεις πρωτεϊνουρία, τα συνδυασμένα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χρήση του VEGFR-ΤΚΙδ συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν όλα βαθμού γεγονότα πρωτεϊνουρία με OR 2,92 (95% CI: 1,09 – 7,82,

σ

=

0.033

, σχήμα 2) χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων (

I

2 = 65%,

σ

=

0.008

). Λόγω της σημαντικής ετερογένειας μεταξύ των περιλαμβάνονται δοκιμές, έχουμε τότε εκτελείται ανάλυση υπο-ομάδα σύμφωνα με την ποιότητα του περιλαμβάνονται δοκιμές. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η χρήση του VEGFR-TKIs αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο της πρωτεϊνουρίας σε δοκιμές υψηλής ποιότητας (OR 5,48, 95% CI: 2,49 – 12,03,

σ

& lt? 0.001), αλλά όχι για τα χαμηλά δοκιμές ποιότητας (OR 1,05, 95% CI: 0,42 – 2,61,

σ

= 0,92). Όσο για τα γεγονότα πρωτεϊνουρία υψηλής ποιότητας, ένα σύνολο 3,

799

ασθενών στις 10 RCT που συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση. Η συνδυασμένη Ή έδειξε ότι η χρήση του VEGFR-TKIs αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο της υψηλής ποιότητας εκδηλώσεις πρωτεϊνουρία μεταξύ των ασθενών με καρκίνο (OR 1,97, 95% CI: 1,01 – 3,84,

σ

=

0.046

, σχήμα 3), χρησιμοποιώντας ένα σταθερό μοντέλο αποτελέσματα (

I

2 = 0%,

σ

=

0,93

). Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση υποομάδας με βάση την ποιότητα του περιλαμβάνονται μελέτες για να διερευνήσει την πιθανή διαφορά κινδύνου. Και πάλι, η χρήση του VEGFR-TKIs αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο της υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρίας σε δοκιμές υψηλής ποιότητας (OR 3,44, 95% CI: 1,21 – 9,78,

σ

= 0,02), αλλά όχι για τα χαμηλά δοκιμές ποιότητας (OR 1,35, 95% CI: 0,57 – 3,19,

σ

= 0.50)

Η

προκατάληψη δημοσίευση

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης. ανιχνεύθηκε για το OR όλων των βαθμών και εκδηλώσεις πρωτεϊνουρία υψηλής ποιότητας σε αυτή τη μελέτη από το οικόπεδο χοάνη (εικόνα 4), δοκιμή Egger και δοκιμασία Begg »(ή του συνόλου βαθμού πρωτεϊνουρία: δοκιμή Egger του

p

= 0.09, δοκιμασία Begg του

σ

= 0,76? Ή από την υψηλού βαθμού πρωτεϊνουρία: δοκιμή Egger του

σ

= 0.17, δοκιμασία Begg του

σ

= 0.45)

.

Συζήτηση

Αν και χαμηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία (βαθμός 1-2) είναι συνήθως ασυμπτωματική και μειώνεται μετά τη λήξη της θεραπείας αντι-VEGF, σοβαρή πρωτεϊνουρία (βαθμού 3-5), συμπεριλαμβανομένων νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να προκαλέσει σημαντική νοσηρότητα με πιθανή συνέπεια της νεφρικής ανεπάρκειας και θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντι-VEGF? έχουν εκφραστεί ανησυχίες σχετικά με τον κίνδυνο της πρωτεϊνουρίας με τη χρήση αυτών των φαρμάκων. Δύο προηγούμενες μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι ο VEGF bevacizumab μονοκλωνικό αντίσωμα συνδέεται με ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πρωτεϊνουρίας [19], [36]. Επιπλέον, οι συγγραφείς προσδιορίζουν μια σχέση μεταξύ bevacizumab δοσολογία και πρωτεϊνουρία (όλα ποιότητας: RR 1,4 για χαμηλή δοσολογία έναντι 2,2 για υψηλή δόση? Υψηλής ποιότητας: RR 2,62 για τη χαμηλή δοσολογία έναντι 8,56 για την υψηλή δοσολογία) [36]. Και ότι η έκθεση καταδεικνύει επίσης ότι οι ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) έχουν αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο για την ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας σε σύγκριση με ασθενείς που δεν RCC [36]. Ωστόσο, δεν δημοσίευσε άρθρο αυτό διερευνά τη σχέση μεταξύ πρωτεϊνουρίας και VEGFR-TKIs, που στοχεύουν, επίσης, VEGF σηματοδότηση μονοπατιών. Ως αποτέλεσμα, έχουμε διεξάγει αυτή τη μελέτη για τη διερεύνηση της συνολική συχνότητα και τον κίνδυνο της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με VEGFR-ΤΚΙδ.

μετα-ανάλυση μας, περιλαμβάνονται 6.882 ασθενείς από 33 κλινικές δοκιμές, αποδεικνύει ότι η συχνότητα εμφάνισης ομαδοποιήθηκαν όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία είναι 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%) και 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%), η οποία είναι υψηλότερη από εκείνη της bevacizumab αναφέρθηκε από Wu Σ et al. (Όλα βαθμού: 13,3%? Υψηλής ποιότητας: 2,2%) [36]. Μπορούμε επίσης να βρείτε ότι η χρήση του VEGFR-TKIs σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης όλων των βαθμών (OR 2,92, 95% CI: 1,09 – 7,82,

σ

=

0.033

) και υψηλής ποιότητας πρωτεϊνουρία (OR 1,97, 95% CI: 1,01 – 3,84,

σ

=

0.046

). Όπως VEGFR-TKIs χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στη ρουτίνα θεραπεία των ασθενών με καρκίνο και στη ρύθμιση των κλινικών δοκιμών σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, είναι σημαντικό το γεγονός ότι οι ογκολόγοι, παθολόγοι, και νεφρολόγους παρακολουθούν και να διαχειρίζονται πρωτεϊνουρία κατάλληλα για να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς λαμβάνουν το μέγιστο όφελος από θεραπεία με VEGFR-TKIs.

Οι παθογένειες του VEGF αναστολέας που προκαλείται από πρωτεϊνουρία δεν είναι καλά κατανοητή. Vitro μελέτες έχουν βρει ότι ο VEGF συστατικώς παράγεται από ποδοκύτταρα με μια λειτουργία ενεργοποίησης VEGF υποδοχέα 2 από τη σπειραματική τριχοειδή ενδοθηλιακά κύτταρα, και η αναστολή της μπορεί να προκαλέσει απώλεια των ενδοθηλιακών θυρίδων και ποδοκύτταρα και μειωμένη πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων [80], [81] . Ανθρώπινα και ζωικά δεδομένα δείχνουν ότι η σωστή έκφραση VEGF είναι σημαντικό να διατηρηθεί η δομή και λειτουργία του σπειράματος. Η υπερέκφραση ή υποέκφραση του VEGF μπορεί να προκαλέσει σπειραματοπάθεια. Στη μελέτη Vuorela P et al του [82], τα αυξημένα επίπεδα της διαλυτής πρωτεΐνης VEGFR-1, ένας ενδογενής ανταγωνιστής του μονοπατιού VEGF, παρατηρούνται στο αμνιακό υγρό του προεκλαμψία γυναικών. Σε μελέτες σε ζώα, υποέκφραση του VEGF οδηγεί σε σπειραματοπάθεια που χαρακτηρίζονται από αποθέσεις πρωτεϊνουρία, endotheliosis, και υαλώδη νεφρωσικό εμβέλειας που μοιάζουν με τις παθολογικές βλάβες εμφανίζονται σε νεφρική δείγματα βιοψίας από ασθενείς με προεκλαμψία [83]. Και η υπερέκφραση του VEGF οδηγεί επίσης σε πρωτεϊνουρία από μια κατάρρευση εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, μια βλάβη παρατηρείται επίσης από τον ιό της ανοσολογικής ανεπάρκειας του ανθρώπου συνδέονται νεφροπάθεια [80]. Επιπλέον, VEGFR-ΤΚΙδ-σχετίζεται πρωτεϊνουρία μπορεί να είναι συνέπεια εν μέρει της αυξημένης ενδοσπειραματική πίεση που προκύπτει από υπέρταση. Ωστόσο, η υπέρταση μπορεί να μην παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της πρωτεϊνουρίας, επειδή η σπειραματική ζημία από μειωμένη έκφραση του VEGF από ποδοκυττάρων προηγήθηκε υπέρτασης σε ένα μοντέλο ποντικού υπό όρους knockout [84].

Επαρκείς και επιθετική αντιμετώπιση της σοβαρή πρωτεϊνουρία θα μπορούσε να είναι απαραίτητη για πολλούς ασθενείς, επειδή σοβαρή πρωτεϊνουρία είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για νεφροπάθεια. Ωστόσο, δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση των VEGFR-TKIs που σχετίζονται με πρωτεϊνουρία. Σύμφωνα με το πακέτο κατασκευαστή ένθετο για pazopanib και axitinib [85], [86], την έναρξη και την περιοδική ανάλυση ούρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται με την παρακολούθηση μέτρηση της 24ωρης πρωτεΐνης στα ούρα, όπως ενδείκνυται κλινικά. Διακοπή VEGFR-TKIs και μείωση της δόσης για 24-ωρη πρωτεΐνη στα ούρα ≥3 γραμμάρια? διακόψει VEGFR-TKIs για επανάληψη των επεισοδίων παρά τις μειώσεις της δόσης. Επιπλέον, ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης μπορεί να έχει συγκεκριμένο όφελος σε αυτούς τους υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, έτσι είναι λογικό να ξεκινήσει αγγειοτενσίνης αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (αΜΕΑ) ή αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (ARB) ως θεραπεία πρώτης γραμμής για αντι-VEGF- στοχευμένη ασθενείς με υπέρταση και πρωτεϊνουρία [87], αν και αυτό μένει να επικυρωθεί σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες.

η μετα-ανάλυση θεωρείται ως ένα χρήσιμο εργαλείο για την ανάλυση σπάνια και ακούσιες συνέπειες μιας θεραπείας, διότι θα μπορούσε να επιτρέψει σύνθεση των δεδομένων και να επιτευχθεί πιο σταθερή εκτιμήσεις των επιπτώσεων. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί που απαιτούνται για να ληφθούν υπόψη. Πρώτον, τα ευρήματά μας επηρεάζεται από τον περιορισμό των ατομικών δοκιμών που περιλαμβάνονται στην ανάλυση, όπως η χρήση της αξιολόγησης stick για πρωτεϊνουρία, καμία προδιαγραφή νεφρωσικό σύνδρομο ταξινόμησης Κοινής Ορολογίας Κριτήρια Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου, και την πληρότητα της παρακολούθησης? βασική πρωτεϊνουρία επίσης δεν αναφέρεται στις μελέτες αυτές. Δεύτερον, αυτό είναι μια μετα-ανάλυση σε επίπεδο μελέτης? Ως εκ τούτου, δεν έχουμε πρόσβαση στα ατομικά στοιχεία του ασθενούς. Έτσι δεν θα μπορούσε να καθορίσει τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας. Παρ ‘όλα αυτά, είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι η μετα-ανάλυση μεμονωμένων δεδομένων ασθενών μπορεί επίσης να φέρει προκατάληψη, τα δεδομένα μπορεί να είναι διαθέσιμες σε περιορισμένο αριθμό ερευνητικών ομάδων μόνο. Τρίτον, αν και πρωτεϊνουρία γεγονότα μελλοντικά συλλέγονται για κάθε επιμέρους μελέτης, η ανάλυση αυτή είναι αναδρομική, και υπάρχουν δυνητικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των μελετών, συμπεριλαμβανομένων των διαφορετικών τύπων όγκου, τη δοσολογία και το πρόγραμμα χορήγησης του VEGFR-TKIs, περιόδους διεξαγωγή της μελέτης και μελέτης οι ερευνητές. Όλα αυτά θα αυξήσουν την κλινική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται δοκιμές, το οποίο επίσης κάνει η ερμηνεία μιας μετα-ανάλυσης πιο προβληματική. Τέλος, όλες αυτές οι μελέτες αποκλείουν ασθενείς με πτωχή νεφρική, αιματολογικές και ηπατικές λειτουργίες, και εκτελούνται ως επί το πλείστον σε μεγάλα ακαδημαϊκά κέντρα και ερευνητικά ιδρύματα? Η ανάλυση αυτών των μελετών μπορεί να μην ισχύουν σε ασθενείς με δυσλειτουργίες οργάνων και στην κοινότητα, και η συνολική επίπτωση της πρωτεϊνουρίας από τη μελέτη αυτή μπορεί να υπερεκτιμηθεί.

Συμπεράσματα

Εν ολίγοις, η τρέχουσα μετα -την ανάλυση δείχνει ότι η χρήση του VEGFR-ΤΚΙδ αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με καρκίνο. Δεδομένου ότι αυτή η κατηγορία φαρμάκων χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο σε ασθενείς με μεταστατικούς καρκίνους, οι γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν αυτό το δυσμενές αποτέλεσμα και θα πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν VEGFR-TKIs. Περαιτέρω μελέτες συνιστάται να επικεντρωθεί στην αποκάλυψη των μηχανισμών του VEGFR-TKIs που προκαλείται από πρωτεϊνουρία, καθώς και τη διερεύνηση των διαφορών του κινδύνου μεταξύ των διαφόρων τύπων VEGFR-TKIs και όγκου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0090135.s001

(DOC)