Αφηρημένο

Ιστορικό

ΤοΙΙ υποδοχέα 4 (TLR4) είναι ένας υποδοχέας του λιποπολυσακχαρίτη στη μεταγωγή σηματοδότησης των γαστρικών επιθηλιακών κυττάρων. Παίζει καθοριστικό ρόλο στην ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας και την αναγνώριση των παθογόνων και έτσι δρα ως ρυθμιστής για την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου. Καλλιέργεια μελέτες διερεύνησαν τη συσχέτιση των πολυμορφισμών σε TLR4 με ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου, αλλά τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενες και αντικρουόμενες. Για να διερευνηθεί η επίδραση των δύο επιλεγμένων TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T) πολυμορφισμών σε καρκίνο του στομάχου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Μια πλήρης αναζήτηση διεξήχθη στο τον εντοπισμό όλων των επιλέξιμων δημοσιεύσεις περίπτωση ελέγχου ερευνά τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών TLR4 και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση αυτού του είδους.

Αποτελέσματα

Μέχρι 26 Μαρ 2014, 10 δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων από PubMed και Embase ήταν διαθέσιμες, στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 1888 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και 3433 άτομα ελέγχου. Στη γενική μετα-αναλύσεις, ένα σημαντικά αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου ανιχνεύθηκε σε TLR4 + 896A /G πολυμορφισμό (ετερόζυγο μοντέλο, AG εναντίον ΑΑ: OR = 1,67, 95% CI, 1,39 – 2,01? Προσθετικό μοντέλο, G εναντίον Α : OR = 1.64, 95% CI, 1,37 έως 1,95) και TLR4 + 1196C /Τ πολυμορφισμού (ετερόζυγο μοντέλο, CT εναντίον CC: OR = 1,42, 95% CI, 1,11 – 1,81? προσθετικό μοντέλο, T εναντίον C: Ή = 1.36, 95% CI, 1,08 – 1,72), παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν στην υποομάδα αναλύσεις του Καυκάσου, ενώ δεν ενώσεις ανιχνεύθηκαν σε οποιαδήποτε γενετική μοντέλα μη-Καυκάσιους.

Συμπεράσματα

τα συνολικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι πολυμορφισμοί TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T) μπορεί να σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου σε Καυκάσου

Παράθεση:. Zhou Q, Γουάνγκ C, Wang Χ, Wu X , Zhu Ζ, Liu Β, et al. (2014) Σύνδεσης μεταξύ TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T) πολυμορφισμών και γαστρικός καρκίνος του κινδύνου: Μια Ενημέρωση μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (10): e109605. doi: 10.1371 /journal.pone.0109605

Επιμέλεια: Jingwu Xie, Indiana University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 8 Ιούλη, 2014? Αποδεκτές: 29 Αύγ, 2014? Δημοσιεύθηκε: 7 Οκτωβρίου 2014

Copyright: © 2014 Zhou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NSFC) – Νο 81272749 [LPS] https://www.nsfc.gov.cn/? Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (Νο 11jc1407602). [LPS] https://www.stcsm.gov.cn/? Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NSFC) – Νο 91229106 [BYL] https://www.nsfc.gov.cn/? Διδακτορική Έργα Καινοτομία Ταμείο από το Jiao Tong της Σαγκάης Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου (BXJ201318). [QZ] https://yjsy.shsmu.edu.cn/? Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (Αρ 14DZ2272200) [zgz] https://www.stcsm.gov.cn/. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του στομάχου είναι ένα από τα πιο συχνή κακοήθεια και την τρίτη κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο σε όλο τον κόσμο, με περίπου 952.000 νέα κρούσματα και 723.000 θάνατοι το 2012 [1]. Αν και η χειρουργική εκτομή είναι ο στυλοβάτης της θεραπείας για τον καρκίνο του στομάχου, του συνολικού 5-ετή σχετική ποσοστά επιβίωσης για τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου παραμένουν εντελώς ζοφερή με περίπου 60% σε ασιατικές χώρες και 20% στις δυτικές χώρες [2]. Είναι γνωστό ότι η γαστρική καρκίνος είναι μια καταστροφική και πολυπαραγοντική νόσος, η οποία προέρχεται από εξαιρετικά πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων [3]. Μονού Νουκλεοτιδίου πολυμορφισμοί (SNPs) είναι ο πιο κοινός τύπος των γενετικών παραλλαγών και μπορεί να συμβάλει στην ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο.

Η χρόνια φλεγμονή είναι καλά γνωστό ότι παίζει ένα κρίσιμο ρόλο στην έναρξη και την προώθηση αρκετών ανθρώπινων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του γαστρικού . ενεργοποίηση TLRs συμβάλλει σημαντικά στην έναρξη και διατήρηση της φλεγμονώδους απόκρισης, απορύθμιση της TLRs σηματοδότησης μπορεί να οδηγήσει σε κατάσταση ανισορροπίας μεταξύ προ-φλεγμονώδη και αντι-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, και στη συνέχεια σε μια αυξημένη ευαισθησία σε χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους και τον καρκίνο [4]. Συσσωρευμένες αποδείξεις έχει προτείνει ότι SNPs που βρίσκεται στην πλούσια σε λευκίνη επανάληψης (LRR) του TLRs μπορεί upregulate ή αρνητική ρύθμιση της ικανότητας απόκρισης υποδοχέα να δεσμεύει συνδέτη παθογόνων παραγόντων που κανονικά αναγνωρίζουν [5]. Ανθρώπινο γονίδιο TLR4 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9q32-q33 και περιέχει τέσσερα εξόνια. Είναι ιδιαίτερα εκφράζεται στα μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και σπληνοκύτταρα. Μετά τη σύνδεση με LPS ή άλλους συνδέτες και συνδυασμό με CD14 και μυελοειδείς απόκλιση πρωτεΐνη-2 (MD-2), TLR4 μπορούσε μετάγουν σχετικά σήματα που προωθούν τη μεταγραφή του συνδέονται με το ανοσοποιητικό γονίδια, και έτσι ενεργοποιούν και να μεγεθύνει μετέπειτα ανοσολογική απόκριση συμπεριλαμβανομένης NF-κΒ και μονοπάτια σήμα ΜΑΡΚ [6], [7]. Πολλές πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει τον κρίσιμο ρόλο του TLR4 στην φλεγμονώδη σχετίζονται ανοσοαπόκριση σε λοίμωξη ελικοβακτηριδίου του πυλωρού σε παθογένεση του καρκίνου του στομάχου. πολυμορφισμοί TLR4 επιτρέπουν H. Pylori για τη διαφυγή από επίθεση από το έμφυτο ανοσοποιητικό κύτταρο ξενιστή, και για την επιβίωση στο γαστρικό επιθήλιο για μεγάλο χρονικό διάστημα, οδηγώντας σε χρόνια φλεγμονή και προκαλώντας σοβαρή γαστρίτιδα, υποχλωρυδρία, γαστρικό ατροφία, η μετάπλαση του εντέρου και δυσπλασία, οι οποίες είναι προκαρκινικές αλλοιώσεις του γαστρικού καρκίνου [8] – [12]

Πολλά SNPs σε TLR4 έχουν ανιχνευθεί και μελετηθεί, αλλά δύο από τις πιο χαρακτηριστικές SNPs στο τέταρτο εξόνιο της αλληλουχίας κωδικοποίησης, + 896A /G (ID: rs4986790. ) και + 1196C /T (ID: rs4986791), διερευνήθηκαν και αναφέρθηκαν εκτενώς για το γαστρικό ευαισθησίας στον καρκίνο [8], [13], [14]. Μέχρι σήμερα, αρκετές μελέτες επικεντρώθηκαν στην σύνδεση των TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T) πολυμορφισμών με προκαρκινικές βλάβες, γαστρικό καρκίνο, σε διαφορετικές εθνικότητες [13] – [16], ωστόσο, λόγω των περιορισμών των θεμάτων, τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής και αντιφατική. Για παράδειγμα, υπήρχαν δύο μετα-αναλύσεις διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ TLR4 + 896A /G πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα παρέμειναν εν μέρει αντικρουόμενα [14], [17]. Η κλινική ετερογένεια προέρχεται από περιλαμβάνονται μελέτες για ποικίλες ιστολογικών τύπων καρκίνων μπορεί να επηρεάσει την αξιοπιστία και τη σταθερότητα των συνολικών αποτελεσμάτων. Επιπλέον, οι προηγούμενες μετα-αναλύσεις δεν καλύπτουν όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις που σχετίζονται με καρκίνο του στομάχου και έτσι μείωσε την αποτελεσματικότητα και την πιθανότητα ανίχνευσης την αυθεντική σχέση μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου TLR4 και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Για να αποσαφηνιστεί και να ποσοτικοποιήσει την αυθεντική δράση του TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T) πολυμορφισμούς στην ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων όλων των επιλέξιμων μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Όσο γνωρίζουμε, αυτή ήταν η πιο περιεκτική μετα-ανάλυση σχετικά με το θέμα αυτό. Όλες οι πιθανές γενετικές μοντέλα [18] και μεθόδους ανίχνευσης προκατάληψη δημοσίευση χρησιμοποιήθηκαν σε μας μετα-ανάλυση, η οποία έκανε τα αποτελέσματα πιο ισχυρή και αξιόπιστη.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Μια συστηματική έρευνα διεξήχθη με τη χρήση των βάσεων δεδομένων PubMed και EMBASE (τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 26 Μαρτίου 2014), με τα παρακάτω στοιχεία αναζήτησης: TLR4 [Όλα τα πεδία] κΑΙ ( «πολυμορφισμός, η γενετική» [Όροι MeSH] Ή ( «πολυμορφισμός» [Όλα τα πεδία] ΚΑΙ «γενετικό» [Όλα τα πεδία]) ή «γενετικό πολυμορφισμό» [Όλα τα πεδία] Ή «πολυμορφισμός» [Όλα τα πεδία]) ΚΑΙ ( «νεοπλάσματα του στομάχου» [Όροι MeSH] Ή ( «το στομάχι «[Όλα τα πεδία] ΚΑΙ» νεοπλάσματα «[Όλα τα πεδία]) ή» νεοπλάσματα του στομάχου «[Όλα τα πεδία] Ή (» γαστρική «[Όλα τα πεδία] ΚΑΙ» καρκίνος «[Όλα τα πεδία]) ή« γαστρικό καρκίνο »[Όλα τα πεδία] ). Με σκοπό τον προσδιορισμό των επιπλέον επιλέξιμες μελέτες, οι παραπομπές που αναφέρονται στα δημοσιεύματα ή άρθρα ανασκόπησης σχετικά με το θέμα αυτό ήταν το χέρι έψαξε πάρα πολύ. αναζήτηση μας περιορίστηκε σε αγγλική γλώσσα άρθρα. Οι συγκεκριμένων μελετών σε μας μετα-ανάλυση πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: (1) μελέτες που διερευνούν τη συσχέτιση των πολυμορφισμών TLR4 (+ 896A /G ή + 1196C /T) με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου? (2) μελέτες ασθενών-μαρτύρων και μελέτες που περιλαμβάνονται διαθέσιμες συχνότητες γονοτύπου? (3) ένταξη των πλήρων στοιχείων για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI)? (4) δημοσιεύσεις με το άρθρο πλήρους κειμένου. Σημαντικά κριτήρια για εξαίρεση μελετών ήταν: (1) προκαρκινικές αλλοιώσεις ή καλοήθεις όγκους? (2) χωρίς υποκείμενα ελέγχου? (3) διπλές προηγούμενες δημοσιεύσεις? (4) τα υποκείμενα ελέγχου δεν πληρούν το Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE). Επιτέλους, 10 case-control δημοσιευμένες μελέτες από το PubMed και Embase ήταν διαθέσιμα, συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 1888 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και 3433 άτομα ελέγχου για τους πολυμορφισμούς TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T). Ο κατάλογος PRISMA ήταν διαθέσιμο ως συμπληρωματικό υλικό, όπως εμφανίζεται στην λίστα ελέγχου S1.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο ερευνητές (QZ και CCW) πραγματοποίησε την εξόρυξη δεδομένων, ανεξάρτητα, και στη συνέχεια διεξήχθη συναίνεση απόφαση για την επίλυση του διαφωνίες. Όλο το προσωπικό της μελέτης ήταν τυφλοί σε όλη τη μετα-ανάλυση. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες συλλέχθηκαν: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, το σχεδιασμό, τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου, ο αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων, γονότυπος και οι συχνότητες αλληλόμορφο για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους, και HWE των ελέγχων

Η μετα-ανάλυση

Η HWE υπολογίστηκε εκ νέου στην παρούσα μετα-ανάλυση σύμφωνα με την αρχή HWE και τον τύπο [19]. Και

P

-τιμή πάνω από 0,05 θεωρήθηκε να ανταποκριθεί HWE. Μετα-ανάλυση για TLR4 πολυμορφισμών έγινε με τη χρήση του λογισμικού Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Η σύνδεση των πολυμορφισμών TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T) με κίνδυνο γαστρικού καρκίνου εκτιμήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI). Η σημασία των συγκεντρωμένων OR μετρήθηκε με τη Ζ-δοκιμή, και η στατιστική σημαντικότητα προσδιορίστηκε ως 2 όψεων

P

-τιμή μικρότερη από 0.05. Μετρήσαμε τη σύνδεση των αλληλόμορφο G και αλληλόμορφο Τ (προσθετικό μοντέλο) με γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, και έκανε συγκρίσεις με ετερόζυγο μοντέλο (AG έναντι ΑΑ) και (CT έναντι CC). παραδοχή ετερογένεια διεξήχθη με χ

2-based Q-test. Αν το

P

-τιμή & gt? 0,05 για την Q-test, αποδεικνύοντας έτσι ότι όλες οι μελέτες ήταν η έλλειψη της ετερογένειας, τότε το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος εγκρίθηκε για να συγχωνεύσει μελέτες (η μέθοδος Mantel-Haenszel) [20], ή αλλιώς το μοντέλο τυχαία επίδραση (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε [21]. Υποομάδα μετα-αναλύσεις σύμφωνα με τις διαφορετικές φυλές (Καυκάσου και μη-Καυκάσιους) έχουν διεξαχθεί με βάση αυτές τις γενετικές μοντέλα. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, αποκλείοντας μια μελέτη σε έναν χρόνο, οι συγκεντρωτικές ΕΑΠ υπολογίστηκαν εκ νέου για να εκτιμηθεί η αλλαγμένη επίδραση των επιμέρους μελέτη σχετικά με τα συνολικά αποτελέσματα. Επιπλέον, η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση διαγνώστηκε και να μετρηθεί χρησιμοποιώντας το τεστ rank συσχέτιση Begg και Mazumdar [22] και το χωνί οικόπεδα και δοκιμή παλινδρόμησης Egger του [23].

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών

Ένα σύνολο των 41 μελετών εντοπίστηκαν με τη χρήση διαφορετικών συνδυασμών των όρων MeSH σε PubMed και Embase. Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού, 10 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, που αποτελούνταν από συνολικά 1888 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και 3433 άτομα της ομάδας ελέγχου είχαν συμπεριληφθεί σε αυτή την μετα-ανάλυση [11], [16], [23] – [30]. στρατηγική αναζήτησης βιβλιογραφίας και που περιλαμβάνονται ή εξαιρούνται μελέτες παρουσιάστηκαν στο σχήμα 1. Αναλυτικές πληροφορίες, όπως το όνομα του συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την περιοχή, την εθνικότητα, το σχεδιασμό, τη μέθοδο του γονότυπου, οι αριθμοί σχετικά με τις υποθέσεις και τους ελέγχους συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Το έτος δημοσίευσης των επιλέξιμων μελέτες κυμαίνονταν από το 2007 έως το 2014. Δύο μελέτες που εγκρίθηκαν τον έλεγχο νοσοκομείο με βάση, ενώ οι υπόλοιπες οκτώ μελέτες που εγκρίθηκαν ελέγχου βάσει πληθυσμού. Όλες οι περιπτώσεις διαγιγνώσκονται με καρκίνο του στομάχου επίσης επικυρωθεί από παθολογική εξέταση. Όλα αυτά εγκρίθηκαν δείγματα αίματος για προσδιορισμό του γονότυπου. Όλες οι βαθμολογίες ποιότητας των επιλεγμένων αντικειμένων ήταν υψηλότερες από 25 (μέτρια-υψηλή ποιότητα) [31]. Τα αποτελέσματα των δοκιμών HWE στον πληθυσμό ελέγχου και γονότυπο συχνότητες TLR4 + 896A /G και + 1196C /πολυμορφισμοί Τ υπολογίστηκαν εκ νέου και προέρχονται από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις, και φαίνονται στον πίνακα 2. Όλες οι επιλέξιμες μελέτες συναντήθηκε με τον HWE (όλα

P

& gt? 0,05)

Η

Η

σύνθεση Ποσοτικά στοιχεία

Η συνολική συχνότητα του G αλληλομόρφου σε TLR4 + 896A /G πολυμορφισμού ήταν 7. % στις περιπτώσεις και 5% σε ελέγχους. Η συχνότητα του αλληλομόρφου Τ σε TLR4 + 1196C /T πολυμορφισμό ήταν 5% στις περιπτώσεις και 4% σε ελέγχους. Για TLR4 + 896A /G πολυμορφισμό, τα άτομα που φέρουν την παραλλαγή AG γονότυπο είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του γαστρικού σύγκριση με το γονότυπο ΑΑ (ετερόζυγο μοντέλο) (AG έναντι ΑΑ: OR = 1.67, 95% CI = 1,39 – 2,01,

P

= 0,000) (Σχήμα 2Α). Η σημασία έχουν επίσης εντοπιστεί στο μοντέλο πρόσθετης ύλης για τη σύγκριση των G αλληλόμορφο με το Α αλληλόμορφο (G εναντίον Α: OR = 1.64, 95% CI = 1,37 – 1,95,

P

= 0,000) (Εικόνα 2Β ). Επιπλέον, για TLR4 + 1196C /Τ πολυμορφισμού, αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε για τη σύγκριση των CT με CC γονότυπο (ετερόζυγο μοντέλο) (CT εναντίον CC: OR = 1,42, 95% CI = 1,11 – 1,81,

P

= 0,005) (Σχήμα 2C), καθώς επίσης και για τη σύγκριση των Τ αλληλίου με αλληλόμορφο C (προσθετικό μοντέλο) (T vs. Γ: OR = 1.36, 95% CI = 1,08 – 1,72,

P

= 0,010) (Σχήμα 2D). Εκτός αυτού, υποομάδα μετα-αναλύσεις σύμφωνα με τις διαφορετικές φυλές (Καυκάσου και μη-Καυκάσιους) έχουν διεξαχθεί με βάση αυτές τις γενετικές μοντέλα. Βρήκαμε σημαντικά θετική συσχέτιση μεταξύ των δύο επιλεγμένων πολυμορφισμούς TLR4 και αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε Καυκάσιους, αλλά όχι σε μη-Καυκάσιους. Η σημαντική συσχέτιση του κυρίαρχου μοντέλου (AG + GG εναντίον ΑΑ: OR = 1.68, 95% CI = 1,40 – 2,02,

P

= 0.000 και CT + ΤΤ έναντι CC: OR = 1.40, 95% CI = 1.10-1.78,

P παρατηρήθηκε επίσης

= 0.006) με γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Σε όλες τις γενετικές συγκρίσεις, μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα (μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε ως αποτέλεσμα της χωρίς προφανή ετερογένειας (Q-test:

P

& gt? 0,05, I

2 & lt? 50%) (Πίνακας 3). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε ομόζυγη μοντέλο (ΦΕΚ εναντίον ΑΑ και ΤΤ vs.CC) ή υπολειπόμενο πρότυπο (ΦΕΚ εναντίον AG + AA και ΤΤ έναντι CT + ΤΤ). Υπήρχαν δύο μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ TLR4 + 896A /G πολυμορφισμό και λοίμωξη από H. Pylori σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου [26], [29], καθώς και μια μελέτη για TLR4 + 1196C /Τ πολυμορφισμού [29]. Ωστόσο, καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε στα συνολικά αποτελέσματα, TLR4 + 896A /G πολυμορφισμός δεν αυξάνουν τον κίνδυνο της μόλυνσης ελικοβακτηριδίου του πυλωρού σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο (Σχήμα 3Α: AG εναντίον AA, Σχήμα 3Β: G εναντίον Α).

Α. AG έναντι AA? B. G εναντίον Α? Γ CT εναντίον CC? Δ Τ εναντίον Γ

Η

Α. AG έναντι ΑΑ, Β G εναντίον Α

Η

Ανάλυση ευαισθησίας

διεξάγεται ανάλυση ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η ρίζα της ετερογένειας. Δεν υπήρχε ετερογένεια σε ετερόζυγη, κυρίαρχη μοντέλα και πρόσθετο μοντέλα TLR4 + 896A /G και TLR4 + 1196C /πολυμορφισμών Τ. Εκτός αυτού, δεν υπάρχει ενιαία μελέτη επηρεάζονται ποιοτικά τα κοινά ή, όπως αποδεικνύεται από ανάλυση ευαισθησίας (Σχήμα 4), η οποία πρότεινε ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι αξιόπιστο και σταθερό. Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια σε ομόζυγη και υπολειπόμενο πρότυπο, διότι ότι η ομόζυγη GG γονότυπο και ΤΤ σε πολλές μελέτες ήταν απούσα.

Α. AG έναντι AA? B. G εναντίον Α? Γ CT εναντίον CC? Δ Τ εναντίον Γ

Η

μεροληψία μεροληψία Δημοσίευση

Δημοσίευση στο εσωτερικό κάθε μελέτης μπορεί να μην αντιπροσωπεύουν όλες τις μελέτες. Πραγματοποιήσαμε οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger για να εκτιμήσει την προκατάληψη δημοσίευση όλων περιλαμβάνονται μελέτες. . Όπως καταδεικνύεται στο σχήμα 5, τα οικόπεδα χωνί δεν εμφανίζει καμία ένδειξη προφανής ασυμμετρία με βάση τα υποδείγματα ετερόζυγα και προσθέτου (Σχήμα 5Α AG εναντίον ΑΑ: z = 0.78,

P

= 0.436? Σχήμα 5Β G. εναντίον Α:. z = 0.78,

P

= 0,436? Σχήμα 5C CT εναντίον CC: z = 0.52,

P

= 0.602? Σχήμα 5D Τ εναντίον C:. z = 0.730,

P

= 0,466). δοκιμή Egger πρότεινε, επίσης, ότι δεν υπήρχε προφανής στατιστική μεροληψία δημοσίευση υπό τους μοντέλα ετερόζυγη και προσθέτων (Σχήμα 6Α AG εναντίον ΑΑ: t = 0.97,

P

= 0,358? Σχήμα 6Β G εναντίον Α:.. t = 1.05,

P

= 0,322? Σχήμα 6C CT εναντίον CC:. t = 0,71,

P

= 0.501? Σχήμα 6D Τ εναντίον C:. t = 0.97,

P

= 0,365).

Α. AG έναντι AA? B. G εναντίον Α? Γ CT εναντίον CC? Δ Τ εναντίον Γ

Η

Α. AG έναντι AA? B. G εναντίον Α? Γ CT εναντίον CC? Δ Τ εναντίον Γ

Η

Συζήτηση

Εκτεταμένες γενετικές και επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι η χρόνια φλεγμονή επιβάλλει μεγάλο κίνδυνο για την ανάπτυξη και την εξέλιξη πολλών ειδών καρκίνου [32], [ ,,,0],33], ειδικά για γαστρικό καρκίνο [34], [35]. TLR4 διαδραματίζει έναν κεντρικό ρόλο στην έμφυτη ανοσία άμυνα του οργανισμού έναντι των παθογόνων οργανισμών. Η αναγνώριση των TLR4 με συνδέτη αποτελέσματά της σε μία αντίδραση καταρράκτη συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης οικογένειας IL-1R και που ακολουθείται από την ενεργοποίηση του ΝΡ-κΒ [36], η οποία αποτελεί βασικό μεσολαβητής της ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου φλεγμονή που προκαλείται από [7], [37 ]. Ωστόσο, η λειτουργία του TLR4 σε πρωτεϊνικό επίπεδο θα παρεμποδίζεται από SNPs στο γονίδιο TLR4, στη συνέχεια οδηγεί σε μια μεταβάλλει την ευαισθησία σε χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους και καρκίνους [38], [39]. Η αιτιώδης συνάφεια μεταξύ του H. Pylori και καρκίνο του στομάχου έχει επιβεβαιωθεί. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι SNPs εντός TLR4 συνδέεται σημαντικά με γαστρικό χρόνιας φλεγμονής και μόλυνσης που σχετίζονται με βλάβες HP βλεννογόνο [12], [40] – [42]. Αρκετές SNPs στο TLR4 έχουν εντοπιστεί, και οι δύο συχνότερη (+ 896A /G και + 1196C /Τ) από αυτούς που ιδρύθηκαν κατά το τέταρτο εξόνιο της αλληλουχίας κωδικοποίησης να επηρεάσει τη σταθερότητα του TLR4 εξωκυτταρική περιοχή και να οδηγήσει σε αδενίνη-γουανίνη (Α -G) και κυτοσίνη-θυμίνη (C-T) ανταλλαγές, προκαλούν αντίστοιχα, και έτσι τελικά υποκαταστάσεις αμινοξέων: γλυκίνη ασπαρτικό στην θέση 299 και ισολευκίνη για θρεονίνη στη θέση 399 [43], [44]. Άγριου τύπου TLR4 κατέχει μια ιδιαίτερη περιοχή με αρνητικό φορτίο στη θέση 299, η οποία είναι απούσα σε + 896A /G πολυμορφισμό, και έτσι όπως πολυμορφισμός ενισχύει την ελευθερία περιστροφής και τη γωνία του δεσμού πεπτιδίου στον περίπλοκο τομέα δέσμευσης LPS /MD-2 [ ,,,0],45]. Κατά συνέπεια, η αλληλεπίδραση του TLR4 με LPS μπορεί να ρυθμίζεται με την αλλαγμένη περιστροφή και επιβάρυνση, η οποία οδηγεί σε λειτουργικές ιδιαιτερότητες των κυττάρων στόχων με + 896A /G πολυμορφισμό [46]. Σε αντίθεση με + 896A /G πολυμορφισμό, ο διακλαδισμένη πλευρική αλυσίδα διατηρείται σε + 1196C /T πολυμορφισμού, όμως, η αυξημένη τρισδιάστατο όγκο σε αυτήν την περιοχή, πιθανώς αποτρέποντας συνδετήρες ή συμπαράγοντες από την προσάρτηση [45]. Τόσο + 896A /G και + 1196C /πολυμορφισμοί Τ TLR4 μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια της σύνδεσης, η οποία δεν μπορεί να αποκλειστεί από τις υπόλοιπες λειτουργικές αλληλεπιδράσεις, και επαληθεύεται από το γεγονός ότι η στοχευμένη διπλά μεταλλαγμένο μόριο TLR4 ανταποκρίνεται διαρκώς πιο φτωχά για να το διέγερση του συνδέτη από τα μόρια TLR4 που διαθέτουν είτε το + 896A /G ή + 1196C /T μετάλλαξη [45]. Τα άτομα με πολυμορφισμούς TLR4 έχουν αυξημένη ευαισθησία σε σοβαρή γαστρική φλεγμονή, υποχλωρυδρία, γαστρικό ατροφία και την επακόλουθη ανάπτυξη του εντερικής μεταπλασίας [8], [10], το οποίο οι δύο τελευταίοι θεωρούνται ως τα πλέον κρίσιμα προκαρκινικές παθολογικές αλλαγές που σχετίζονται με τον καρκίνο του στομάχου.

Αν και ο σημαντικός ρόλος των πολυμορφισμών TLR4 στην ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου έχει αναφερθεί τα τελευταία χρόνια, τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Garza-Gonzalez et al ανέφεραν ότι δεν υπήρχε συσχετισμός μεταξύ πολυμορφισμών TLR4 και γαστρικού καρκίνου σε μεξικανικά εθνικότητα [27], ωστόσο, Trejo-de la et al επέμεινε ότι και οι δύο SNPs (+ 896A /G και + 1196C /T) μέσα σε TLR4 είχε μια αυξημένη ευαισθησία σε γαστρο-δωδεκαδακτυλικά ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων του δωδεκαδακτυλικού έλκους και γαστρικού καρκίνου [24]. Άλλες μελέτες πρότειναν ότι μόνο μία από τις δύο αυτές πολυμορφισμών (είτε + 1196C /T ή + 896A /G) είχαν σύνδεση με αυξημένο κίνδυνο προκαρκινικών βλαβών και γαστρικού καρκίνου [4], [16]. Κρατήστε et al έδειξαν ότι TLR4 + 896A /G πολυμορφισμό συσχετίστηκε με αυξημένη ευαισθησία σε γαστρική ατροφία και την επακόλουθη γαστρική καρκινογένεση [26]. Πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τόσο + 896A /G και 1196C + /T SNPs σχετίζονταν με αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου [11], [29], [30], ενώ de Oliveira et al έχει δείξει ότι δεν + 1196C /T, αλλά + 896A /G να σχετίζεται με ένα τέτοιο αυξημένο κίνδυνο σε μια βραζιλιάνικη πληθυσμού [25]. Συνεπώς, πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση για τη συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών TLR4 (+ 896A /G και + 1196C /T) και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Όσο γνωρίζουμε, αυτή ήταν η πιο περιεκτική και ενημερωμένη μετα-ανάλυση διερευνά τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών TLR4 και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Επειδή οι μελέτες στις οποίες συμμετείχαν σε μας μετα-ανάλυση πληρούνται πλήρως όλα τα κριτήρια επιλογής, τα αποτελέσματα από αυτές τις συγκεντρωτικές μελέτες ήταν πιο ισχυρή από ό, τι εκείνων που προέρχονται από μία μελέτη. Μετά από αναζήτηση στο PubMed και EMBASE, συνολικά 10 μελέτες ασθενών-μαρτύρων ήταν διαθέσιμα, συμπεριλαμβανομένων 1888 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και 3433 άτομα ελέγχου από το 2007 έως το 2014. Σύμφωνα με τα συμπεράσματα προέκυψαν από τις προαναφερθείσες μελέτες, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι δύο + 896A /G και + 1196C /οι πολυμορφισμοί Τ TLR4 σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο γαστρικό καρκίνο, ειδικά για το μοντέλο γονότυπο (ετερόζυγη: AG έναντι ΑΑ, κυρίαρχη: GG + AG έναντι ΑΑ, ετερόζυγη: CT εναντίον CC, κυρίαρχη: CT + TT vs . CC) και πρόσθετο μοντέλο (G εναντίον Α και Τ εναντίον C). Ως εκ τούτου, αυτά τα δύο πολυμορφισμούς πρέπει να θεωρηθούν ως τα πιο σημαντικά πολυμορφισμούς σε TLR4. Στο συνολικό + 896A /G και + 1196C /T μετα-αναλύσεις, αποδείξαμε ότι οι ελάσσονες αλληλόμορφα θα μπορούσε προφανώς να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του στομάχου σε σύγκριση με τις μεγάλες αλληλόμορφα, δείχνοντας ότι αυτά τα δύο γενετικές παραλλαγές μπορεί κριτικά να τροποποιήσει την ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου . Στην υποομάδα μετα-αναλύσεις, βρήκαμε σημαντικά θετική συσχέτιση μεταξύ των δύο επιλεγμένων πολυμορφισμούς TLR4 και αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε Καυκάσιους, αλλά όχι σε μη-Καυκάσιους. Η διαφορά μεταξύ των δύο φυλών μπορεί να αποδοθεί στις διαφορές των τρόπων ζωής και διάφορους παράγοντες περιβαλλοντικής έκθεσης των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών.

Ωστόσο, υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί της τρέχουσας μετα-ανάλυση, η οποία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη θεώρηση. Επειδή οι ομόζυγο γονότυπους του γονιδίου TLR4 (ΦΕΚ και TT) ήταν σχεδόν εντελώς απούσα στο πληθυσμό που μελετήθηκε, ομόζυγο και υποτελούς μοντέλα ήταν απούσα στην παρούσα μελέτη. Για να επιβεβαιώσουν αυτό το αποτέλεσμα, περισσότερες περιπτώσεις για ολοκληρωμένη πληθυσμού (δυτικές χώρες και τις χώρες της Ασίας) θα πρέπει να συμπεριληφθεί στη μελέτη για τη σύνδεση των TLR4 SNPs με καρκίνο του στομάχου. Επιπλέον, άρθρα και σε άλλες γλώσσες (όχι Αγγλικά) αποκλείστηκαν, η οποία μπορεί να αποκλίνουν τα αποτελέσματα. Εκτός αυτού, η ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με γαστρικό ιστοσελίδα του καρκίνου (καρδιακή και noncardia) και ιστολογικό τύπο, και την ανάλυση παράγοντας κινδύνου για διάφορες προκαρκινικές βλάβες ανάλογα με τον τύπο του, θα μπορούσε να μας δώσει περισσότερες πολύτιμες πληροφορίες, αλλά το μέγεθος του δείγματος και την ατομική αρχική τους περιορισμούς των δεδομένων εμποδίζουν μια στατιστικά σημαντική ανάλυση. Τέλος, TLRs επάγουν την έκφραση των προ-φλεγμονωδών γονιδίων στο γαστρικό βλεννογόνο, και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικά καρκινογόνα (βιολογικές, χημικές και φυσικές διεγέρσεις) και κύτταρα-ξενιστές, που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διαλεύκανση του μηχανισμού με τον οποίο TLR4 + 896A /G και + 1196C /T πολυμορφισμοί αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου. χρειάζονται περισσότερο αρχικά δεδομένα που πρέπει να ληφθούν για να ερμηνεύσει τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος και η επακόλουθη γαστρική καρκινογένεση.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι TLR4 + 896A /G και + 1196C /T πολυμορφισμών πιθανόν να αυξήσει την ευαισθησία σε γαστρικό καρκίνο, κυρίως σε Καυκάσιους, ενώ η ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου στην κινεζική και άλλες ασιατικές ανάγκη του πληθυσμού για να αποδειχθεί σε μελλοντικές μελέτες μεγάλης κλίμακας. Παρά το γεγονός ότι μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) είναι σημαντικές διαδικασίες για την ανακάλυψη των γενετικών παραλλαγών και την αξιοπιστία των μετα-ανάλυση, δεν υπάρχουν διαθέσιμα προηγούμενη GWAS για το θέμα αυτό, έτσι, έχουμε πραγματοποιήθηκε ανάλυση ευαισθησίας και τη δοκιμή προκατάληψη δημοσίευση για την αποφυγή τέτοιων δυναμικό διαφορά σε αυτό το μετα-ανάλυση, που δείχνει καμία προφανή μεροληψία επιλογής και επιβεβαιώνει την αξιοπιστία και τη σταθερότητα των αποτελεσμάτων μας. Από καρκίνο του στομάχου είναι μια πολυπαραγοντική και πολλαπλών σταδίων νόσου, είναι σημαντικό να αποδίδει καλά σχεδιασμού και μεγάλης κλίμακας μελέτες, συμπεριλαμβανομένων πλήρων ατομικών στοιχείων, ομοιογενές ασθενείς και υποκείμενα ελέγχους με βάση τον πληθυσμό πηγή, τυποποιημένες μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου για να αποκαλύψει λεπτομερώς τη σύνδεση των πολυμορφισμών TLR4 με γαστρικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109605.s001

(DOCX)

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε όλους τους ανθρώπους που βοήθησαν στην αυτή η μελέτη.