Αφηρημένο

Ιστορικό

Οι αναδυόμενες στοιχεία δείχνουν ότι οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) σε γονίδια microRNA-κωδικοποίησης μπορεί να συμμετέχει στην παθογένεια του καρκίνου του πνεύμονα με μεταβολή της έκφρασης του microRNAs όγκου που σχετίζονται. Αρκετές μελέτες ερευνήθηκαν τα τελευταία χρόνια για την αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ HSA-miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμό και αυξημένο /μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να συνοψίσει συστηματικά την πιθανή σύνδεση.

Μεθοδολογία Κύρια Ευρήματα /

Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των 4 μελέτες ασθενών-μαρτύρων που περιελάμβανε 2219 πνεύμονα -cancer περιπτώσεις και 2232 χωρίς καρκίνο ελέγχους. Αξιολογήσαμε τη δύναμη του σωματείου χρησιμοποιώντας αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Στη συνολική ανάλυση, διαπιστώθηκε ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 αυξημένα σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων (CC έναντι (έναντι) TT OR = 1,26, 95% CI 1,07 έως 1,49, P = 0,007? CC /CT έναντι ΤΤ: Ή = 1.13, 95% CI 0,98 έως 1,29, P = 0,007? C εναντίον Τ: OR = 1.12, 95% CI 1.3 έως 1.22, P = 0,008). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, στατιστικά σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε μεταξύ Ασιάτες (CC εναντίον TT: OR = 1,30, 95% CI 1,10 έως 1,54, P = 0,003? CT εναντίον TT: OR = 1.16, 95% CI 1,01 -1.34, P = 0,039? CC εναντίον CT /TT: OR = 1.21, 95% CI 1,04 έως 1,41, P = 0,012? C εναντίον Τ: OR = 1.14, 95% CI 1.05-1.25, P = 0,002). Για τους Ευρωπαίους, μια σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα βρέθηκε σε υπολειπόμενο μοντέλο (CC εναντίον CT /TT: OR = 0.63, 95% CI 0,40 έως 0,98, P = 0,040). Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε στη μελέτη αυτή.

Συμπεράσματα /Σημασία

μετα-ανάλυση μας δείχνει ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 είναι σημαντικό που σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, ιδίως σε Ασιάτες. Εκτός αυτού, το αλληλόμορφο C του rs11614913 πολυμορφισμού μπορεί να συμβάλει στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα

Παράθεση:. Yuan Z, Zeng Χ, Yang D, Wang W, Liu Ζ (2013) Επίδραση της Κοινής Πολυμορφισμός rs11614913 σε HSA-miR -196a2 για τον Καρκίνο του πνεύμονα κινδύνου. PLoS ONE 8 (4): e61047. doi: 10.1371 /journal.pone.0061047

Επιμέλεια: Giuseppe Viglietto, Πανεπιστήμιο Magna Graecia, Ιταλία

Ελήφθη: 21η Σεπτεμβρίου του 2012? Αποδεκτές: 5 Μαρ 2013? Δημοσιεύθηκε: 12η Απριλίου, 2013

Copyright: © 2013 Yuan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81102746, 81100077, 31201768), Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών του Πεκίνου (5113033), έργο που χρηματοδοτείται από την Κίνα Ίδρυμα Μεταδιδακτορικός Science (2012M510011), Επιστημονικό Ίδρυμα Ερευνών του Υπουργείου κράτους Ανθρώπινου Δυναμικού και το Υπουργείο Παιδείας για την επιστροφή Κινέζοι μελετητές, New Star Έργο της Ένωσης Ιατρικό Κολέγιο του Πεκίνου, Ίδρυμα Νεότητας της Ένωσης Ιατρικό Κολέγιο του Πεκίνου, το Ταμείο έρευνας για τον Διδακτορικό Πρόγραμμα της Ανώτατης Εκπαίδευσης (20111106120028), «Major Drug Discovery» σημαντική επιστημονική και τεχνολογική έρευνα «12ος πενταετές σχέδιο «(2012ZX09301-002-001), η Κίνα Ιατρικό συμβούλιο της Νέας Υόρκης (A2009001) που χορηγούνται σε Zhihua Liu. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους παγκοσμίως και η συχνότητα έχει αυξηθεί σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες. Περισσότεροι από ένα εκατομμύριο θανάτους που αναφέρθηκαν σε όλο τον κόσμο κάθε χρόνο, και το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης είναι μικρότερο από 15% [1], [2]. Παρά το γεγονός ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και ο τρόπος ζωής μπορεί να συμβάλει στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα, οι γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ένα κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου του πνεύμονα. Επιπλέον, η τρέχουσα προτεραιότητα για την έρευνα του καρκίνου του πνεύμονα είναι να εντοπίσει γενετικές αλλοιώσεις που εμπλέκονται άμεσα στον πνεύμονα καρκινογένεση. Μοριακή επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι ένας μεγάλος αριθμός των γενετικών παραλλαγών έχουν εντοπιστεί να πιθανώς σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]. Ωστόσο, οι δείκτες αξιόπιστη λείπουν ακόμα και οι μοριακοί μηχανισμοί που συμβάλλουν στην παθογένεση του καρκίνου του πνεύμονα παραμένουν ελάχιστα κατανοητή.

Τα microRNAs (miRNAs) είναι μικρά μη-κωδικοποίησης, μονόκλωνα μόρια RNA των ~ 22 νουκλεοτιδίων που μορφή ζεύγη βάσεων με αγγελιοφόρο RNA στόχου (mRNAs), οδηγώντας σε ρυθμίζουν αρνητικά μεταφραστική σταθερότητα και την αποτελεσματικότητα [14] τους, [15]. Μελέτες αποκάλυψαν ότι miRNAs ρυθμίζουν διάφορες βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης οργάνων, ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης, της διαφοροποίησης των κυττάρων, την απόπτωση και την ογκογένεση [10], [14], [16], [17], [18]. Επιπλέον, ένα αυξανόμενο σώμα αποδείξεων υποστήριξε ότι miRNAs παίζουν σημαντικό ρόλο στα διάφορα ανάπτυξη και την πρόοδο ανθρώπινων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα, με τη ρύθμιση της έκφρασης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή πρωτο-ογκογονίδια [7], [9], [10 ], [19].

Ενιαία νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) ή μεταλλάξεις που συμβαίνουν στην περιοχή του γονιδίου miRNA μπορεί να έχει επιπτώσεις στη λειτουργία των miRNAs μέσω μεταβληθεί miRNAs έκφρασης ή /και την ωρίμανση, κατά συνέπεια, συμβάλλουν στην ευπάθεια του καρκίνου [15 ], [20], [21], [22], [23]. Πρόσφατα, αρκετές μελέτες διερευνήθηκε η γενετική παραλλαγή στο πρόδρομο ή ώριμη αλληλουχία miRNA της HSA-miR-196a2 (rs11614913 [Homo sapiens], κυτοσίνη σε θυμίνη, C → T), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/σχέδια /SNP) όσο το δυνατόν βιοδεικτών, το οποίο συνδέεται με πολλαπλούς είδος του καρκίνου, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα [8], [9], [10], [11], [12], [13], του καρκίνου του μαστού [24] , [25], [26], γαστρικού καρκίνου [27], [28], ο καρκίνος του ήπατος [29], [30], [31], ο καρκίνος της χοληδόχου κύστης [32], του καρκίνου του προστάτη [33], καρκίνο του οισοφάγου [34] , [35] και άλλοι [36], [37]. Ωστόσο, οι παρατηρούμενες συσχετίσεις των μελετών αυτών παραμένουν αντικρουόμενες παρά πειστικά και μία μελέτη μπορεί να είναι πολύ μικρής ισχύος για να ανιχνεύσει μικρές επιπτώσεις των γενετικών παραλλαγών για τον καρκίνο, ειδικά όταν το μέγεθος του δείγματος είναι σχετικά μικρό. Η μετα-ανάλυση θα μπορούσε να δώσει περισσότερες αξιόπιστες αποδείξεις μέσω συστηματικά συνοψίζει υπήρχαν δεδομένα. Παρά το γεγονός ότι αρκετές μετα-αναλύσεις έχουν πραγματοποιηθεί ενώσεις μεταξύ του πολυμορφισμού rs11614913 και την ευαισθησία να ενσωματωθούν διάφορες μορφές καρκίνου [15], [21], [22], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], αλλά δεν είναι ανεξάρτητες φαίνονται στον καρκίνο του πνεύμονα. Επιπλέον, αυτές οι μετα-αναλύσεις δεν εγγραφούν όλα τα επιλέξιμα μελέτες περιπτώσεων ελέγχου για τον καρκίνο του πνεύμονα, έτσι μπορεί να περιορίσει την αποτελεσματικότητα της ανίχνευσης πιθανών συσχετίσεων μεταξύ του πολυμορφισμού rs11614913 και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [15], [43], [44], [ ,,,0],45]. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, λαμβάνοντας υπόψη τη σημαντική βιολογική λειτουργία της HSA-miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμός στη διαδικασία της καρκινογένεσης, πραγματοποιήσαμε μια ενημερωμένη έκδοση μετα-ανάλυση για να συνδυάσει όλα τα διαθέσιμα επιλέξιμα μελέτες που δημοσιεύθηκαν την περίπτωση-ελέγχου και αντλούν πιο ακριβή και πλήρη εκτίμηση της οι συσχετίσεις μεταξύ rs11614913 πολυμορφισμό και την ευαισθησία στον καρκίνο του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση των Επιλέξιμων Σπουδών

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική αναζήτηση χρησιμοποιώντας PubMed, Excerpta Medica Database ( EMBASE), ISI Web of Science, Cochrane Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες, ScienceDirect, Wiley Online Library, κινεζική Βιοϊατρικής Λογοτεχνία Database (ΜΟΕ) και την κινεζική Εθνική Υποδομή Γνώσης (CNKI) βάσεων δεδομένων με την τελευταία έρευνα ενημερώθηκε στις 31 Αυγούστου, 2012. Η ακόλουθη όροι αναζήτησης αναλύθηκαν: «microRNA Ή mir Ή miRNA», «ο καρκίνος του πνεύμονα ή του όγκου ή του όγκου ή νεοπλάσματος ή καρκίνωμα», «γονίδιο ή αλληλόμορφο Ή πολυμορφισμός Ή παραλλαγή» και «196a2 Ή rs11614913». Ψάχνοντας ερευνήθηκε χωρίς περιορισμό κατά την ημερομηνία δημοσίευσης και γλώσσα. Έχουμε αξιολόγησε όλα τα δυνητικά σχετίζονται δημοσιεύσεις για να ανακτήσετε τα πιο επιλέξιμες μελέτες. λίστες αναφοράς έψαξε το χέρι για να προσδιορίσει περαιτέρω πρόσθετες επιλέξιμες λογοτεχνίες

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης αναλύθηκαν στην επιλογή σπουδών για το τρέχον μετα-ανάλυση:. (1) αξιολόγηση των HSA -miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμό και καρκίνους του πνεύμονα? (2) χρησιμοποιεί ανεξάρτητο σχεδιαστικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων για τον άνθρωπο? (3) περιγράφει χρήσιμα αλληλόμορφο και γονότυπο συχνότητες για την εκτίμηση ενός αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ)? (4) μόνο περιλήφθηκαν χειρόγραφα πλήρους κειμένου. Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού ήταν: (1) η επανάληψη των προηγούμενων εκδόσεων? (2) αφηρημένα, σχόλια, και επανεξέταση? (3) δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία έχουν αναφερθεί.

Data Extraction

Τρεις ερευνητές (Yuan, Zeng και Yang) εξάγονται όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα, πληρούσε τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Αποκλίσεις αυτές εκδικάζονται από άλλους ερευνητές (Wang και Liu) μέχρι συναίνεση επιτεύχθηκε σε όλα τα στοιχεία. Τα ακόλουθα στοιχεία συλλέχθηκαν από κάθε επιλέξιμη δημοσίευση: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, έτος έκδοσης, χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων, αλληλόμορφο και οι συχνότητες γονοτύπου για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους, και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. Διαφορετικών εθνοτικών καταβάσεις ταξινομήθηκαν ως Ασίας και του Καυκάσου.

Στατιστική Ανάλυση

Πραγματοποιήσαμε τη λίστα ελέγχου PRISMA ως πρωτόκολλο της μετα-ανάλυσης και ακολούθησε την κατευθυντήρια γραμμή (Πίνακας S1) [46]. Η αποχώρηση των συχνοτήτων της HSA-miR-192α rs11614913 πολυμορφισμού από την προσδοκία κάτω από Hardy-Weinberg ισορροπία στον πληθυσμό ελέγχου αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square καλοσύνη-of-fit και P-value & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική ανισορροπία. Η δύναμη της σύνδεσης μεταξύ HSA-miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμών και ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα εκτιμήθηκε από ΕΑΠ με ​​95% ΠΙ. Η σημασία των συνενωμένων ΙΑΠ προσδιορίστηκε με την Ζ-δοκιμή, και Ρ-τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ ελήφθησαν από συνδυασμό μεμονωμένων μελετών σε σύγκριση ομοζυγώτες (CC έναντι (έναντι) ΤΤ), η σύγκριση ετεροζυγώτες (CT έναντι ΤΤ), κυρίαρχα και υπολειπόμενο μοντέλα (CC /CT έναντι ΤΤ, και CC εναντίον CT /ΤΤ), σύγκριση αλληλόμορφο (C vs. Τ), αντιστοίχως. αναλύσεις υποομάδων ερευνήθηκαν από τη φυλετική καταγωγή. Η chi-square-based Q-τεστ [47], [48] και το I

2 δείκτη [49] χρησιμοποιήθηκαν για να ελέγξετε την ετερογένεια μεταξύ των διαφόρων μελετών. Μια τιμή Ρ & lt? 0.10 και /ή I

2 ευρετήριο & gt? 50% για την Q-test έδειξε την ύπαρξη αξιοσημείωτη ετερογένεια μεταξύ των μελετών [50], η συγκεντρωτική ΕΑΠ εκτίμηση της κάθε μελέτης υπολογίστηκε από την τυχαίου επιδράσεις μοντέλο (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [51]. Σε αντίθετη περίπτωση, το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε [52]. προκατάληψη δημοσίευση της λογοτεχνίας διαγνώστηκε με οικόπεδα χοάνη Begg και η μέθοδος γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [53]. Ένα P-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση. Σε οικόπεδο χοάνη του Begg, το τυπικό σφάλμα του λογαρίθμου (Log) για Ή σχεδιάστηκε έναντι Ή του, και Σύνδεση Ή καταγράφηκε ως προς το τυπικό σφάλμα της καταγραφής ή για κάθε μία που εγγράφονται μελέτη [54]. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό STATA (έκδοση 11.0? STATA Corporation, College Station, TX, USA)., Και όλες οι δοκιμές ήταν δύο όψεων

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Επιλέξιμων Σπουδών

Ένα σύνολο 72 άρθρα ανακτήθηκαν από αναζήτηση βιβλιογραφίας από το PubMed, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες, ScienceDirect, Wiley Online Library, CBM και βάσεις δεδομένων CNKI, χρησιμοποιώντας διαφορετικούς συνδυασμούς των βασικών όρων. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, μετά την επιλογή μας, 4 μελέτες ελέγχου πληρούσαν τα κριτήρια συμπερίληψης [8], [10], [11], [12], συμπεριλαμβανομένων 2.219 περιπτώσεις και 2.232 μάρτυρες. Υπήρχαν τρεις μελέτες των Ασιατών και μία μελέτη των πληθυσμών των Ευρωπαίων. Οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες συμπεριλαμβανομένων αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης-περιορισμού μήκους θραύσματος πολυμορφισμού (PCR-RFLP), η ανάλυση /PCR-τήξη-καμπύλη Fuorescence (PCR-MCA), PCR-υψηλής ανάλυσης ανάλυση τήξης (PCR-HRMA) και αλληλουχίας Taqman. Η κατανομή των γονότυπων στους ελέγχους όλων των μελετών δεν αποκλίνουν από Hardy-Weinberg ισορροπία (Πίνακας 1). Κύρια χαρακτηριστικά των περιελάμβανε δημοσιεύσεις ερευνά τη σύνδεση των rs11614913 πολυμορφισμού με καρκίνους του πνεύμονα παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Η μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων

Υπήρξε μια διακριτή μεταβολή στην συχνότητα αλληλόμορφου του HSA-miR-196a2 rs11614913C & gt? T πολυμορφισμός μεταξύ των ελέγχων σε διαφορετικές εθνικότητες. Η C συχνότητα αλληλόμορφου του rs11614913C & gt? Τ πολυμορφισμού κυμάνθηκαν από 45,27% έως 68,60% σε όλη της Ασίας και του Καυκάσου ελέγχους. Σε ελέγχους Καυκάσιους, η συχνότητα αλληλόμορφο C ήταν 68,60%, η οποία ήταν υψηλότερη από ότι στις ασιατικές ελέγχους (46.05%, χ

2 = 49.59, Ρ & lt? 0,01). Προηγούμενες μελέτες ανέφεραν τις παράλληλες παρατηρήσεις [21], [38]

Η περίληψη αυτής της μετα-ανάλυσης για τη δύναμη σύνδεσης μεταξύ rs11614913C & gt?. Τ πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Υπήρξε στατιστικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε τρεις γενετικά μοντέλα (CC εναντίον TT: OR = 1,26, 95% CI 1,07 έως 1,49, P = 0,007, Σχήμα 2? CC /CT εναντίον TT: OR = 1,13, 95% CI 0,98 -1.29, P = 0,007? C εναντίον Τ: OR = 1.12, 95% CI 1.3 έως 1.22, P = 0,008). Εκτός αυτού, βρήκαμε μια οριακή σημασία σε σύγκριση ετεροζυγώτες (CT εναντίον TT: OR = 1.15, 95% CI 1,00 έως 1,33, P = 0,053). Τα δεδομένα μας πρότεινε ότι μεταφορά του αλληλόμορφου C του πολυμορφισμού rs11614913 βρέθηκε να σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση υποομάδας για rs11614913C & gt? T πολυμορφισμός σύμφωνα με τις διαφορετικές εθνότητες. Για την ασιατική ομάδα, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα βρέθηκε σε τέσσερα γενετικά μοντέλα (CC εναντίον TT: OR = 1,30, 95% CI 1,10 έως 1,54, P = 0,003, Εικόνα 3? CT εναντίον TT: OR = 1.16, 95% CI 1,01 έως 1,34, P = 0,039? CC εναντίον CT /TT: OR = 1.21, 95% CI 1,04 έως 1,41, P = 0,012? C εναντίον Τ: OR = 1.14, 95% CI 1.05-1.25, P = 0,002), εκτός από το κυρίαρχο μοντέλο (CC /CT εναντίον TT: OR = 1,13, 95% CI 0,99 έως 1,30, P = 0,077). Όσο για το Καυκάσιος ομάδα, σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs11614913C & gt? T πολυμορφισμό και μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα βρέθηκε σε υπολειπόμενο μοντέλο (CC εναντίον CT /TT: OR = 0.63, 95% CI 0,40 έως 0,98, P = 0,04). Ωστόσο, δεν υπήρχε καμία απόδειξη της σημαντική συσχέτιση μεταξύ της rs11614913C & gt? T πολυμορφισμό και ο κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα σε τέσσερα γενετικά μοντέλα (CC εναντίον TT: OR = 0.50, 95% CI 0,20 έως 1,29, P = 0,151? CT έναντι ΤΤ : OR = 0.74, 95% CI 0,30 έως 1,84, P = 0.515? CC /CT εναντίον TT: OR = 0.88, 95% CI 0,37 έως 2,06, P = 0,767? C εναντίον Τ: OR = 0,73, 95% CI 0,49 – 1,07, P = 0,107)

Ή:. αναλογία πιθανοτήτων? CI: διάστημα εμπιστοσύνης? I-τετράγωνο, μέτρο για την ποσοτικοποίηση του βαθμού ετερογένεια στην μετα-αναλύσεις. Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά την ειδική μελέτη του βάρους. Το διαμάντι αντιπροσωπεύει τα συγκεντρωμένα OR και 95% CI

Η

Ή:. Αναλογία πιθανοτήτων? CI: διάστημα εμπιστοσύνης? I-τετράγωνο, μέτρο για την ποσοτικοποίηση του βαθμού ετερογένεια στην μετα-αναλύσεις. Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά την ειδική μελέτη του βάρους. Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI.

Η

Δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να αξιολογηθεί η προκατάληψη δημοσίευση περιλαμβάνονται λογοτεχνίες. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη αυτή προτείνει ότι υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης παρατηρήθηκε σε οποιοδήποτε μοντέλο σύγκρισης (όλα τα P & gt? 0,05). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4, τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη για σύγκριση ομοζυγώτες (CC έναντι ΤΤ) φαίνεται περίπου συμμετρικό, και δοκιμή Egger δεν έδειξαν σημαντικά στατιστικά στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης

Ή:. Αναλογία πιθανοτήτων? Συνδεθείτε Ή συναρτήσει του τυπικού σφάλματος της καταχώρησης ή για κάθε εγγεγραμμένους μελέτη. Οριζόντια γραμμή αντιπροσωπεύει την μέση μέγεθος της επίδρασης. Κάθε σημείο κύκλος αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την αναφερόμενη συσχέτιση μεταξύ HSA-miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση ομοζυγώτες (CC έναντι ΤΤ).

Η

Συζήτηση

Προηγούμενη μελέτες δείχνουν ότι miRNAs συμμετάσχουν στην κρίσιμη βιολογικές διεργασίες και θεωρείται ως βασικός παράγοντας για την ογκογένεση. Μεγάλο μέρος της έρευνας προσπάθεια έχει κατευθυνθεί προς την κατανόηση του ρόλου των SNPs που υπάρχουν στο πρόδρομο και το ώριμο miRNA και τις επιρροές τους επί της λειτουργίας του γονιδίου ή έκφραση, ευαισθησίας στον καρκίνο, και την εξέλιξη των διαφόρων ασθενειών. Η ταυτοποίηση των SNPs είναι σημαντικό να βοηθήσει στην πρόβλεψη ατόμου και πληθυσμού υψηλού κινδύνου και να κατανοήσουν την παθογένεση του καρκίνου. Πολλές μελέτες έδειξαν ότι η rs11614913 SNP HSA-miR-196a2 συσχετίστηκε σημαντικά με την ευαισθησία των διαφόρων μορφών καρκίνου, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα [8], [9], [10], [11], [12], [13], του μαστού καρκίνος [24], [25], [26], γαστρικού καρκίνου [27], [28], ο καρκίνος του ήπατος [29], [30], [31], ο καρκίνος της χοληδόχου κύστης [32], του καρκίνου του προστάτη [33], του οισοφάγου καρκίνο [34], [35]. Όσο για τον καρκίνο του πνεύμονα, Tian et al. διαπίστωσε ότι CC παραλλαγή rs11614913 ομοζυγώτες συνδέθηκε με ~ 25% σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με τον άγριου τύπου ομοζυγώτες ΤΤ και ετεροζυγώτες TC στην κινεζική πληθυσμού (CC εναντίον CT /TT: OR = 1.25, 95% CI 1,01 – 1,54 , Ρ = 0,038) [8]. Hong et al. παρατηρήσεις πρότεινε ότι οι μεταφορείς με TC /CC γονότυπο της rs11614913 είχαν υψηλότερο κίνδυνο για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), συγκρίνοντας με το ΤΤ φορείς (TC /CC εναντίον TT: OR = 1,42, 95% CI 1,03 έως 1,94, P & lt? 0,05 ). Όταν ομαδοποιούνται από την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ του TC /CC γονότυπο της rs11614913 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο των NSCLC στις υποομάδες εκείνων που ήταν ηλικίας άνω των 60 ετών (OR = 1,43 , 95% CI 1.1 έως 2.3, P & lt? 0.05), οι καπνιστές (OR = 1,49, 95% CI 01.05 – 02.13, Ρ & lt? 0.05), αρσενικό (OR = 1,53, 95% CI, 01.09 – 02.16, Ρ & lt? 0.01), και εκείνων που δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (OR = 1,55, 95% CI 01.09 – 02.21, Ρ & lt? 0,01). Έτσι, Hong et al. έδειξε ότι η HSA-miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμός μπορεί να επηρεάσει τις διαδικασίες ρύθμισης ρόλο σε ασθενείς Κορέας NSCLC [11]. Hu et al. παρατηρήθηκαν τα επίπεδα έκφρασης της ώριμης HSA-miR-196a2 αυξήθηκαν σε rs11614913 CC γονότυπο στους ανθρώπινους ιστούς καρκίνου του πνεύμονα και των δοκιμασιών δέσμευσης αποκάλυψε ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 μπορεί να μεταβάλλει τη δέσμευση της ώριμης HSA-miR-196a2 προς mRNA στόχο του. Επιπλέον, η HSA-miR-196a2 rs11614913 ομοζυγώτες CC συσχετίστηκε με 1,76 φορές, αυξημένα αναλογία κινδύνου (HR) για δυσμενείς συνολική επιβίωση των NSCLC (CC έναντι ΤΤ /CT, HR = 1,76, 95% CI 1,34 έως 2,32, P & lt? 0.001). Τα άτομα με το CC γονότυπο της HSA-miR-196a2 μειώθηκαν κατά κύριο λόγο τον χρόνο επιβίωσης των κινεζικών ασθενών με NSCLC. Το CC ή CC /CT γονότυπους αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Έτσι, Hu et al. Προτείνεται rs11614913 πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας προγνωστικός βιοδείκτης για τον καρκίνο του πνεύμονα [9]. Vinci et al. έδειξε ότι μια σημαντική αύξηση της έκφρασης HSA-miR-196a2 σε NSCLC (33,7 ± 8,9) σε σύγκριση με ζεύγη μη προσβεβλημένων ιστών (1.9 ± 0.5) ανιχνεύθηκε (P & lt? 0.001). Επιπλέον, Vinci et al. βρήκε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs11614913 CC γονότυπο και υψηλή έκφραση, ενώ ΤΤ γονότυπο έδειξε μια πολύ χαμηλή έκφραση σε σύγκριση τόσο με CT (Ρ = 0,005) και γονότυπους CC (Ρ & lt? 0,01). Ωστόσο, Vinci et al. απέτυχε να βρει οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ γονότυπων rs11614913 και του κινδύνου NSCLC (P & gt? 0.05) [12]. Yoon et al. απέδειξε ότι, όταν υποδιαιρείται από το στάδιο του όγκου, η rs11614913 γενετική παραλλαγή συσχετίζεται θετικά με καλύτερη επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) (προσαρμοσμένο HR = 0,60, 95% CI 0,38 – 0,94) σε ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ στάδιο. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 συνδέθηκε με πρόγνωση σε ασθενείς με εντελώς εκτομή NSCLC [13]. Κιμ διαπίστωσαν ότι η CC γονότυπο συσχετίστηκε με 1,45 φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ στην κορεατική πληθυσμού (CC εναντίον TT: OR = 1.45, 95% CI 1,07 έως 1,98, P = 0,02), την παροχή περισσότερων αξιοπιστία που rs11614913 ευαισθησία επιρροές πολυμορφισμός στον καρκίνο του πνεύμονα [10]. Ωστόσο, οι ενώσεις που παρατηρούνται παραμένουν αμφιλεγόμενα και ασαφή, λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος και την πιθανή μεροληψία της επιλογής υπόθεσης.

Αρκετές προηγούμενες μετα-αναλύσεις έχουν διεξαχθεί για να αποκαλύψει τις πιθανές ενώσεις του HSA-miR -196a2 πολυμορφισμός rs11614913 με συνολική ευαισθησία του καρκίνου. Xu et al. [15], He et al. [43] και Wang et al. [44] και διαπίστωσε ότι ο Τ αλληλόμορφο ή φορείς της rs11614913 πολυμορφισμού συνδέθηκαν με το συνολικό μειωμένο κίνδυνο καρκίνου. Σε μια άλλη μετα-ανάλυση, η συνολική αύξηση του κινδύνου καρκίνου του με το αλληλόμορφο C ή φορείς της rs11614913 πολυμορφισμού βρέθηκαν σε όλα τα γενετικά μοντέλα (Ρ & lt? 0,05) [45]. Σε στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπους καρκίνου, He et al. [43], Wang et al. [44] και Wang et al. [45] διαπιστώθηκε ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στην ανάλυση υποομάδας. Όμως, η ανάλυση υποομάδας περιελάμβανε μόνο τρεις μελέτες και Ασιατικής καταγωγής [8], [10], [11]. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει μετα-ανάλυση με έμφαση στην σχέση μεταξύ της HSA-miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Υπήρχαν μερικά από τα προηγούμενα μετα-αναλύσεις αξιολόγησε τη σύνδεση των rs11614913 πολυμορφισμό και καρκίνο του πνεύμονα μέσω της ανάλυσης υποομάδας [15], [43], [44], [45]. Δυστυχώς, η αξιοπιστία των συμπερασμάτων περιορίστηκε σε αυτές τις μετα-αναλύσεις που μπορεί, τουλάχιστον εν μέρει οφείλεται στο γεγονός ότι καμία από αυτές τις μετα-αναλύσεις που εγγράφονται όλες τις διαθέσιμες μελέτες ασθενών-μαρτύρων σχετικά με τη σχέση μεταξύ rs11614913 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Επιπλέον, όταν σχετικά με την εθνικότητα, μόνο πληθυσμοί Ασιάτες είχαν συμπεριληφθεί σε αυτές τις μετα-αναλύσεις. Στο σημερινό μετα-ανάλυση, με έμφαση για τον καρκίνο του πνεύμονα, που συνοψίζονται συστηματικά όλες τις διαθέσιμες μελέτες ασθενών-μαρτύρων up-to-ημερομηνία για τη σύνδεση μεταξύ rs11614913 πολυμορφισμού και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα μέσω της διεξαγωγής σε εκτενή αναζήτηση βιβλιογραφίας σε πολλαπλές βάσεις δεδομένων, χωρίς να περιορίζουν την ημερομηνία δημοσίευσης και τη γλώσσα. Συνολικά 4 επιλέξιμων μελέτες ασθενών-μαρτύρων (2219 περιπτώσεις και 2232 ελέγχους) συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν την ενημερωμένη μετα-ανάλυση [8], [10], [11], [12], μεταξύ των οποίων τρεις μελέτες των Ασιατών και μία μελέτη των Ευρωπαίων πληθυσμούς (Πίνακας 1). Η μελέτη μας προτείνει ότι η παρουσία του αλληλομόρφου C αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα με τη σύγκριση σε Τ αλληλόμορφο. Επιπλέον, ο πολυμορφισμός rs11614913 βρέθηκε να σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στην ομοζυγώτη CC και CC /CT γονότυπο σε αντίθεση με τον ομοζυγώτη ΤΤ (Πίνακας 2). Στην υποομάδα της εθνικότητας, που εντοπίστηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs11614913 και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων στους Ασιάτες (Πίνακας 2). Είναι ενδιαφέρον ότι, αντιθέτως, βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 θα μπορούσε να είναι εν δυνάμει σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε Καυκάσιους, ενώ μόνο μία σημαντική συσχέτιση με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα βρέθηκε σε υπολειπόμενο μοντέλο (P = 0,040, Πίνακας 2). Έτσι, το αλληλόμορφο C του rs11614913 πολυμορφισμού μπορεί να συμβάλει στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα στους Ασιάτες, αλλά μειώθηκε σε Ευρωπαίους, γεγονός που υποδηλώνει ενδεχομένως διαφορετικών μηχανισμών σε διάφορα εθνικότητα με βάση το διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο και το περιβάλλον που ζούσαν στην [45], [55]. Προηγούμενες μελέτες έχουν εγκριθεί ότι miRNAs συμμετείχε στην καρκινογένεση στον άνθρωπο [56], [57], [58], και SNPs ή γενετικές μεταλλάξεις στην ακολουθία miRNAs θα μπορούσε να αλλάξει miRNAs έκφραση ή ωρίμανση [11]. Η δυσλειτουργία των miRNAs που στοχεύουν ογκογόνο ή ογκοκατασταλτικό δραστηριότητα μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρκίνου [13], [59], [60], [61]. Με βάση το σημαντικό ρόλο της rs11614913 πολυμορφισμού τοποθέτησης στην ακολουθία HSA-miR-196a2 3’mature επηρεάζει την ωρίμανση των miRNAs και mRNA στόχου δυνατότητα της [21], [62], είναι βιολογικά εύλογο ότι οι γενετικές παραλλαγές της HSA-ΜΙΚ 196a2 μπορούσε διαμορφώνουν την ευαισθησία στον καρκίνο. Επομένως, αυτές οι πιθανές σχέσεις αυτής της μελέτης υποτίθεται να συνδεθεί με την ικανότητα να mRNAs στόχο της και την αλλοιωμένη έκφραση και λειτουργική της ώριμης HSA-miR-196a2 διαφορικής πρόσδεσης. Τα αποτελέσματα από αυτήν την ενημερωμένη μετα-ανάλυση που υποστηρίζεται περαιτέρω ότι οι HSA-miR-196a2 γενετικές παραλλαγές μπορεί αποφασιστικά να τροποποιήσει τον κίνδυνο του καρκίνου του πνεύμονα. Υπήρχαν αρκετές βιοχημικές μελέτες για rs11614913 πολυμορφισμό επιβεβαίωσε τα ευρήματα της μας μετα-ανάλυση. Hoffman et al. ανέφεραν ότι rs11614913 πολυμορφισμός μπορεί να επηρεάσει την επεξεργασία της πρόδρομης miRNA να ώριμη μορφή του και να μεταβάλλει γονίδιο στόχο την έκφρασή του [25]. Hu et al. ανέφερε ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 έχουν αντίκτυπο στη δέσμευση της HSA-mir-196a2-3p στο γονίδιο λεμφοκυττάρων-ειδική πρωτεΐνη 1 (LSP1) mRNA μέσα από τη δημιουργία LSP1 3′-αμετάφραστη περιοχή (3’UTR) πλασμίδια αναφοράς της λουσιφεράσης που συνεπιμολύνθηκαν με HSA-mir-196a2 πλασμίδια έκφρασης ή συντίθενται χημικά ώριμης HSA-mir-196a2-3p miRNAs σε κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ (CHO), 293Τ, και Α549 κυτταρικές γραμμές [9]. Προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν ότι αρκετά γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο, όπως ομοιοακολουθίας συστάδα γονιδίων (ΗΟΧ), συνδέθηκαν με την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα και τη μετάσταση [63], [64]. Η απορρύθμιση της έκφρασης γονιδίων ΗΟΧ έχει ανιχνευθεί σε καρκίνο του πνεύμονα [65]. Yekta et al. πρότεινε ότι ο πολυμορφισμός rs11614913 μπορεί να μεταβάλει ώριμη έκφραση του miR-196a, το οποίο διευθύνει εν μέρει την διάσπαση της ομάδας γονιδίων ΗΟΧ [66]. Hamada et al. ανέφεραν ότι η μη φυσιολογική έκφραση του γονιδίου ομοιοακολουθίας D3 (HOXD3) στα ανθρώπινα κύτταρα πνεύμονα Α549 καρκίνος αυξημένα εισβολή και τη μετάσταση με συντεταγμένη έκφραση των μορίων της μετάστασης που σχετίζεται [63]. μετα-ανάλυσή μας, αν και με περιορισμούς, υπό τον όρο περισσότερες επαρκείς αποδείξεις ότι ο πολυμορφισμός HSA-miR-196a2 rs11614913 ήταν ένας λειτουργικός πολυμορφισμός σε καρκίνους του πνεύμονα ευαισθησίας βασίζεται σε μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων και αυξημένη στατιστική ισχύ σε σύγκριση με τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις, ειδικά όταν το διαφορετικό εθνικότητα έχει ληφθεί την εξέταση. Περισσότερες μελέτες θα πρέπει να διερευνηθούν για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα. Ο πολλαπλασιασμός των αποθετήρια δημόσια δεδομένα δημιουργεί την ανάγκη για μετα-ανάλυση, η οποία είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη προσέγγιση για την αξιολόγηση αποτελεσματικά, την ενσωμάτωση και την επικύρωση των σχετικών σύνολα δεδομένων [67] – [73].

Μερικά πλεονεκτήματα μπορούν να επισημαίνονται με την τρέχουσα μελέτη. Πρώτον, η μελέτη μας ρίξει φως σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της HSA-miR-196a2 πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα συστηματικά και περιεκτικά. Δεύτερον, σύμφωνα με τα κριτήρια επιλογής μας, όλα περιλαμβάνονται μελέτες σε μας μετα-ανάλυση είχε αποδεκτή ποιότητα και ο αριθμός των υποθέσεων και οι έλεγχοι συλλέχθηκαν από όλους τους περιλαμβάνονται οι μελέτες, οι οποίες αυξήθηκαν σημαντικά η στατιστική ισχύς. Τρίτον, υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης παρατηρήθηκε, υποδεικνύοντας ότι το σύνολο συγκεντρωτικά αποτελέσματα μπορεί να είναι αμερόληπτη. Τέταρτον, η μελέτη μας προτείνει ότι η λειτουργική πολυμορφισμός του HSA-miR-196a2 θα μπορούσε να διεξαχθεί και να αναπαράγουν αυτές τις παρατηρήσεις, ως εκ τούτου, θα μπορούσε να είναι επωφελής για την ανίχνευση νέο μηχανισμό για την πρόβλεψη του κινδύνου του καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, ορισμένοι περιορισμοί αυτής της μελέτης θα πρέπει να παρατηρήσει σε μας μετα-ανάλυση την ίδια στιγμή. Πρώτον, η έλλειψη του αρχικού δεδομένων των συμπεριλαμβανομένων μελετών περιορίζεται περαιτέρω αξιολόγηση μας από τις πιθανές αλληλεπιδράσεις, λόγω γενετικών παραγόντων, όγκων βιολογικά χαρακτηριστικά και τις αλληλεπιδράσεις τους με περιβαλλοντικούς παράγοντες μπορεί να ρυθμίζουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Μια πιο ακριβής ανάλυση με εκτίμηση προσαρμογής θα μπορούσε να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα ατομικά στοιχεία. Δεύτερον, σε αυτή τη μετα-ανάλυση, μόνο δημοσιευμένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν, εν εξελίξει μελέτες και αδημοσίευτα δεδομένα δεν αναζητήθηκαν, τα οποία μπορεί να έχουν προκατειλημμένη αποτελέσματα μας. Τρίτον, οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες ασθενών-μαρτύρων πραγματοποιήθηκαν από Ασιάτες (Κινέζους και τους Κορεάτες πληθυσμοί) και Καυκάσιους (ιταλική πληθυσμούς). Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα από αυτή την μετα-ανάλυση μπορεί να εφαρμοστεί μόνο σε αυτές τις πληθυσμιακές ομάδες.

Εν κατακλείδι, παρά τον περιορισμό, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι η HSA-miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμός μπορεί να συμβάλει στη γενετική προδιάθεση για αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, ιδιαίτερα στις ασιατικές πληθυσμούς. Ο πολυμορφισμός rs11614913 θα μπορούσε να ενεργήσει σημαντικά ως υποψήφιο βιοδείκτη για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του πνεύμονα, τη διάγνωση και τη θεραπεία στο μέλλον. Για την επιβεβαίωση των ευρημάτων μας, η περαιτέρω καλά σχεδιασμένες μελέτες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες πρέπει να γίνει για να επιβεβαιώσετε τη συσχέτιση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

PRISMA Checklist 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0061047.s001

(DOC)