Αφηρημένο

Σκοπός

Για να περιγράψει τη συχνότητα του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC)? να διερευνήσει τις ενώσεις μεταξύ των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και κλινικοπαθολογοανατομικές και μοριακών παραγόντων χρησιμοποιώντας μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Μια αναζήτηση της βιβλιογραφίας των βάσεων δεδομένων PubMed και Embase διεξήχθη για να προσδιορίσει τα σχετικά άρθρα που έχουν δημοσιευτεί μέχρι 7 Σεπτέμβρη του 2012, που περιγράφονται με τη συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού ή ενώσεις του με κλινικοπαθολογοανατομικές και μοριακών παραγόντων σε CRC. Η συγκεντρωτική συχνότητα, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) υπολογίστηκαν.

Αποτελέσματα

Η συγκεντρωτική συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή σε μη επιλεγμένους CRC ήταν 20,3% (95% CI: 16,8 – 24,1%). Ήταν 18,7% (95% CI: 14,7 – 23,6%) και 16,4% (95% CI: 11,9 – 22,0%) σε σποραδικές και το σύνδρομο Lynch (LS) CRC, αντίστοιχα. Σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ των

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή και το φύλο (συγκεντρωτικές OR = 1.641, 95% CI: 1,215 – 2,215?

P

= 0.001), τη θέση του όγκου (συγκεντρωτικές OR = 3.804, 95 % CI: 2,715 – 5,329?

P

& lt? 0.001), της διαφοροποίησης των όγκων (συγκεντρωτικές OR = 2.131, 95% CI: 1,464 – 3,102?

P

& lt? 0.001), MSI (OR : 27.096, 95% CI: 13,717 – 53,526?

P

& lt? 0.001). Σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν επίσης μεταξύ των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης,

BRAF

μετάλλαξη (OR = 14.919 (95% CI: 6,427 έως 34,631?

P

& lt? 0.001) και 9.419 (95% CI:. 2,613 έως 33,953?

P

= 0.001), αντίστοιχα)

Συμπέρασμα

Η συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή σε μη επιλεγμένους CRC ήταν 20,3%. Ήταν 18,7% σε σποραδικές CRC και 16,4% το LS CRC, αντίστοιχα.

MLH1

μεθυλίωση του υποκινητή μπορεί να σχετίζεται σημαντικά με το φύλο, τη θέση του όγκου, της διαφοροποίησης των όγκων, MSI,

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης, και

BRAF

μετάλλαξη.

Παράθεση: Li X, Yao Χ, Wang Υ, Χου F, Wang F, Jiang L, et al. (2013)

MLH1

υποστηρικτής μεθυλίωση Συχνότητα σε καρκίνο του παχέος εντέρου Οι ασθενείς και οι συναφείς κλινικοπαθολογοανατομικές και μοριακά χαρακτηριστικά. PLoS ONE 8 (3): e59064. doi: 10.1371 /journal.pone.0059064

Επιμέλεια: Αντώνης WI. Lo, το Κινεζικό Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Χονγκ Κονγκ

Ελήφθη: 7η Φεβρουαρίου, 2012? Αποδεκτές: 12 Φλεβάρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 29 Μαρτίου του 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας για τους τομείς προτεραιότητας (NSFC 30972538), Εκπαίδευση Γραφείο της επαρχίας Heilongjiang (11531100), και το Ίδρυμα πτυχιούχος, που υποστηρίζεται από την επιστημονική Έρευνα της επαρχίας Heilongjiang (YJSCX2009-224HLJ) και Χαρμπίν Ιατρικό Πανεπιστήμιο (HCXB2009009). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) είναι μία από τις πιο κοινές κακοήθειες, που αντιπροσωπεύει την τρίτη πιο κοινή μορφή καρκίνου στους άνδρες και η δεύτερη στις γυναίκες παγκοσμίως [1]. Ένα από τα γενετικά μονοπάτια στην ανάπτυξη του CRC είναι η αστάθεια μικροδορυφόρου (MSI) [2].

Οι μικροδορυφόροι επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA οι οποίες συμβαίνουν περίπου κάθε 50-100 ζεύγη βάσεων Kb σε όλο το ανθρώπινο γονιδίωμα [3], [4]. Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου το 90% του συνδρόμου Lynch (LS) [5], [6] και 10% έως 15% των σποραδικών CRC μπορεί να ανιχνευθεί από MSI [3], [4]. MSI στο LS και σποραδικές CRC γίνεται μέσω δύο διαφορετικών μηχανισμών. Στο LS, MSI προκαλείται κυρίως από βλαστική μετάλλαξη της αναντιστοιχίας των γονιδίων επιδιόρθωσης [7]. MSI σε σποραδικές CRC οφείλεται συνήθως σε επαγόμενη μεθυλίωση σίγηση του

MLH1

γονίδιο [8].

μεθυλίωσης του DNA αναφέρεται στην παρουσία μίας ομάδας μεθυλίου σε ένα κατάλοιπο κυτοσίνης [9]. Μεθυλίωσης του DNA των ογκοκατασταλτικών γονιδίων οδηγεί σε μεταγραφική απενεργοποίηση έχει αναγνωριστεί ως ένας σημαντικός μηχανισμός στην ανθρώπινη καρκινογένεση [10], [11].

MLH1

γονίδιο, όπως μια σειρά από γονίδια καταστολής, είναι επιρρεπής να σιωπήσουν με μεθυλίωση προαγωγού σε CRC [8], [12], [13].

Από την πρώτη έκθεση της

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε σποραδικά καρκινώματα του παχέος εντέρου [8], η επικράτηση του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού έχουν μελετηθεί ευρέως όχι μόνο σε σποραδικές, αλλά και στο LS CRC. Ωστόσο, τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε σποραδικές CRC κυμαινόταν από 0,0% [14] σε 66,9% [15]. Κυμαινόταν από 0,0% [16] σε 21,4% [17] στο LS CRC.

BRAF

και

KRAS

είναι σημαντικά μέλη της RAS /RAF /ΜΑΡΚ μονοπατιού σηματοδότησης , η οποία ρυθμίζει την κυτταρική ανάπτυξη, πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και απόπτωση σε κακοήθη και μη κακοήθεις κύτταρα [18].

BRAF

μετάλλαξη έχει δειχθεί ότι συνδέεται με

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού [19], [20]. Ότι,

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν λίγες ανιχνεύθηκαν σε

KRAS

μεταλλαγμένο CRC [21]. Οι συσχετίσεις μεταξύ των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και

BRAF

και

KRAS

μετάλλαξη στο CRC έχουν μελετηθεί ευρέως με αντιφατικά αποτελέσματα [15], [21], [22], [23]. Οι συσχετίσεις μεταξύ των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγέα και άλλα κλινικοπαθολογοανατομικές και μοριακά χαρακτηριστικά του CRC, όπως η θέση του όγκου, σταδιοποίηση του όγκου, η διαφοροποίηση του όγκου, το οικογενειακό ιστορικό, MSI, και

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης ήταν επίσης μελετηθεί ευρέως . Ωστόσο, τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί με ακρίβεια η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού στο LS και σποραδικές CRC, και οι συσχετίσεις μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και κλινικοπαθολογοανατομικές /μοριακά χαρακτηριστικά της CRC.

Μέθοδοι

Κριτήρια

στρατηγική Αναζήτηση και επιλογή

Διενεργήσαμε μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα χρησιμοποιώντας PubMed και Embase από την 1η Ιανουαρίου, 1997 στην 7η Σεπτεμβρίου 2012 για τον εντοπισμό όλων τα σχετικά άρθρα στην αγγλική γλώσσα. Χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: «μεθυλίωση» και «

MLH1

» και «υποκινητής» και «καρκίνο του παχέος εντέρου» και /ή «καρκίνωμα» ή «όγκος» ή «νεόπλασμα». Έχουμε επίσης το χέρι-έψαξε τους καταλόγους αναφοράς των ανακτηθεί άρθρα και σχόλια για τα πρόσθετα άρθρα

Η συμπερίληψη /κριτήρια αποκλεισμού ήταν τα εξής:. (1) Τα έγγραφα σχετικά με

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή σε μη επιλεγμένους CRC συμπεριλήφθηκαν. Σε αντίθεση, τα έγγραφα που επιλέγεται υποομάδες αποκλείστηκαν (όπως επιλέγονται με βάση την ηλικία, σταδιοποίηση όγκου και η ελκώδης κολίτιδα σχετιζόμενη CRC)? (2) σποραδικές CRC και /ή LS σχετίζονται CRC παρέμεινε ως ειδικά επιλεγμένες ομάδες, συχνά στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση MSI και /ή

MLH1

απώλεια της έκφρασης? (3) δεδομένα σχετικά με το DNA μεθυλίωση του ιστού του όγκου του CRC περιλήφθηκαν στην ομαδοποιημένη ανάλυση, ενώ δεδομένα σχετικά με τη μεθυλίωση του DNA του φυσιολογικού βλεννογόνου του παχέως εντέρου [24], [25], [26], ορό [27], [28] και περιφερειακών λευκοκυττάρων του αίματος [29], [30], [31] της CRC αποκλείστηκαν? (4) μελέτες που διερεύνησε πολλαπλές CRCs αποκλείστηκαν [32], [33], [34]? (5) εκθέσεις περίπτωση αποκλείστηκαν? (6) επαναλαμβανόμενες εκθέσεις ενωμένη χρησιμοποιώντας την τελευταία ή την μεγαλύτερη έκδοση? (7) χαρτί με ανεπαρκή ή διπλές δεδομένα αποκλείστηκαν.

Data Extraction

Δύο συγγραφείς (Χ και X.P) ανεξάρτητα διεξάγεται λογοτεχνία αναζητά να εντοπίσει όλες τις πιθανές εργασίες που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Οι διαφωνίες διευθετήθηκαν με συναίνεση ή τρίτης επανεξέτασης (Y.B.N) για την εκδίκαση. Οι ακόλουθες πληροφορίες προήλθαν από κάθε επιλέξιμο μελέτη: συγγραφείς, το έτος δημοσίευσης, την ήπειρο, τη χώρα, την πηγή του ασθενούς, το μέγεθος του δείγματος, την ανίχνευση μεθυλίωσης μέθοδο, θετική συχνότητα, το φύλο, το οικογενειακό ιστορικό, τη θέση του όγκου (εγγύς και άπω), σταδιοποίηση του όγκου, και υποστηρικτής περιοχές.

η κατάταξη της ιστορίας της οικογένειας

οι ασθενείς δεν είχαν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, ανεξάρτητα από την ηλικία έναρξης κατηγοριοποιήθηκαν ως σποραδικές CRC. LS είχε διαγνωστεί εάν ένας ασθενής με οικογενειακό ιστορικό πληρούνται είτε κριτήρια Άμστερνταμ (Ι ή ΙΙ) [35], [36] ή τα κριτήρια Bethesda (αρχική ή την αναθεωρημένη) [37], [38] ή να επιβεβαιωθεί με βλαστική μετάλλαξη σε ένα επιδιόρθωσης του DNA γονίδιο [39], [40]. Τα μη επιλεγμένα όγκοι CRC ορίστηκαν ως ασθενείς από τον πληθυσμό της φύσης ή νοσοκομείο. Οι μη επιλεγμένων όγκων CRC περιλαμβάνονται σποραδική και LS CRC, που ορίζεται ως το συνολικό CRC.

όγκων Κλιμάκωση και διαφοροποίηση

όγκου στάσης κατηγοριοποιήθηκε ως I, II, III και IV στάδια με βάση την ΤΝΜ ταξινόμησης (Η Ένωση για τη Διεθνή έλεγχο του Καρκίνου [UICC]) [41]. Στάδιο Ι: Ο καρκίνος έχει αρχίσει να εξαπλώνεται, αλλά εξακολουθεί να είναι στην εσωτερική επένδυση. Στάδιο ΙΙ: Ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί σε άλλα όργανα κοντά του παχέος εντέρου ή του ορθού. Δεν έχει φτάσει λεμφαδένες. Φάση ΙΙΙ: Καρκίνος έχει εξαπλωθεί στους λεμφαδένες, αλλά δεν έχει πραγματοποιηθεί σε μακρινά μέρη του σώματος. Στάδιο IV: Καρκίνος έχει πραγματοποιηθεί μέσα από το λεμφικό σύστημα σε απομακρυσμένα σημεία του σώματος. Η διαφοροποίηση βαθμολογήθηκε με κλίμακα από φτωχή, μέτρια ή καλά διαφοροποίηση.

Ανάδοχος Περιφερειών

Οι περιοχές υποκινητή δοκιμαστεί σημειώθηκαν ως τα Α, Β, Γ και Δ περιφέρειες που προτείνει Deng et al. [42], όπου δόθηκαν εκκινητή αλληλουχίες. περιοχές υποκινητή ελέγχθηκαν κατά την ακολουθία -1000 – -1, σε σχέση με το κωδικόνιο έναρξης του

MLH1

.

Η κατάταξη Μοριακής

MSI συνήθως αξιολογούνται από την ανάλυση πέντε δείκτες μικροδορυφόρων (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, και D17S250) που προτείνονται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου [43]. Μια μελέτη επεκτάθηκε αυτό το πάνελ σε δέκα δείκτες, η οποία έκανε τη διάγνωση της MSI CRC ευκολότερη [38]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, τρεις κατηγορίες κατάστασης MSI ορίστηκαν σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια: δύο ή περισσότερες θέσεις από τις πέντε θέσεις με αστάθεια (ή ≥30-40% του loci αν είχε χρησιμοποιηθεί ένα μεγαλύτερο πάνελ ενδεικτών) ορίστηκε ως MSI-H? ένας τόπος με αστάθεια (ή & lt? 30-40% των τόπων σε μεγαλύτερα πάνελ) ορίστηκε ως χαμηλότερου επιπέδου μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-L)? και καμία loci με αστάθεια (ή καμία εμφανής αστάθεια σε μεγαλύτερα πάνελ) ορίστηκε ως μικροδορυφορικών σταθερές (MSS). Για χαρτιά χωρίς λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με MSI-H και MSI-L, μπορεί να χαρακτηριστεί μόνο δύο επίπεδα των μικροδορυφόρων κατάσταση αστάθειας: MSI-θετικό (MSI) και MSI-αρνητικό (MSS).

BRAF

και

KRAS

κατάσταση ταξινομήθηκαν σε μεταλλαγμένων και άγριου τύπου.

MLH1

καθεστώς έκφραση της πρωτεΐνης ορίσθηκε ως θετική ή αρνητική.

Στατιστική Ανάλυση

Η συγκεντρωτική συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης ( 95% CI) υπολογίστηκαν. Η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού συγκρίθηκε σε διαφορετικά χαρακτηριστικά όγκου. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με δοκιμή Cochran Q [44] και το

2

στατιστική [45], [46]. Όταν ετερογένεια δεν ήταν ένα θέμα (

2

τιμές & lt? 50%), ένα μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των παραμέτρων. Αν υπήρχε σημαντική ετερογένεια (

2

τιμές ≥50%), ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε για τα δεδομένα της πισίνας και να προσπαθήσει να εντοπίσει πιθανές πηγές ετερογένειας με βάση αναλύσεις υποομάδων. Η συγκεντρωτική Ή εκτιμήθηκε για τη συσχέτιση μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και κλινικοπαθολογοανατομικές, μοριακά χαρακτηριστικά.

αξίες P

ουρά λιγότερο από 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε με οικόπεδο χοάνη, το βαθμό συσχέτισης Begg του [47], και παλινδρόμηση Egger του [48]. Αν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση, η επένδυση και να συμπληρώσετε μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για να ρυθμίσετε τη συχνότητα συγκεντρώνονται, συγκεντρώνονται OR και 95% CI [49]. Τα δεδομένα υπολογίστηκαν με πλήρη μετα-ανάλυση V2.

Αποτελέσματα

752 σχετικά άρθρα εντοπίστηκαν για πρώτη επανεξέταση σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. Μετά από έλεγχο, πληροφορίες για 10.528 άτομα από 96 μελέτες εξετάστηκε και περιλαμβάνεται στα μετα-αναλύσεις. Σχήμα 1 έδειξε τη λεπτομερή διαδικασία επιλογής των αντικειμένων.

Η

Συχνότητα

MLH1

υποστηρικτής μεθυλίωσης στο Σύνολο CRC όγκοι

Συνολικά, υπήρχαν 19 μελέτες με 5584 ασθενείς που αποδεικνύουν

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής των συνολικών όγκων CRC. Η συνολική συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 20,3% (95% CI: 16,8 – 24,1%) (Πίνακας 1, Εικόνα 2). Υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

2

= 87,896%).

Η

Οικογένεια Ιστορία

Η συχνότητα του

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 18,7% (95% CI: 14,7 – 23,6%) σε 3583 σποραδικές CRC των 29 μελετών και 16,4% (95% CI: 11,9 – 22,0%) σε 243 LS αναφερθεί σε οκτώ μελέτες (Πίνακας 1) . Η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγό σε σποραδικές MSI-H και LS CRC MSI-H ήταν 73,6% (95% CI: 67,3 – 79,0%) και 15,3% (95% CI: 8,8 – 25,4%), αντίστοιχα (Πίνακας 2). Για MSI-H CRC, σημαντική συσχέτιση μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και το οικογενειακό ιστορικό παρατηρήθηκε (συγκεντρωτικές OR = 20.828, 95% CI: 4,056 έως 106,950?

P

& lt? 0.001?

I

2

= 55,363%?. πίνακα 3), όταν συγκεντρώθηκαν δεδομένα για τέσσερις μελέτες [50], [51], [52], [53]

Η

Φύλων

πληροφορίες Φύλο ήταν διαθέσιμα για 6 από τις 19 μελέτες με συνολικά 555 άνδρες και 699 άνδρες ασθενείς [16], [21], [22], [54], [55], [56 ]. Η

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε γυναίκες και άνδρες ήταν 20,8% (95% CI: 15,6 – 27,2%) και 11,8% (95% CI: 6,9 έως 16,5%) στο σύνολο της ομάδας CRC (συγκεντρωτικές OR = 1.641, 95% CI = 1,215 – 2,215?

P =

0.001?.

2

= 33,819%) (Πίνακας 1 και Πίνακας 3)

Tumor Τοποθεσία

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού παρατηρήθηκε στο 29,6% (95% CI: 20,4 – 40,8%) από τους 474 εγγύς όγκους και 6,5% (95% CI: 3,0 έως 13,4%) του 698 περιφερικό όγκων σε έξι μελέτες (Πίνακας 1). Σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και του όγκου θέση (συγκεντρωτικές OR = 3.804, 95% CI: 2,715 – 5,329?

P

& lt? 0.001?

2

= 46,541%) (Πίνακας 3). Τα στοιχεία αυτά βασίζονται σε έξι μελέτες που καλύπτουν ένα σύνολο 1172 ασθενών (Πίνακας 1).

όγκου σταδιοποίηση

Η συγκεντρωτική επικράτηση του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και συγκεντρώνονται ή για την σύνδεσης μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και το στάδιο UICC εκτιμήθηκαν σε τέσσερις μελέτες [54], [56], [57], [58] (Πίνακας 1 και Πίνακας 3). Η συγκεντρωτική επικράτηση του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε στάδια Ι & amp? ΙΙ και σε στάδια ΙΙΙ & amp? IV ήταν 22,4% (95% CI: 15,6 – 31,0%) και 25,5% (95% CI: 9,3 – 53,5%), αντίστοιχα (Πίνακας 1). Η συσχέτιση μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και σταδιοποίηση του όγκου δεν ήταν σημαντική (συγκεντρωτικές OR = 1.044, 95% CI: 0,441 – 2,471?

P = 0,922

?

2

= 42,854%) (Πίνακας 3).

όγκου Διαφοροποίηση

Έξι μελέτες [16], [21], [54], [55], [56], [57 ] απευθύνεται η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής συνολικά CRC σύμφωνα με τη διαφοροποίηση του όγκου. Η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 31,0% (95% CI, 24,6 – 38,1%) σε 182 φτωχές διαχωριζόμενες CRC και 17,6% (95% CI, 11,9 – 25,3%) σε 769 μέτρια ή καλά διαφοροποιημένη CRC, αντίστοιχα (Πίνακας 1).

MLH1

μεθυλίωση προαγωγό σε κακή διαχωριζόμενες CRC ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό, τι σε μέτρια ή καλά διαφοροποιημένο CRC (συγκεντρωτικές OR = 2.131, 95% CI, 1,464 έως 3,102?

P

& lt? 0.001?

2

= 0.000%) (Πίνακας 3).

αστάθεια μικροδορυφόρου

Για την συνολική CRC,

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ανιχνεύθηκε σε 62,6% (95% CI: 54,0 – 70,4%) του 968 MSI-H CRC σε 12 μελέτες, το 12,2% (95% CI: 3,0 έως 38,2%) του 344 MSI-L CRC σε τέσσερις μελέτες, 55,8% (95 % CI: 45,2 – 65,8%) του 1325 MSI CRC σε 16 μελέτες, και το 5,2% (95% CI: 02.02 – 11.06%) του 1791 MSS CRC σε 10 μελέτες (

P

& lt? 0.001) , αντίστοιχα (Πίνακας 2). Βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ MSI εναντίον MSS, MSI-H εναντίον MSS, και MSI-H εναντίον MSI-L (

P

& lt? 0.001,

P

& lt? 0.001, και

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα). Ότι, καμία διαφορά δεν παρατηρήθηκε μεταξύ MSI-L και MSS (

P

= 0,380). Για σποραδικές CRC, συγκεντρωτική επικράτηση του

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 73,6% (95% CI: 67,3 – 79,0%) σε MSI-H CRC, 67,3% (95% CI: 47,1 – 82,7%) σε MSI CRC, και 17,5% (95% CI: 10,0 – 29,0%) σε MSS CRC (

P

& lt? 0.001? Πίνακας 2). Επιπλέον, για τα 10 μελέτες [16], [22], [53], [54], [57], [59], [60], [61], [62], [63], που παρέχονται τόσο MSI και MSS κατάσταση συνολικά CRC, η συγκεντρωτική ή για την συσχέτιση μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή και την κατάσταση MSI (MSI εναντίον MSS) ήταν 27.096 (95% CI: 13,717 – 53,526?

P

& lt? 0.001?

2

= 59,001%? Πίνακας 3, Σχήμα S1)

MLH1

Έκφραση πρωτεΐνης

Σε όγκους με. απώλεια

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης,

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ανιχνεύθηκε στο 66,5% (95% CI: 44,4 – 83,2%) του συνόλου των 106 CRC, 80,8% (95% CI: 75,3 – 85,3%) του 247 MSI-H CRC, 69,8% (95% CI: 45,5 – 86,5%) του 156 σποραδικές CRC, και 37,8% (95% CI: 25,3 – 52,1%) από τους 169 LS όγκους (

P

& lt? 0.001). Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν κατά τη σύγκριση LS όγκων έναντι συνολικού CRC, LS όγκους εναντίον σποραδικές CRC, και LS όγκους εναντίον όγκων MSI-H CRC (

P

= 0,032,

P

& lt? 0.001 και

P

= 0.026, αντίστοιχα). Για όγκους με

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης,

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ανιχνεύθηκε στο 11,9% (95% CI: 1,5 έως 53,8%) του συνόλου των 67 CRC και στο 9,8% (95% CI : 3,4 – 25,2%) του 308 σποραδικές CRC (

P

= 0,862? Πίνακας 2). Έξι μελέτες [64], [65], [66], [67], [68], [69] που προβλέπονται κατάσταση έκφρασης ως απώλεια

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης σε 308 περιπτώσεις και

MLH1

έκφραση πρωτεΐνης σε 75 περιπτώσεις σποραδικής CRC. Η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης (OR = 14.919, 95% CI: 6,427 έως 34,631%?

P

& lt? 0.001 ?.

2

= 35,469%) (Πίνακας 3)

BRAF

Μετάλλαξη

Η συγκεντρωτική επικράτηση του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε 138

BRAF

-mutated και 764

άγριου τύπου BRAF

CRC ήταν 53,2% (95% CI: 27,7 – 77,2%) και 13,7% (95% CI: 5.1- 32,0%) σε τρεις μελέτες (συγκεντρωτικές OR = 9.419? 95% CI: 2,613 έως 33,953?

P =

0.001?

2

= 67,030%) (Πίνακας 2 και Πίνακας 3). Για τις τρεις μελέτες που παρέχονται τόσο MSI-H και

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης στην CRC, η συγκεντρωτική ή για την συσχέτιση μεταξύ

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης και

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 37.615 σε MSI-H CRC (95% CI: 10,011 έως 141,311?

P

& lt? 0.001?

2

= 0.000%) (Πίνακας 3)

KRAS

Μετάλλαξη

Η συγκεντρωτική συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 14,0% (95% CI: 10,2 – 19,0%) σε 353

KRAS

-mutated και 21,8% (95% CI: 13,2 – 33,8%) σε 570 άγριου τύπου CRC, σε τρεις μελέτες [15], [21], [22] (συγκεντρωτικές OR = 0.476? 95% CI: 0,322 – 0,703 ?

P

& lt? 0.001?

2

= 49,293%) (Πίνακας 2 και Πίνακας 3). Επιπλέον, μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και

KRAS

μετάλλαξη στο MSI CRC (OR = 0.340? 95% CI: 0,167 – 0,693?

P =

0.003?.

2

= 0.000%) (Πίνακας 3)

Δημοσίευση Bias

Για την συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού στην MSI CRC και MSI-H CRC, η πλοκή χοάνη φάνηκε ασυμμετρία (Εικόνα S2 Α και Β). οικόπεδο χοάνη για τη συσχέτιση μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και του όγκου θέση (εγγύς εναντίον άπω) φάνηκε επίσης ασυμμετρία (Σχήμα S3). Κατάταξη συσχέτιση Begg και μέθοδοι παλινδρόμησης Egger υποστήριξε περαιτέρω τη σημαντική προκατάληψη δημοσίευση. Με την επένδυση και τη μέθοδο, η προσαρμοσμένη συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής μειώθηκε από 55,8% σε 36,7% το MSI CRC και από 62,6% σε 53,5% το MSI-H CRC γεμίσει. Η συγκεντρωτική Ή για τη συσχέτιση μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού και του όγκου τοποθεσία μειώθηκε από 3.804 (95% CI: 2,715 – 5,329) σε 3.172 (95% CI: 2,323 – 4,331)

Συζήτηση.

μετα-ανάλυσή μας προτείνει ότι η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής συνολικά CRC ήταν 20,3%. Ήταν 18,7% σε σποραδικές CRC και 16,4% το LS CRC, αντίστοιχα? σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή και το φύλο, τη θέση του όγκου, της διαφοροποίησης των όγκων, MSI,

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης, και

BRAF

μετάλλαξη.

Η συγκεντρωτική

MLH1

συχνότητες μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 16,4% και 20,5% σε 4 με βάση τον πληθυσμό μελέτες και 16 μελέτες του νοσοκομείου με βάση (Μια μελέτη [53] που περιλαμβάνονται 1061 με βάση τον πληθυσμό και 172 νοσοκομείο με βάση CRC). Συνολικά CRC, η συχνότητα του

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή μεταξύ των νοσοκομειακών και των βασισμένη στον πληθυσμό μελέτες δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (

P

= 0.279) (Πίνακας 1).

Α, Β, Γ και Δ περιοχές του

MLH1

υποστηρικτής ήταν συνήθως ελέγχονται για μεθυλίωση. Ωστόσο, μόνο μία μελέτη εξέτασε το

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε «Α» περιοχή [69], τρεις μελέτες δοκιμαστεί η

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού στην περιοχή «C» [56], [57] , [70], άλλες 15 μελέτες δεν παρέχουν τις ειδικές A, B, C ή D περιοχές συνολικά CRC. Η

MLH1

υποστηρικτής συχνότητα μεθυλίωσης σε «Α» περιοχή (66,9%) ήταν σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στην περιοχή «C» στο CRC (26,4%?

P

= 0,001) (Πίνακας S1). Μπορεί να οφείλεται στη μεταβολή της κατάστασης μεθυλίωσης σε διάφορες περιοχές του

MLH1

υποκινητή.

Το

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ανιχνεύθηκε σε συνολικά 12 μελέτες με 968 MSI -Η CRC με συχνότητα 62,6%. Μετά την προσαρμογή με τελειώματα και συμπληρώστε τη μέθοδο, η συγκεντρωτική συχνότητα μειώθηκε στο 53,5%. Η συγκεντρωτική

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε 249 σποραδικές MSI-H CRC ήταν 73,6%, σημαντικά υψηλότερο από ό, τι σε 95 LS MSI-H CRC (15,3%). Τα ακόλουθα μπορεί να εξηγήσει τα αποτελέσματα μας: σε σποραδικές CRC, MSI-H προκλήθηκε κυρίως από

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή [13], [71]? ότι, LS CRC, MSI-H προκλήθηκε κυρίως από MMR αδρανοποίηση λόγω της βλαστικής σειράς μετάλλαξη [72].

Σε σποραδικές CRC, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι το

MLH1

συχνότητα μεθυλίωσης υποστηρικτής σε 308 CRC με

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης (9,8%), η οποία ήταν χαμηλότερη από ό, τι σε 156 CRC χωρίς να

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης (69,8%,

P

& lt? 0.001) . Σε CRC με την απώλεια του

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης, η

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σποραδικές CRC (69,8%) από ό, τι στο LS CRC (37,8%,

P =

0.026). Σε σποραδικές MSI-H CRC με την απώλεια του

MLH1

πρωτεΐνη, η

MLH1

συχνότητα μεθυλίωσης υποστηρικτής ήταν 86,3%.

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού θα μπορούσε να εξηγήσει πιο κλάσμα

MLH1

γονιδιακή σίγηση σε σποραδικές CRC από εκείνο στο LS CRC. Σε αυτή την συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση, μπορούμε να δούμε ότι η υψηλότερη συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν MSI-H CRC με την απώλεια του

MLH1

πρωτεΐνη, τα ακόλουθα σποραδικές CRC χωρίς

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης, και το χαμηλότερο στην σποραδικές CRC με

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης.

η συχνότητα του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε

BRAF

μεταλλαγμένα συνολική CRC ήταν 53,2%, σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στο

BRAF

άγριου τύπου συνολική CRC 13,7% (

P =

0.001). Σε αντίθεση, η

MLH1

συχνότητα μεθυλίωση προαγωγού σε

KRAS

μεταλλαγμένα συνολική CRC (14,0%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό, τι στο

KRAS

άγριου τύπου συνολική CRC (21,8%) (

P

& lt? 0.001). Ο μεγαλύτερος πληθυσμός με βάση μελέτη [21] που παρατηρήθηκε παρόμοια αποτελέσματα, οι συχνότητες των

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν 46,8% (51/109) στην

BRAF

μεταλλαχθεί CRC και 17,4% (97/559 )

BRAF

άγριου τύπου CRC (

P

& lt? 0.001)? λαμβάνοντας υπόψη ότι ήταν 15,5% (40/258) στην

KRAS

μεταλλαχθεί CRC και 26,2% (112/428)

KRAS

άγριου τύπου CRC (

P =

0.001) . Σε MSI CRC, παρατηρήθηκαν επίσης παρόμοια αποτελέσματα. Η

MLH1

συχνότητα μεθυλίωση προαγωγού σε

BRAF

μεταλλαγμένα MSI-H CRC (94,5%) ήταν σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στο

BRAF

άγρια ​​MSI-H CRC (28,2%) (

P

& lt? 0.001). Ότι, η

MLH1

συχνότητα μεθυλίωση προαγωγού σε

KRAS

μεταλλαγμένα MSI CRC (25,9%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό, τι στο

KRAS

άγρια ​​MSI CRC (50,4%) (

P =

0.003). Τα ακόλουθα μπορεί να εξηγήσει τα αποτελέσματα: όγκων του παχέος εντέρου πρόοδο από διακριτά γονίδια του μονοπατιού κινάσης RAS /RAF /MAP, ανάλογα με τη γενετική /επιγενετικό συμβάν υποκείμενων ανεπάρκεια MMR (μετάλλαξη και η απώλεια που προκαλείται από

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού). MSI-H όγκους με μεταλλάξεις των γονιδίων MMR (κληρονομική και σποραδικές μορφές) μου προτίμηση στοχεύουν

KRAS

, ενώ, MSI-H όγκους με

MLH1

μεθυλίωση του υποκινητή μπορεί κατά προτίμηση στοχεύουν το

BRAF

γονίδιο [73]. Επιπλέον, η μεθυλίωση του

MGMT

συνδέθηκε με

KRAS

μεταλλαγμένο CRC, αλλά δεν του

BRAF

μεταλλαγμένο CRC θα μπορούσε επίσης να υποστηρίξει τα αποτελέσματα μας μετα-ανάλυση [20] .

η μελέτη μας προτείνει ότι η συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής ήταν υψηλότερη στις γυναίκες, εγγύς θέση του όγκου, και την κακή διαφοροποίηση. Μελέτη ανέφερε ότι η MSI CRC είχε μια πολύ ξεχωριστή κλινικοπαθολογοανατομικές φαινότυπο, η οποία ήταν συνήθως βλεννώδες, κακώς διαφοροποιημένο, παρουσιάζοντας στο στάδιο νωρίτερα Dukes », και στην εγγύς πλευρά του παχέος εντέρου [74]. MSI CRC ήταν επίσης κοινώς γυναικών και των ηλικιωμένων κατά τη διάγνωση. Επιπλέον, σε σποραδικές CRC, MSI προκλήθηκε κυρίως από

MLH1

μεθυλίωση του υποκινητή. Ως εκ τούτου, MSI CRC και

MLH1

υποστηρικτής μεθυλίωση CRC μπορεί να έχουν παρόμοια κλινικοπαθολογοανατομικές φαινότυπο. Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί πρέπει να διερευνηθούν.

Η ετερογένεια επέμενε να μας μετα-ανάλυση. Τα παρακάτω μπορεί να εξηγήσει τις πηγές ετερογένειας. Πρώτον,

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής δοκιμάστηκε σε διάφορες περιοχές υποκινητή. Μια μελέτη δοκιμάστηκε σε «Α» περιοχή? τρεις μελέτες δοκιμάστηκαν σε περιοχή «C»? άλλες 15 μελέτες δεν παρέχουν συγκεκριμένες περιοχές που εξετάστηκαν. Επιπλέον, διάφορες ηλικίες των συμμετεχόντων στη μελέτη μπορεί επίσης να εξηγήσει την ετερογένεια. Γονίδια των μεμονωμένων σταδιακά μεθυλιώθηκε με τη γήρανση, λόγω χρωμοσωμική αστάθεια [75]. Ωστόσο, μόνο τρία από 19 μελέτες που έδωσε την πληροφορία ηλικία των συμμετεχόντων στη μελέτη [16], [54], [55].

Αν και αυτή η μετα-ανάλυση παρέχει κάποια ισχυρά αποτελέσματα, οι περιορισμοί υπήρχαν, επίσης, όπως όλα τα meta -ανάλυση. Πρώτον, διαιτητικούς παράγοντες, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει το

MLH1

μεθυλίωση του υποκινητή. Η έλλειψη αυτών των αρχικών δεδομένων από τις μελέτες που εξετάστηκαν περιορίζεται περαιτέρω αξιολόγησή μας της επίδρασής τους στο

MLH1

μεθυλίωση υποκινητή [76], [77], [78]. Δεύτερον, λείπει από την αρχική δεδομένων περιορίζεται περαιτέρω αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των κλινικοπαθολογοανατομικών και μοριακών μεταβλητές στο CRC. Τρίτον, η επικράτηση του

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε CRC μπορεί να αυξηθεί με τη γήρανση. Ωστόσο, η πλειοψηφία των μελετών δεν παρέχουν αυτές τις πληροφορίες, οι οποίες περιορίζονται μας περαιτέρω αξιολογήσει τα αποτελέσματά τους στο

MLH1

μεθυλίωση υποστηρικτής

Εν ολίγοις, αυτή η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση απόδοσης ορισμένα συμπεράσματα.: η

MLH1

μεθυλίωσης στο σύνολο CRC ήταν 20,3%? ήταν 18,7% σε σποραδικές CRC και 16,4% το LS CRC, αντίστοιχα?

MLH1

μεθυλίωση του υποκινητή μπορεί να σχετίζεται σημαντικά με το φύλο, τη θέση του όγκου, της διαφοροποίησης των όγκων, MSI,

MLH1

έκφραση της πρωτεΐνης, και

BRAF

μετάλλαξη.

Συμπληρωματικές πληροφορίες

Σχήμα S1.

Δάσος σχήμα σύνδεσης του

MLHI

μεθυλίωση υποκινητή και την κατάσταση MSI σε όγκους CRC (MSI εναντίον MSS).

doi: 10.1371 /journal.pone.0059064.s001

(DOC)

Εικόνα S2.

Χωνί πλοκή του log (ρυθμός περίπτωση) σε σχέση με το τυπικό σφάλμα του, για τη συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε όγκους CRC: (Α) MSI και (Β) MSI-H.

doi: 10.1371 /journal.pone.0059064.s002

(DOC)

Εικόνα S3.

Χωνί πλοκή του λόγου πιθανοτήτων καταγραφής σε σχέση με το τυπικό σφάλμα του, για τη συχνότητα των

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε όγκους CRC: Το εγγύς εναντίον Περιφερική.

doi: 10.1371 /journal.pone.0059064.s003

(DOC)

Πίνακα S1.

Συγκεντρωτικά συχνότητα

MLH1

μεθυλίωση προαγωγού σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου με άλλη ανάλυση υποομάδας.

doi: 10.1371 /journal.pone.0059064.s004

(DOC)

Κείμενο S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0059064.s005

(DOC)

Κείμενο S2.

πρωτόκολλο κριτική.

doi: 10.1371 /journal.pone.0059064.s006

(DOC)