Αφηρημένο

Ιστορικό

Το κυτόχρωμα P450 1A1 (CYP1A1) είναι ένα μέλος της οικογένειας ΛΚ1, η οποία είναι ένα ένζυμο κλειδί στο μεταβολισμό πολλών ενδογενών υποστρωμάτων και εξωγενείς καρκινογόνες ουσίες. Μέχρι σήμερα, πολλές μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ CYP1A1 MspI και Ile462Val πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε διάφορους πληθυσμούς, αλλά τα αποτελέσματά τους έχουν αντικρουόμενα και όχι συνεπής.

Μέθοδοι

Για να αξιολογήσει τη σχέση αυτή πιο συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση βασίζεται σε 198 δημοσιεύσεις. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της συσχέτισης. Η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών εξετάστηκε με ένα chi-square-based Q-test.

Αποτελέσματα

Σε γενικές γραμμές, ένα σημαντικό αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σχετίστηκε με CYP1A1 MspI και Ile462Val πολυμορφισμών για όλες τις γενετικές μοντέλα που μελετήθηκαν. Περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση με τύπους καρκίνου αποκάλυψε ότι ο πολυμορφισμός MspI μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και καρκίνου του τραχήλου, ενώ ο πολυμορφισμός Ile462Val μπορεί να συμβάλλει σε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, λευχαιμία, καρκίνωμα του οισοφάγου, και καρκίνο του προστάτη. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, προφανές ενώσεις βρέθηκαν στο ασιατικό πληθυσμό για τον πολυμορφισμό MspI ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος καρκίνου σε Ασιατών και Καυκάσιων για την Ile462Val πολυμορφισμό.

Συμπεράσματα

Η αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι CYP1A1 MspI και Ile462Val πολυμορφισμούς συμβάλλουν στην αυξημένη ευαισθησία καρκίνου μεταξύ των Ασιατών. Οι πρόσθετες ολοκληρωμένες αναλύσεις του συστήματος που απαιτούνται για την επικύρωση αυτής της σύνδεσης και άλλων συναφών πολυμορφισμών

Παράθεση:. Wu Β, Liu Κ, Huang Η, Yuan J, Yuan W, Wang S, et al. (2013) MspI και Ile462Val πολυμορφισμοί στο CYP1A1 και Συνολικά κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (12): e85166. doi: 10.1371 /journal.pone.0085166

Επιμέλεια: Μιχαήλ Scheurer, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 30, 2013? Αποδεκτές: 22 Νοεμβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 31 Δεκεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Wu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση.

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

κυτοχρώματα P450 (CYP450 ένζυμα) είναι αίμης περιέχουν ένζυμα σημαντικά για τη σταδιακή Ι-εξαρτώμενο μεταβολισμό της φάρμακα και άλλα ξενοβιοτικών ουσιών [1]. Οι μελέτες δείχνουν ότι το CYP ένζυμα συμμετέχουν σε κυτταρικές λειτουργίες όπως το μεταβολισμό των εικοσανοειδών, τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης και των χολικών οξέων, η σύνθεση και το μεταβολισμό των στεροειδών και βιταμίνη D3, σύνθεση και αποικοδόμηση των βιογενών αμινών, και την υδροξυλίωση του ρετινοϊκού οξέος και πιθανώς άλλα μορφογόνα . Ωστόσο, οι λειτουργίες πολλών ενζύμων CYP παραμένουν άγνωστοι [2,3]. Μέχρι σήμερα, έχουν πολλά σημαντικά πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν ταυτοποιηθεί σε γονίδια CYP, και τέτοιες πολυμορφισμών εντός αυτών των γονιδίων μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της ατομικής ευαισθησίας σε πολλούς καρκίνους. Μεταξύ CYPs εμπλέκεται στην ενεργοποίηση προκαρκινογόνου, Κυτόχρωμα Ρ450 1Α1 (CYP1A1) υπήρξε η πιο ευρέως μελετηθεί [4,5].

CYP1A1 εκφράζεται κυρίως εκτός του ήπατος, ειδικά σε επιθηλιακούς ιστούς, και είναι κρίσιμο για τον μεταβολισμό της πολλά ενδογενή υποστρώματα και εξωγενών καρκινογόνων ουσιών. Λόγω της ικανότητάς του CYP450 1A1 να καταλύουν την πρώτη βαθμίδα στον μεταβολισμό πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων (PAHs, επίσης παρούσα στον καπνό του τσιγάρου), το CYP1A1 μπορεί να συμβάλλει στο σχηματισμό υψηλώς δραστικών ενδιαμέσων [6,7], η οποία μπορεί να σχηματίσει ενώσεις προσθήκης DNA, η οποία, αν της αποκατάστασης της, μπορεί να κινήσει ή να επιταχύνουν την καρκινογένεση [8]. έχουν

Πολλοί πολυμορφισμοί του CYP1A1 έχουν περιγραφεί και τρέχουσες πληροφορίες μπορείτε να βρείτε στην ιστοσελίδα της ονοματολογίας αλληλόμορφο Ανθρωπίνων CYP (https://www.cypalleles.ki.se) [9]. Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι γενετικών πολυμορφισμών που σχετίζονται με ατομικές διαφορές στην ευαισθησία του καρκίνου [10,11]. Ευαισθησία στον καρκίνο καθορίζεται από την ενεργοποίηση των ενζύμων που εμπλέκονται στην καρκινογόνο ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση. Τέτοιες παραλλαγές σε γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα θα μπορούσαν να μεταβάλουν την έκφραση και τη λειτουργία τους, ενδεχομένως επηρέασε την ισορροπία μεταξύ μεταβολική ενεργοποίηση και την αποτοξίνωση των τοξικών ουσιών, που οδηγεί σε επιμέρους ευαισθησίες σε καρκίνο [12]. Δύο λειτουργικά nonsynonymous πολυμορφισμοί έχουν πρόσφατα μελετηθεί. Συγκεκριμένα, μια μετάλλαξη Τ-to-C στην περιοχή μη-κωδικοποίησης 3′-πλευρικές έχει αναφερθεί ότι προκαλεί τη δημιουργία μια νέα θέση περιορισμού MspI (MspI πολυμορφισμός m1, T6235C, rs4646903). Ένας άλλος πολυμορφισμός CYP1A1 είναι μια G-προς-Α μετάβαση (A4889G) στο εξόνιο 7, με αποτέλεσμα την αντικατάσταση του ισολευκίνη (Ile) από βαλίνη (Val), η οποία είναι μια περιοχή σύνδεσης αίμης (Ile462Val πολυμορφισμός m2, A4889G, rs1048943) [ ,,,0],13].

μέχρι σήμερα, ένας αριθμός μετα-αναλύσεις έχουν διεξαχθεί για να διερευνήσει τη σύνδεση μεταξύ των πολυμορφισμών MspI και Ile462Val του CYP1A1 και διαφόρων καρκίνων συμπεριλαμβανομένων του προστάτη, των ωοθηκών, του μαστού, του πνεύμονα, και του παχέος εντέρου και λευχαιμία , για να αναφέρουμε μερικά που συμβαίνουν σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς [5,7,14-18]. Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ του CYP1A1 MspI και Ile462Val πολυμορφισμών και συνολικός κίνδυνος καρκίνου δεν έχει πραγματοποιηθεί. Κατά τα τελευταία είκοσι χρόνια, έχουν πολλές μοριακές επιδημιολογικές μελέτες έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών CYP1A1 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στον άνθρωπο. Ωστόσο, μεμονωμένες περιορισμοί της μελέτης συνέβαλαν διαφορετικά συμπεράσματα μεταξύ τους. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες για να αποκομίσουν μια ακριβέστερη εκτίμηση της σχέσης μεταξύ των πολυμορφισμών MspI και Ile462Val του CYP1A1 και ένα συνολικό κίνδυνο καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

ο προσδιορισμός και η επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Όλα τα έγγραφα σχετικά με τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών CYP1A1 και του κινδύνου καρκίνου δημοσιευθεί έως 31 Δεκεμβρίου 2012 εντοπίστηκαν μέσω της ολοκληρωμένης αναζητήσεις χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων PubMed με τους ακόλουθους όρους και τις λέξεις-κλειδιά: » κυτοχρώματος P450 1A1 «, » CYP1A1 » και » πολυμορφισμός », » διακύμανση », » μετάλλαξη » και αυτοί οι όροι έχουν επίσης συνδεθεί με » καρκίνο », » όγκου » και » καρκίνωμα » . Η αναζήτηση περιορίστηκε σε μελέτες σε ανθρώπους και αγγλική γλώσσα χαρτιά

Κριτήρια Ένταξης

Για την ένταξη, οι μελέτες πρέπει να έχουν εκπληρώσει τα ακόλουθα κριτήρια:. (Α) έχει πληροφορίες σχετικά με την αξιολόγηση του πολυμορφισμού CYP1A1 και τον κίνδυνο του καρκίνου, (β) χρησιμοποιώντας ένα σχέδιο-μαρτύρων, και (γ) το οποίο περιέχει πλήρεις πληροφορίες σχετικά με όλες τις συχνότητες γονοτύπου. Τα κριτήρια αποκλεισμού που περιλαμβάνονται (α) μελέτες δεν επικεντρώθηκε σε καρκίνο ή CYP1A1 έρευνας, (β) αξιολογήσεις, (γ) αναφέρει, χωρίς να μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα, και (δ) διπλούν δημοσιεύσεις.

Εξόρυξη Δεδομένων

Πληροφορίες εκχυλίζεται προσεκτικά από όλους τους ειδικούς δημοσιεύσεις ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (Κ Liu και SQ Wang) με βάση τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω μιας συζήτησης μεταξύ των δύο ερευνητές. Οι παρακάτω πληροφορίες συλλέχθηκαν από κάθε περιελάμβανε μελέτη χρησιμοποιώντας ένα πρωτόκολλο τυποποιημένη συλλογή δεδομένων (πίνακας ελέγχου S1): το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα, τη χώρα προέλευσης, το είδος του καρκίνου, η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου, την πηγή των ομάδων ελέγχου (βάσει πληθυσμού ή έλεγχοι νοσοκομείο-based) και πλήρη στατιστικά στοιχεία όλων των γονότυπων. Διαφορετικών εθνοτικών καταβάσεις ταξινομήθηκαν ως χώρες της Αφρικής, της Ασίας, του Καυκάσου, ή μικτή (που αποτελείται από διαφορετικές εθνοτικές ομάδες). Εν τω μεταξύ, διαφορετική περίπτωση ελεγχόμενη ομάδες σε μία μελέτη θεωρήθηκαν ως ανεξάρτητες μελέτες.

Στατιστικές Μέθοδοι

Ή (αναλογίες αποδόσεις) και 95% ΠΙ (διαστήματα εμπιστοσύνης) τους χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό της αντοχής συσχέτισης CYP1A1 MspI και Ile462Val πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Το ποσοστό βάρους καθορίζεται από την ακρίβεια της εκτίμησης της επίδρασης και, στο στατιστικό λογισμικό STATA, είναι ίση με το αντίστροφο της διακύμανσης. Οι κίνδυνοι (ΕΑΠ) του καρκίνου που σχετίζονται με το CYP1A1 MspI και Ile462Val πολυμορφισμοί εκτιμήθηκαν για κάθε μελέτη. Η στατιστική σημαντικότητα της περίληψης OR προσδιορίστηκε με τη Ζ-test. Σε μας μετα-ανάλυση, εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ αλληλόμορφο C του πολυμορφισμού MspI και του κινδύνου καρκίνου σε σύγκριση με αυτή του αλληλόμορφου Τ Επίσης, πρόσθετο (CC έναντι ΤΤ και CC εναντίον CT), υπολειπόμενο (CC εναντίον CT + ΤΤ), και κυρίαρχη (CC + CT έναντι ΤΤ) η γενετική μοντέλα ερευνήθηκαν. Η ίδια μέθοδος εφαρμόστηκε στο πολυμορφισμό Ile462Val. Στρωματοποιημένη αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν επίσης σε σχέση με τον τύπο του καρκίνου (αν ένας τύπος καρκίνου που περιέχονται σε λιγότερο από δύο μεμονωμένες μελέτες, είχε χαρακτηριστεί ως «άλλο καρκίνο»), την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος (άτομα άνω των 500 ατόμων σε δύο περιπτώσεις και ελέγχου ομάδες ή όχι). ανάλυση ετερογένεια επιβεβαιώθηκε από την Q-τεστ Chi-square-βάση. Μια Ρ-τιμή μεγαλύτερη από 0,10 για το Q-δοκιμή έδειξε έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, και στη συνέχεια το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της περίληψη ή εκτίμηση της κάθε μελέτης. Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε η τυχαία μοντέλο επιδράσεις (Dersimonian και Laird μέθοδος). Η HWE στην ομάδα ελέγχου εκτιμήθηκε με την ακριβή δοκιμή του Fisher και P-value & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Μια εκτίμηση των πιθανών προκατάληψη δημοσίευση έγινε χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χοάνη, στην οποία το τυπικό σφάλμα του log (OR) της κάθε μελέτης συναρτήσει του log (ή). Ένα ασύμμετρο οικόπεδο υποδηλώνει μια πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της γραμμικής παλινδρόμησης δοκιμής Egger, η προσέγγιση γραμμική παλινδρόμηση για να μετρήσει χοάνη οικόπεδο ασυμμετρία στη φυσική λογαριθμική κλίμακα των ΙΑΠ. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό Stata (έκδοση 12.1? StataCorp LP, College Station, TX), με τη χρήση δύο όψεων P-τιμές

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Επτακόσια ενενήντα δυνητικά σχετικές αναφορές αναθεωρήθηκαν και 198 δημοσιεύσεις (139 δημοσιεύσεις με 148 νομολογία, ελεγχόμενες μελέτες για MspI και 126 εκδόσεις με 134 νομολογία, ελεγχόμενες μελέτες για Ile462Val) πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και επιλέχθηκαν σε μας μετα-ανάλυση . Η διαδικασία αναζήτησης μελέτη απεικονίζεται στο σχήμα 1. Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις 198 δημοσιεύσεις είναι εισηγμένη στο S1 αρχείου.

Η

Όσον αφορά τον πολυμορφισμό MspI, 37783 περιπτώσεις και 50536 μάρτυρες από 148 νομολογία, ελεγχόμενες μελέτες ήταν διαθέσιμος. Τα χαρακτηριστικά της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα S3. Μεταξύ των 148 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, υπήρχαν 55 μελέτες των Καυκάσιων, 59 μελέτες των Ασιατών, 7 μελέτες των Αφρικανών και 27 μελέτες των μικτών απογόνους. Υπήρχαν 32 πνεύμονα μελέτες για τον καρκίνο, 29 μελέτες για τον καρκίνο του μαστού, 15 μελέτες λευχαιμία, 10 μελέτες για τον καρκίνο του προστάτη, 10 καρκίνο κεφαλής και λαιμού μελέτες, 9 μελέτες για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, 7 ενδομητρίου μελέτες για τον καρκίνο, 6 του τραχήλου της μήτρας μελέτες για τον καρκίνο, 5 μελέτες του καρκίνου των ωοθηκών, 4 γαστρική μελέτες για τον καρκίνο, οι μελέτες καρκίνωμα του οισοφάγου 4, μελέτες για τον καρκίνο 3 ηπατοκυτταρικό, μελέτες 3 λέμφωμα και άλλοι καρκίνοι ταξινομήθηκαν στην ομάδα «άλλοι». Όσον αφορά την πηγή των ελέγχων, 74 βασίστηκαν στο νοσοκομείο, 70 βασίστηκαν πληθυσμού και 4 αναμίχθηκαν. Επιπλέον, 46 μελέτες διεξήχθησαν με subjects≥500 και στις δύο ομάδες περίπτωση και ελέγχου.

Όσον αφορά τον πολυμορφισμό Ile462Val, 134 νομολογία, ελεγχόμενες μελέτες ήταν επιλέξιμες (34466 περιπτώσεις και 44.371 έλεγχοι), η οποία περιλαμβάνει 67 μελέτες με τις ασιατικές πληθυσμούς, 45 μελέτες με πληθυσμούς του Καυκάσου, 3 μελέτες με αφρικανικούς πληθυσμούς και 19 μελέτες με μικτούς πληθυσμούς. 52 μελέτες που διεξήχθησαν στο γενικό πληθυσμό, 52 βασίστηκαν στο νοσοκομείο και 3 αναμίχθηκαν. Υπήρχαν 26 πνεύμονα μελέτες για τον καρκίνο, 25 μελέτες για τον καρκίνο του μαστού, 8 μελέτες λευχαιμία, 9 μελέτες για τον καρκίνο του προστάτη, 12 καρκίνο κεφαλής και λαιμού μελετών, 8 μελέτες για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, 6 ενδομητρίου μελέτες για τον καρκίνο, 3 τραχήλου μελέτες για τον καρκίνο, 4 μελέτες του καρκίνου των ωοθηκών, 4 γαστρική μελέτες για τον καρκίνο, 10 μελέτες καρκίνωμα του οισοφάγου, 3 ηπατοκυτταρικό μελέτες για τον καρκίνο, 6 από το στόμα μελέτες για τον καρκίνο και άλλες μορφές καρκίνου ταξινομήθηκαν στην ομάδα «άλλοι». Μεταξύ των 134 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, 42 μελέτες περιελάμβανε ένα δείγμα size≥500. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα S4.

Όσον αφορά τις μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου, PCR-RFLP, TaqMan και μέθοδοι PCR για συγκεκριμένο αλληλόμορφο χρησιμοποιήθηκαν συνήθως. Για περισσότερες μελέτες, οι καρκίνοι επιβεβαιώθηκαν ιστολογικά ή παθολογικά και όλοι οι έλεγχοι έγιναν κυρίως συμφωνημένα για το φύλο και την ηλικία. Επιπλέον, η κατανομή των γονότυπων στους ελέγχους όλων των επιλέξιμων μελέτες ήταν συνεπής με την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE).

Ποσοτική Σύνθεση

Η σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού MspI και του κινδύνου των διαφόρων ειδών καρκίνου συνοψίζεται στον Πίνακα S1. Συνολικά, μια σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του συνδέθηκε με την CYP1A1 C /C πολυμορφισμός της αντίθεσης αλληλόμορφο (C vs. Τ: OR = 1,15 CI = 01.09 έως 01.22), το πρόσθετο γενετικό μοντέλο (C /C έναντι T /T : OR = 1,33 CI = 1,17 – 1,51? C /C έναντι C /T: OR = 1,14 CI = 01.03 – 01.27), το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (C /C έναντι C /T + T /T: OR = 1,24 CI = 1,11 – 1,39) και το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (C /C + C /T έναντι T /T: OR = 1,17 CI = 01.10 – 01.24). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα άτομα με C /C με γονότυπο είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των Ασιατών (C /C έναντι T /T: OR = 1,45, CI = 1,24 – 1,69? C /C vs. C /T: OR = 1,17, CI = 1,04 – 1,32? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,30, CI = 1,14 – 1,49? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,26, CI = 1,13 – 1,39). Όταν περιορίζοντας την ανάλυση στην πηγή των ελέγχων, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε μικτή ομάδα (C /C έναντι T /T: OR = 1,95, CI = 1,32 – 2,87? C /C έναντι C /T: OR = 1,41, CI = 1,00 – 1,97? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,43, CI = 1,19 – 1,71? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,67, CI = 1,13 – 2,46). Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπους καρκίνου, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για τον καρκίνο του πνεύμονα (C /C έναντι T /T: OR = 1,43, CI = 1,16 – 1,78? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,21, CI = 1,10 – 1,32? Υπολειπόμενο μοντέλο : OR = 1,32, CI = 1,07 – 1,62), ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας (C /C έναντι T /T: OR = 3,12, CI = 1,39 – 6,99? C /C έναντι C /T: OR = 1,79, CI = 1,11 -2.88? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 2,48, CI = 1,41 – 4,36). Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος (και στις δύο περιπτώσεις και έλεγχοι), σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για & lt? 500 (C /C έναντι T /T: OR = 1,44, CI = 1,21 – 1,72? C /C έναντι C /T : OR = 1,22, CI = 1,05 – 1,41? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,23, CI = 1.12-1.36? υπολειπόμενο μοντέλο:. OR = 1,33, CI = 1,14 – 1,56)

Όσον αφορά τα δεδομένα πολυμορφισμός Ile462Val: τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ, μαζί με το 95% ΚΠ τους, παρουσιάζονται αναλυτικά στον πίνακα S2. Συνολικά, ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου που σχετίζονται με το CYP1A1 G /G πολυμορφισμό για την αντίθεση αλληλόμορφο (G εναντίον Α: OR = 1,18 CI = 1.12 – 1.25), το πρόσθετο γενετικό μοντέλο (G /G έναντι Α /Α : OR = 1,52 CI = 1,34 – 1,72? G /G έναντι G /A: OR = 1,28 CI = 1,17 – 1,39), το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (G /G έναντι G /A + A /A: OR = 1,42 CI = 1.27-1.60) και το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (G /G + G /A εναντίον Α /Α: OR = 1,18 CI = 1.11 – 1.26). Μια περαιτέρω ανάλυση πραγματοποιήθηκε με δεδομένα στρωματοποιημένη κατά εθνικότητα και αυξημένη ευπάθεια βρέθηκε σε άτομα με G /G γονότυπο μεταξύ των Καυκασίων (G /G έναντι Α /Α: OR = 1,90 CI = 1,45 – 2,51? G /G έναντι G /A: OR = 1,53 CI = 1,19 – 1,99? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,17 CI = 1,03 – 1,33? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,74 CI = 1,34 – 2,26). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και μεταξύ των Ασιατών (G /G έναντι Α /Α: OR = 1,46 CI = 1,26 – 1,68? G /G έναντι G /A: OR = 1,24 CI = 1.12-1.36? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,19 CI = 01.10 – 01.28? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,38 CI = 1,21 – 1,57). Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά πηγή των ελέγχων, σημαντικές ενώσεις ανιχνεύθηκαν σε όλες τις γενετικές μοντέλα της HB (G /G έναντι Α /Α: OR = 1,50 CI = 1,31 – 1,71? G /G έναντι G /A: OR = 1,35 CI = 1,21 – 1,51? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,15 CI = 01.07 – 01.25? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,43 CI = 1,27 – 1,61) και PB (G /G έναντι Α /Α: OR = 1,63 CI = 1.25 – 2.12 ? G /G έναντι G /A: OR = 1,18 CI = 1,02 – 1,36? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,22 CI = 1,08 – 1,38? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,48 CI = 1,17 – 1,88). Όταν περιορίζοντας την ανάλυση σε τύπους καρκίνου, σημαντικοί κίνδυνοι αποτελέσματα για καρκίνο του πνεύμονα, λευχαιμία, καρκίνωμα του οισοφάγου και του καρκίνου του προστάτη σε όλα τα γενετικά μοντέλα. Επιπλέον, στην στρωματοποιημένη ανάλυση ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος, η συσχέτιση ήταν ασήμαντη όταν η μετα-ανάλυση περιορίστηκε σε μεγαλύτερες μελέτες. Η ανά-αλληλόμορφο ή της παραλλαγής G για περισσότερα από 500 άτομα ήταν 1,05 (95% CI: 0,99-1,10), με τα αντίστοιχα αποτελέσματα σύμφωνα με κυρίαρχο και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα της 1,04 (95% CI: 0,98 – 1,11) και 1,15 (95 % CI: 1,00 – 1,32), αντίστοιχα

Test για ετερογένεια

Πάρτε το γονότυπο CYP1A1 Ile462Val για παράδειγμα, υπήρξε σημαντική ετερογένεια για αντίθεση αλληλόμορφο (G εναντίον Α:. Ρ & lt? 0.001 ), το πρόσθετο σύγκριση γενετικό μοντέλο (G /G έναντι G /A: P & lt? 0.001 και το G /G έναντι A /A: P & lt? 0.001), το κυρίαρχο μοντέλο σύγκρισης (G /G + G /A vs . A /A: P & lt? 0.001), και το υπολειπόμενο σύγκριση μοντέλο (G /G έναντι G /A + A /A: P & lt? 0.001). Χρησιμοποιώντας μια ανάλυση μετα-παλινδρόμησης για να εξερευνήσετε την πηγή της ετερογένειας για κυρίαρχο μοντέλο συγκρίσεις (G /G + G /A εναντίον Α /Α) από την εθνικότητα, τύπους καρκίνου, την πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος, παρατηρήσαμε ότι το μέγεθος του δείγματος ( t = -3,3, ρ = 0.001) συνέβαλαν στην μεταβληθεί ουσιαστικά ετερογένεια, η οποία θα μπορούσε να εξηγήσει το 100% της πηγής ετερογένειας. Ταυτόχρονα, διαπιστώσαμε ότι οι τύποι καρκίνου (t = 0,58, P = 0.563), την εθνότητα (t = 0,62, P = 0,534), ή την πηγή των ελέγχων (t = -0.42, P = 0,677) δεν συμβάλλουν στην πηγή της ετερογένειας .

ανάλυση ευαισθησίας

η ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη εγκαταλείποντας ορισμένες μελέτες, όπως η μελέτη που δεν συμμορφώνονται με HWE, η HWE στην ομάδα ελέγχου εκτιμήθηκε με την ακριβή δοκιμή του Fisher. Μελέτες πριν και μετά τη διαδικασία των ατομικών παράλειψη της μελέτης η οποία είχε ένα P-value & lt? 0,05 προσδιορίστηκαν να μην συμμορφώνονται με HWE. Μετά από ατομική παράλειψη της μελέτης, οι αντίστοιχες συγχωνευμένες Ή δεν επηρεάσθηκε σημαντικά. ανάλυση ευαισθησίας επιβεβαίωσε έτσι ότι τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση ήταν στατιστικά ισχυρή και ότι τα αποτελέσματά μας ήταν αξιόπιστο και σταθερό.

Δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να αξιολογηθεί η προκατάληψη δημοσίευση λογοτεχνία . Αναφορικά με τον πολυμορφισμό CYP1A1 MspI (Εικόνα 2), το χωνί σχήμα οικόπεδο για συγκρίσεις της C και Τ αλληλίου του πολυμορφισμού CYP1A1 MspI εμφανίστηκε συμμετρικά όλες σύγκριση μοντέλα. Στη συνέχεια, δοκιμή του Egger εγκρίθηκε να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρίας. Τα δεδομένα δεν δείχνουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης (P = 0,232 για CC έναντι ΤΤ). Για την Ile462Val γονότυπο (Εικόνα 3), τα σχήματα των τεμαχίων χοάνης φάνηκε ασύμμετρης στο κυρίαρχο γενετικό μοντέλο. Ωστόσο, το κυρίαρχο μοντέλο (G /G + G /A εναντίον Α /Α) είχε σημαντική μεροληψία δημοσίευσης (t = 3,20 και P = 0,002). Για να προσαρμόσετε για αυτό προκατάληψη, μια μέθοδο τελειώματα-and-γέμισμα αναπτύχθηκε από Duval και Tweedie [19] χρησιμοποιήθηκε τόσο για τον εντοπισμό και τη σωστή για οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία που προκύπτουν από την προκατάληψη δημοσίευση. Γεμίσαμε στην ασύμμετρη απομακρυσμένες συνιστώσα της χοάνης, μετά την εκτίμηση πόσες μελέτες ήταν στην ασύμμετρη συσκευή χρησιμοποιώντας το λογισμικό Stata. Δεδομένων αποκάλυψε ότι 17 μελέτες θα πρέπει να πληρωθεί μετά από επαναλήψεις. Στη συνέχεια εκτιμήθηκε το πραγματικό κέντρο της χοάνης, την πραγματική μέση, και 95% CI, με βάση το γεμάτο οικόπεδο χωνί. Ή εκτιμήσεις και 95% CI στο μοντέλο σταθερού αποτελέσματος πριν και μετά την επένδυσή της-και-πλήρωσης ήταν 1.071, (1,034 – 1,110) και 1.084 (1,006 – 1,167). Επίσης, για το μοντέλο τυχαίας επίδρασης, τα αποτελέσματα ήταν 1.119, (1,079 – 1,160) και 1.181 (1,106 – 1,261). Η μετα-ανάλυση, με ή χωρίς τη μέθοδο τελειώματα-and-γέμισμα δεν προσφέρουν διαφορετικά συμπεράσματα, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή.

(Α) αλληλόμορφο C εναντίον του Τ αλληλόμορφου. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση (OR), το φυσικό λογάριθμο του OR. Οριζόντια γραμμή = μέση μέγεθος της επίδρασης.

Η

(Α) G /G + G /A έναντι G /A. (Β) στα τελειώματα-και-να συμπληρώσετε G /G + G /A έναντι G /A. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση (OR), το φυσικό λογάριθμο του OR. Οριζόντια γραμμή = μέση μέγεθος της επίδρασης.

Η

Συζήτηση

γονίδια CYP που αποτελούνται από μεγάλες οικογένειες των ενδοπλασματικό και κυτοσολικά ένζυμα, παίζουν ρόλο στο φάρμακο, στεροειδής ορμόνη, και το μεταβολισμό προκαρκινογόνου. Στους ανθρώπους, το σύμπλεγμα CYPP450s (μεταλλοπρωτεΐνες) περιέχει περισσότερα από 15 διαφορετικά ένζυμα [20]. Μερικά CYP αίμη-θειολικό ένζυμα συμμετέχουν στην αποτοξίνωση και το σχηματισμό των αντιδραστικών ενδιαμέσων χιλιάδων χημικών ουσιών που μπορούν να βλάψουν το DNA, λιπίδια, και πρωτεΐνες. έκφραση CYP μπορεί επίσης να επηρεάσει την παραγωγή των μορίων που προέρχονται από το αραχιδονικό οξύ, και μεταβάλλουν διάφορα καθοδικών πορειών μεταγωγής σήματος. Τέτοιες αλλαγές μπορεί να είναι πρόδρομες ουσίες για κακοήθεια [21]. CYP1A1 είναι ένα κρίσιμο CYPP450 και μελέτες δείχνουν ότι ένας πολυμορφισμός CYP1A1 μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για διάφορες κακοήθειες ακόμη και εν όψει του ρόλου της στην αποτοξίνωση του περιβαλλοντικά καρκινογόνα και μεταβολική ενεργοποίηση των διατροφικών ενώσεων που προστατεύουν από τον καρκίνο. Ως εκ τούτου, η συνεισφορά του CYP1A1 σε εξέλιξη ή την πρόληψη του καρκίνου μπορεί να εξαρτάται από την ισορροπία της προκαρκινογόνου ενεργοποίησης /αποτοξίνωσης και φυτικές εξωηπατικές μεταβολισμό [9].

Προηγούμενες μελέτες σχετικά με πολυμορφισμούς CYP1A1 και τον κίνδυνο καρκίνου του απέβησαν άκαρπες. Να διευκρινίσει κάθε ένωση, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 198 δημοσιεύσεις. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για να αξιολογήσουν τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών CYP1A1 και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η μελέτη μας παρέχει επίσης μια ανάλυση υποομάδων στρωματοποιημένη από την εθνικότητα, την πηγή του ελέγχου, τον τύπο του καρκίνου και το μέγεθος του δείγματος. Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι ο γονότυπος MspI πολυμορφισμού C /C συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο, ιδιαίτερα για πνευμόνων και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μεταξύ Ασιάτες και μικτούς πληθυσμούς, ενώ ο Ile462Val πολυμορφισμού G /G γονότυπος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, λευχαιμία, καρκίνωμα του οισοφάγου, ο καρκίνος του προστάτη και μεταξύ των Καυκάσιων και Ασιάτες.

Επειδή προέλευση του όγκου θα μπορούσε να επηρεάσει τα αποτελέσματα από μετα-αναλύσεις, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου. Βρήκαμε ότι CYP1A1 MspI και Ile462Val πολυμορφισμών συσχετίζεται με αυξημένη ευπάθεια καρκίνο του πνεύμονα. Επίσης, το MspI πολυμορφισμού C /C γονότυπος συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Είναι ενδιαφέρον, Gutman και τους συναδέλφους [22] ανέφερε ότι ο πολυμορφισμός CYP1A1 MspI C /C είναι απίθανο να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας η οποία είναι αντίθετη με τα στοιχεία μας από την μετα-ανάλυση. Ομοίως, μια έντονη και αξιοσημείωτη σύγκρουση προκύπτει μεταξύ των στοιχείων μετα-ανάλυση και τα τελευταία δεδομένα από Wideroff του [23], καθώς και εργαστήριο Λι [24]. Αμφότερες οι ερευνητές ανέφεραν ότι ο πολυμορφισμός Ile462Val G /G δεν συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρκινώματος του οισοφάγου και του καρκίνου του προστάτη, αλλά τα στοιχεία μας δείχνουν ότι αυτός ο πολυμορφισμός G /G μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησία σε αυτές τις πολύ είδη καρκίνου. Αρκετές διαφορές όπως αυτές ανακαλύφθηκαν αν και ο λόγος για αυτό δεν είναι σαφής. Ίσως διαφορετικές μορφές καρκίνου με διαφορετικές καρκινογόνες μηχανισμούς και περιβαλλοντικής έκθεσης είχαν διαφορετικές απαντήσεις σε γονότυπους CYP1A1. Επίσης, για ορισμένους υποτύπους του καρκίνου, μόνο λίγες μελέτες υπήρχε, και αυτά είχαν περιορισμένη μεγέθη δείγματος. Έτσι, ορισμένες μελέτες ενδέχεται να έχουν underpowered να ανιχνεύσει μικρές, αλλά σημαντικές, ενώσεις. Κατά συνέπεια, σε μεγάλη κλίμακα, τα λεπτομερή και μηχανιστικές μελέτες για να επιβεβαιώσουν αυτές τις σχέσεις.

Κατά την ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα, ο πολυμορφισμός MspI C /C βρέθηκε να προσδώσει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου μεταξύ Ασιατών και μικτό πληθυσμό, αλλά δεν Καυκάσιους ή τους Αφρικανούς. Για τον πολυμορφισμό Ile462Val G /G, στατιστικά σημαντικά αυξημένα κινδύνους καρκίνου παρατηρήθηκαν σε Ασιάτες και Καυκάσιους, αλλά όχι σε Αφρικανούς ή σε μικτούς πληθυσμούς απόγονο. Ο ακριβής μηχανισμός για την εθνοτική διαφορά είναι αβέβαιο, αλλά οι διαφορές στην υποκείμενη γενετικό υπόβαθρο και κοινωνικούς παράγοντες μεταξύ των διαφορετικών πληθυσμών που μελετήθηκαν μπορεί να είναι σημαντική. Εθνοτική πολυμορφία άτομα μπορεί να έχουν μοναδικές κουλτούρες και τρόπους ζωής που μπορούν να συμβάλουν σε διαφορετικά γενετικά χαρακτηριστικά και την ευαισθησία σε συγκεκριμένες μορφές καρκίνου. Επίσης, σε αυτό το μετα-ανάλυση, το μέγεθος του δείγματος και τον αριθμό των μελετών στις αφρικανικές ομάδες και μικτές ομάδες δεν ήταν επαρκείς για την αξιολόγηση κάθε ένωση. Τέλος, μεροληψία επιλογής, διάφορα κριτήρια που ταιριάζουν και εσφαλμένων ταξινομήσεων της κατάστασης της νόσου και του γονότυπου μπορεί να έχουν συμβάλει στη διαφορά. Συνολικά, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν γενετική ποικιλομορφία μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων.

Άλλοι περιορισμοί της παρούσας μελέτης περιλαμβάνονται ετερογένεια, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ερμηνεία των δεδομένων μετα-ανάλυση. Αν και ελαχιστοποιείται αυτό το ενδεχόμενο, εκτελώντας μια προσεκτική αναζήτηση των δημοσιευμένων μελετών, χρησιμοποιώντας σαφή κριτήρια για την ένταξη μιας μελέτης και την εκτέλεση αυστηρή εξόρυξη και ανάλυση δεδομένων, σημαντική interstudy ετερογένεια, ωστόσο, υπήρχαν σχεδόν σε κάθε σύγκριση. Σε μας μετα-ανάλυση, το μέγεθος του δείγματος των σπουδών μεταξύ Αφρικανών και ανάμεσα στους διάφορους τύπους καρκίνου είναι μικρή και περιορισμένη. Ως αποτέλεσμα, το μέγεθος του δείγματος αντιπροσώπευαν το μεγαλύτερο μέρος της πηγής ετερογένειας. Ωστόσο, δεν αποκλείει το ενδεχόμενο ότι η εθνοτική ή όγκου διαφορές τύπος μπορεί να συμβάλει στη σχετικά μεγάλη ετερογένεια. Ταυτόχρονα, η ετερογένεια μπορεί να προκύψουν από τις διαφορές στην επιλογή των ελέγχων, καθώς και η ηλικιακή κατανομή θέμα και παράγοντες του τρόπου ζωής. Επιπλέον, η έλλειψη των αρχικών δεδομένων από τις μελέτες αξιολόγησαν περιορίζεται αξιολόγησή μας πιθανές αλληλεπιδράσεις, επειδή οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονίδιο-προς-γονίδιο, γονίδιο-προς-περιβάλλον, και ακόμη και διαφορετικές πολυμορφικές θέσεις του ίδιου γονιδίου που μπορεί να ρυθμίζουν τους κινδύνους του καρκίνου. Τέλος, η ποσότητα των δημοσιευμένων μελετών ήταν ανεπαρκής για μια ολοκληρωμένη ανάλυση, ιδιαίτερα για επιμέρους τύπους καρκίνου και Αφρικανοί. Μια καλύτερη ανάλυση θα περιλαμβάνει λεπτομερή ατομικά στοιχεία, όπως η ηλικία και το φύλο. Ως εκ τούτου, οι περισσότερες μελέτες με επαρκή μεγέθη δειγμάτων και λεπτομερείς πληροφορίες δικαιολογημένη. Επίσης, μελέτες αναπροσαρμόζονται από τις επιλεγμένες βάσεις δεδομένων συμπεριλήφθηκαν για τη μετα-ανάλυση, και κάποιες σχετικές δημοσιευμένες μελέτες ή αδημοσίευτες μελέτες με μηδενικά αποτελέσματα μπορεί να έχουν παραβλεφθεί το οποίο θα προκατάληψη τα αποτελέσματά μας.

Εν κατακλείδι, αν και σημαντική ετερογένεια από περιλαμβάνονται μελέτες υπήρχε, μας μετα-ανάλυση προσκόμισε αποδεικτικά στοιχεία για να υποστηρίξει τη σύνδεση μεταξύ των πολυμορφισμών CYP1A1 MspI και Ile462Val και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Τα αποτελέσματα των δύο γονότυπων κάθε πολυμορφισμού CYP1A1 είναι ποικίλες σύμφωνα με την ανάλυση υποομάδας στρωματοποιημένη από την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, και την πηγή του ελέγχου. Στο μέλλον, η αυστηρή επιλογή των ασθενών, καλά-μάρτυρες, τυποποιημένη και αμερόληπτη μεθόδους και τα μεγαλύτερα μεγέθη των δειγμάτων είναι απαραίτητη. αλληλεπιδράσεις γονίδιο-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος θα πρέπει επίσης να θεωρηθεί, καθώς και έθνικ-ειδικές μελέτες για τη διερεύνηση του ρόλου των δύο λειτουργικών πολυμορφισμών σε Αφρικανούς και συγκεκριμένους τύπους καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Checklist 2009.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s001

(DOC)

αρχείου S1.

Όλες οι επιλέξιμες άρθρα που εμπλέκονται σε αυτό το μετα-ανάλυση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s002

(DOC)

Πίνακα S1.

Διαστρωμάτωση αναλύσεις της αξίας P και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για MspI πολυμορφισμό.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s003

(DOC)

Πίνακας S2.

Διαστρωμάτωση αναλύσεις της αξίας P και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για Ile462Val πολυμορφισμό.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s004

(DOC)

Πίνακα S3.

Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση για MspI πολυμορφισμό. Μια γενικευμένη διανομή MspI συχνότητες γονοτύπου για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη παρατίθεται

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085166.s005

(DOC)

Πίνακας S4.

Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση για Ile462Val πολυμορφισμό. Μια γενικευμένη διανομή Ile462Val συχνότητες γονοτύπου για κάθε συμπεριλαμβάνονται μελέτες είναι εισηγμένη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085166.s006

(DOC)