Αφηρημένο

Εισαγωγή

Αναφέρουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των crizotinib μεταχείριση μεταξύ των κινεζικών ασθενείς με προχωρημένο στάδιο NSCLC.

Μέθοδοι

αναδρομική ανάλυση ασθενών με EML4-ALK θετικό προχωρημένο NSCLC οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με crizotinib από τον Μάιο 2012 έως Αύγουστο του 2013. Baseline κλινικές παραμέτρους , πρωτόκολλο θεραπείας, σημειώθηκαν απόκριση στη θεραπεία και την επιβίωση. Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα των crizotinib σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία οι ασθενείς ή οι οποίοι είχαν κακή φυσική κατάσταση κατά ECOG (PS).

Αποτελέσματα

Σαράντα ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 43 έτη, 100% είχαν αδενοκαρκίνωμα και το στάδιο IV της νόσου, και 42,5% ήταν γυναίκες. Έξι ασθενείς έλαβαν πρώτης γραμμής θεραπεία με crizotinib, 17 ασθενείς είχαν μία προηγούμενη θεραπεία, και 17 ασθενείς είχαν περισσότερα από 2 γραμμές της προηγούμενης θεραπείας. Οι ασθενείς έλαβαν μια διάμεση των 5 κύκλων θεραπείας (εύρος 1-15 κύκλοι). Μετά τον πρώτο κύκλο, 92,5% (37/40) των ασθενών που αρχειοθετούνται μερική ύφεση (PR). Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης, το συνολικό ποσοστό PR ήταν 70% (28/40), και την εξέλιξη της νόσου (PD) εμφανίστηκε στο 30% των ασθενών (12/40). Η διάμεση PFS ήταν 28 εβδομάδες (95% CI 15,4 έως 40,5 εβδομάδες), και η διάμεση OS ήταν 40 εβδομάδες (95% CI 38,6 έως 49,3 εβδομάδες). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία ήταν έμετος (47,5%), διαταραχή της όρασης (27,5%) και αυξημένη ALT /AST (42%)? περισσότερες τοξικότητες ήταν Βαθμού 1/2. Παρατηρούμενη σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 περιλάμβανε αυξημένη ALT /AST (10%) και έμετος (5%). Το ποσοστό σύντηξης EML4-ALK και ο αριθμός των κύκλων πριν από τη χημειοθεραπεία δεν φάνηκε να επηρεάζει σημαντικά την αποτελεσματικότητα της crizotinib. Ωστόσο, PS 0-2 ασθενείς είχαν βελτιωμένη PFS (50 εβδομάδες έναντι 24 εβδομάδων, p = 0,015).

Συμπεράσματα

Crizotinib ήταν ασφαλής, καλά ανεκτή και αποτελεσματική σε Κινέζους ασθενείς με προεπεξεργασμένα ALK-αναδιατάσσονται NSCLC. QOL βελτιώθηκε και PS φαίνεται να έχει μια επίδραση στην αποτελεσματικότητα της crizotinib, αλλά πριν από τη θεραπεία και το ποσοστό σύντηξης ALK δεν

Παράθεση:. Cao Υ, Xiao G, Qiu Χ, Ye S, Lin T (2014 ) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της Crizotinib μεταξύ των κινεζικών EML4-ALK-θετικό, σε προχωρημένο στάδιο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς. PLoS ONE 9 (12): e114008. doi: 10.1371 /journal.pone.0114008

Επιμέλεια: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Ιταλία

Ελήφθη: 6, Αύγ του 2014? Αποδεκτές: 15 Οκτωβρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 12 Δεκεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι, για τις εγκεκριμένες λόγους, ορισμένοι περιορισμοί πρόσβασης ισχύει για τα στοιχεία στα οποία βασίστηκαν τα συμπεράσματα. Τα σχετικά στοιχεία που διέπουν αυτό το χαρτί περιέχει κλινικές πληροφορίες για τον ασθενή. Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα σε όλα τα ενδιαφερόμενα μέρη, κατόπιν αιτήματος προς την Ακαδημαϊκή Επιτροπή Kiang Wu Νοσοκομείο

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Περισσότερο από το 50% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και είναι γνωστό ογκογονίδιο μεταλλάξεις είναι υποψήφιοι για εξατομικευμένη ή στοχευμένη θεραπεία. ALK είναι ένα πρόσφατα αναγνωρισμένο στόχος της κινάσης της τυροσίνης σε NSCLC [1]. ALK είναι ανωμάλως ενεργοποιούνται με χρωμοσωμική αναδιάταξη ή αναστροφή που οδηγεί σε έκφραση ενός ογκογόνου κινάσης σύντηξης, όπως EML4-ALK. Το γονίδιο σύντηξης ALK έχει βρεθεί σε περίπου 5% των ασθενών Καυκάσου NSCLC και εμφανίζεται σε 3.3 – 6.1% των κινεζικών ασθενών [2] – [4]. ALK και EGFR είναι γενικά αλληλοαποκλείονται, καθιστώντας το ένα δυνητικό στόχο για θεραπεία.

Crizotinib είναι ένας από του στόματος αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που στοχεύει ALK, ΚΟΑ και ROS1. Προκλινικές εργασία κατέδειξε ότι τα καρκινικά κύτταρα που φιλοξενούν EML4-ALK ήταν ιδιαίτερα ευαίσθητα στην αναστολή ALK [5]. Αρκετές φάσης Ι και II κλινικές δοκιμές έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητα του crizotinib σε προχωρημένο στάδιο, ALK-θετικούς ασθενείς NSCLC, με αποτέλεσμα την επιταχυνόμενη έγκριση του crizotinib από το FDA τον Αύγουστο του 2011 [6], [7]. Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα PROFILE 1007, 159 ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν crizotinib ή χημειοθεραπεία με πεμετρεξίδη ή ντοσεταξέλη μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Crizotinib είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (7,7 έναντι 3,0 μηνών) και υψηλότερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (65,3% έναντι 19,5%) από ό, τι η χημειοθεραπεία [8]. Προηγούμενες μελέτες περιλαμβάνεται μόνο ένα μικρό αριθμό των ασιατικών ασθενών και συμμετείχαν μόνο ασθενείς με καλή PS (ECOG 0-2). Η αποτελεσματικότητα των crizotinib σε Κινέζους ασθενείς και σε ασθενείς με PS & gt? 3 ήταν ως εκ τούτου άγνωστη

Σε αυτή τη μελέτη, προοπτικά επανεξεταστεί κλινική έκβαση των ασθενών κινεζική NSCLC αγωγή με crizotinib στο κέντρο μας και δημιουργούνται περαιτέρω την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. δεδομένα σε αυτούς τους ασθενείς.

Μέθοδοι

ασθενείς και θεραπεία

Σαράντα ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο στάδιο NSCLC οι οποίοι έλαβαν crizotinib στο κέντρο μας από Μάιος 2012 – Σεπτέμβρης 2013 έγιναν αναδρομικά. Για όλους τους ασθενείς, ALK θετικότητα επιβεβαιώθηκε τοπικά από φθορισμό in-situ υβριδισμός (FISH) ή PCR χρησιμοποιώντας τις αρχικές διαγνωστικές ή χειρουργικές δείγμα. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία ή EGFR TKIs ήταν επιλέξιμες. Οι ασθενείς έλαβαν crizotinib σε δόση 250/200 mg δύο φορές ημερησίως.

αξιολογήσεων Αποτελεσματικότητα

αξιολογήσεων των όγκων έγιναν πριν από την αγωγή crizotinib, 4 εβδομάδες μετά τον πρώτο κύκλο, και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αντικειμενική ανταπόκριση [πλήρης απόκριση (CR), μερική ανταπόκριση (PR) και σταθερή νόσο (SD)], όπως καθορίζεται από RECIST έκδοση 1.0. Δευτερογενή μέτρα αποτελέσματα συμπεριλαμβάνεται η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση (OS), και η διάρκεια της αντικειμενικής ανταπόκρισης. Ποιότητα ζωής (ΠΖ) μετρήθηκε με τη χρήση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία-Ποιότητα Ζωής Ερωτηματολόγιο (EORTC QLQ-C30).

Η αξιολόγηση της ασφάλειας και ανεκτικότητας

Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια της κοινής ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) έκδοση 3.0. Φυσικά ευρήματα εξέταση, τα ζωτικά σημεία, και εργαστηριακές μελέτες παρακολουθούνται τακτικά.

Στατιστικές αναλύσεις

Οι αναλύσεις σε αυτή τη μελέτη ήταν περιγραφική και διερευνητικές. Η ανάλυση αποτελεσματικότητας περιελάμβανε όλους τους ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον έναν κύκλο crizotinib. αναλύσεις αντικειμενική ανταπόκριση βασίστηκαν σε όλους τους ασθενείς με τις μετρήσεις αξιολογήθηκαν όγκου. PFS, OS, και η διάρκεια της απόκρισης υπολογίστηκαν από καμπύλες Kaplan-Meier. Η ανάλυση ασφαλείας συμπεριλάμβανε όλους τους ασθενείς που τερμάτισε τουλάχιστον ένα κύκλο θεραπείας.

Ηθική Δήλωση

Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Kiang Wu νοσοκομείο. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση.

Αποτελέσματα

δημογραφικά στοιχεία για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνοψίζονται στον πίνακα 1. Μεταξύ των 40 ασθενών που περιλαμβάνονται στην παρούσα έκθεση, 24 (60%) ασθενείς είχαν μια απόδοση ECOG ασθενείς κατάσταση (PS) του 0-2, και 16 (40%) είχαν PS 3 ή μεγαλύτερο. Όλοι οι ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα που ήταν αρνητικός για μεταλλάξεις EGFR. Η πλειοψηφία (85%) είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων σχημάτων διπλή πλατίνα. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων σχημάτων χημειοθεραπείας ήταν δύο. Η καλύτερη απάντηση στη χημειοθεραπεία ήταν PR.

Η

Για τους 40 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον έναν κύκλο crizotinib, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 κύκλους (εύρος 1-15 κύκλοι). Η θεραπεία διεκόπη για εξέλιξη της νόσου στο 70% των ασθενών? άλλοι λόγοι για τη διακοπή της θεραπείας περιλαμβάνονται ανεπιθύμητες ενέργειες, τα οικονομικά προβλήματα και άγνωστους λόγους. Τρεις ασθενείς απαιτείται μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Συνολικά, 37, 40 (92,5%) ασθενείς επιτεύχθηκε PR μετά τον πρώτο κύκλο της θεραπείας (πίνακας 2). Δεν ΗΣΚ τεκμηριωμένες. Στο τέλος της μελέτης παρακολούθησης, 28 ασθενείς (70%) ταξινομήθηκαν ως έχει επιτευχθεί κλινικό όφελος (PR ή SD) με διάμεση διάρκεια του κλινικού οφέλους του 24 (4-60) εβδομάδες. Ένας ασθενής, ένα 48-year-old man, διατήρησε PR για 60 εβδομάδες και εξακολουθεί να είναι σχετικά με τη θεραπεία. Συνολικά 12 ασθενείς είχαν εξέλιξη της νόσου, συμπεριλαμβανομένων των 9 περιπτώσεις εγκεφαλικών μεταστάσεων. Δεκαεπτά ασθενείς πέθαναν κατά τη διάρκεια ή μετά τη μελέτη. Η διάμεση OS ήταν 40 εβδομάδες (95% CI 38,6 έως 49,3 εβδομάδες). (Εικ. 1Α)

Α. Συνολικά 40 Κινέζοι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Β εξέλιξη επιβίωση χωρίς από διαφορετικές PS υποομάδα των 40 κινεζικών ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. PS, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) κατάσταση απόδοσης

Η

Οι ασθενείς με αρχική καλή (0-2) PS είχε μια καλύτερη PFS στη συνέχεια, τα άτομα με κακή (& gt? 3). PS (50 εβδομάδες έναντι 24 εβδομάδων, p = 0,015). (Εικ. 1 Β) Άλλοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της προηγούμενης θεραπείας που έλαβε, δεν φάνηκε να επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των crizotinib (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Όλοι οι ασθενείς είχαν βελτίωση στην QOL λόγω ανακούφιση των συμπτωμάτων του πνεύμονα σχετίζονται με τον καρκίνο. Αυτά τα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο, δύσπνοια, βήχα, πυρετό, ανορεξία και κόπωση. Οι περισσότεροι ασθενείς βελτιώθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας. Οι ασθενείς με κακή PS και μικρό προσδόκιμο ζωής προέρχεται επίσης ένα πλεονέκτημα όσον αφορά την ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Crizotinib ήταν καλά ανεκτή (πίνακας 3). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με crizotinib ήταν έμετος (47,5%), τρανσαμινάσες αυξημένα ηπατικά (40%), διαταραχές όρασης (27,5%), και η διάρροια (5%). Η πιο κοινή Βαθμού 3/4 AEs που συνδέονται με crizotinib περιλαμβάνονται αυξημένες τρανσαμινάσες (10%) και έμετος (5%). Τέσσερις ασθενείς παρουσίασαν βαθμού 3 αυξήσεις των ALT /AST, που σημειώθηκε κατά τον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Δύο από αυτούς τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μειωμένη δόση crizotinib των 250 mg ημερησίως (250 mg δύο φορές ημερησίως), χωρίς άλλη επεξεργασία, μέχρι να φτάσει φυσιολογικά επίπεδα ALT /AST. Δύο ασθενείς σταμάτησαν Crizotinib μέχρι ALT στα φυσιολογικά επίπεδα. Η διάρκεια της crizotinib ή θεραπεία διάλειμμα μειωμένης δόσης ήταν 2-3 εβδομάδες. Ένας ασθενής αντιμετωπίζεται με crizotinib πλήρη δόση (250 mg δύο φορές ημερησίως) παραπονέθηκαν για συνεχή εμετό (2-3 επεισόδια κάθε μέρα στην πρώτη εβδομάδα), η οποία δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ένα ανταγωνιστή 5-HT3. Όταν η δόση μειώθηκε σε 250 mg άπαξ ημερησίως, σταμάτησε εμετό. Είναι καλά ανεκτή θεραπεία με πλήρη δόση μία εβδομάδα αργότερα, όταν έλαβε πρόσθετα αντιεμετικά θεραπεία με απρεπιτάντη.

Η

Συζήτηση

Αυτή είναι η πρώτη έκθεση των δεδομένων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για crizotinib μεταξύ των κινεζικών ασθενείς. Στην παρούσα μελέτη, συμπεριλάβαμε ασθενείς με κακή PS μετά από εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία. Τα στοιχεία μας επιβεβαίωσε ότι crizotinib ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην κινεζική ασθενείς με κακή ασθενείς PS απορρέουν συμπτωματική ανακούφιση. Είκοσι οκτώ ασθενείς (70% των 40 ασθενών) έχουν χαρακτηριστεί ως έχει επιτευχθεί κλινικό όφελος (PR ή SD), με διάμεση διάρκεια του κλινικού οφέλους του 24 (4-60) εβδομάδες. Δεκαεπτά ασθενείς πέθαναν κατά τη διάρκεια ή μετά τη μελέτη. Η διάμεση OS ήταν 40 εβδομάδες (95% CI 38,6 έως 49,3 εβδομάδες).

In vitro και in vivo μελέτες έχουν επικυρωθεί ROS1 και ALK ως χρήσιμοι στόχοι σε NSCLC [9]. Το ποσοστό της ALK αναδιάταξη είναι χαμηλή σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, και δεν υπάρχει καμία διαφορά στον επιπολασμό μεταξύ των ασθενών της Ασίας και της μη-Ασίας. Οι ασθενείς με EGFR φυσικού τύπου σε προχωρημένο στάδιο NSCLC έχουν λίγες επιλογές θεραπείας εάν εξέλιξη της νόσου εμφανίζεται μετά την πρώτη ή χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής. Η έγκριση της crizotinib παρέχει μια επιλογή για τους ασθενείς με ΜΜΚΠ ALK-θετικό. Στη μελέτη PROFILE 1007 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ALK-θετικό, προχωρημένο στάδιο NSCLC, crizotinib υπερδιπλασίασε τις διάμεση PFS σε σύγκριση με την κλασική χημειοθεραπεία. Στη μελέτη μας, 34 από τους 40 ασθενείς που είχαν λάβει 2-3 γραμμές της χημειοθεραπείας, και 22 από αυτούς προέρχονται κλινικό όφελος (PR ή SD) από τη θεραπεία crizotinib. Τα δεδομένα μας δεν έδειξαν σημαντική διαφορά στα ποσοστά ανταπόκρισης ανάλογα με τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Μεταξύ 9 ασθενείς που ανέπτυξαν PD σε εγκεφαλικές μεταστάσεις, 6 ασθενείς είχαν νέες βλάβες στον εγκέφαλο. Crizotinib φαίνεται να έχει φτωχή διείσδυση φράγματος αίματος-εγκεφάλου, μειώνοντας την αντικαρκινική δράση αυτού του φαρμάκου σε μεταστατικούς όγκους του εγκεφάλου. Υποψιαζόμαστε ότι crizotinib υπόκειται στον ίδιο μηχανισμό όπως EGFR TKIs, όπου μια χαμηλή αναλογία CSF-προς-πλάσμα εμφανίζεται σε ασθενείς που συνεχίζουν να έχουν συστηματικό έλεγχο της νόσου με gefitinib ή erlotinib αλλά εξέλιξη οθόνη ή νέας εμφάνισης της νόσου του ΚΝΣ [10]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διερευνήσει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των crizotinib. Επί του παρόντος, για τους ασθενείς με νέα ή ανεξέλεγκτη εγκεφαλικές μεταστάσεις αλλά συστηματικό έλεγχο της νόσου με crizotinib, προτείνουμε ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο κατά τη λήψη crizotinib ταυτόχρονα. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσει αυτή τη στρατηγική.

Προηγούμενες μελέτες συμμετείχαν μόνο οι ασθενείς με καλή PS (ECOG 0-2). Ωστόσο, η κατάσταση απόδοσης περισσότεροι ασθενείς »επιδεινώνεται μετά από έντονη χημειοθεραπεία. Του στόματος φάρμακα όπως crizotinib είναι μια λογική επιλογή της θεραπείας για τους ασθενείς αυτούς. Η μελέτη μας περιελάμβανε 16 ασθενείς με PS 3 ή 4 και σύντομο προσδόκιμο ζωής. Δραματικές αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε σε ορισμένους ασθενείς λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας. Όλοι οι 16 ασθενείς παρουσίασαν ανακούφιση των συμπτωμάτων, για παράδειγμα, στον πόνο και ανορεξία, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν σοβαρά QOL. Άλλοι ασθενείς επωφελούνται επίσης από την άποψη της ανακούφισης των συμπτωμάτων. Ως αποτέλεσμα, μια σημαντική συνολική βελτίωση στην αρχική τιμή ΠΖ παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib σε αυτή την αναδρομική μελέτη ήταν γενικά σύμφωνο με τις γνωστές δυσμενείς εκδήλωση του φαρμάκου (ΑΕ) προφίλ. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έμετος (47,5%), αυξημένες τρανσαμινάσες ήπατος (40%), διαταραχές όρασης (27,5%), και η διάρροια (5%). Τα πιο κοινά Βαθμού 3/4 AEs περιλαμβάνονται αυξημένες τρανσαμινάσες (10%) και έμετος (5%). Μόνο μερικοί ασθενείς χρειάζονται τροποποιήσεις της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

Συμπέρασμα

Τα στοιχεία μας είναι συνεπή με παλαιότερα ευρήματα που έχουν αναφερθεί αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια και την περαιτέρω στήριξη της χρήσης του crizotinib σε ασθενείς με ALK-θετικό καρκίνο του πνεύμονα .