Αφηρημένο

θεραπεία του καρκίνου επιλέγει για τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στη θεραπεία, μια διαδικασία που είναι θεμελιωδώς εξελικτική. Σε ποιο βαθμό, όμως, είναι η εξελικτική προοπτική που απασχολούνται στον τομέα της έρευνας σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση και την υποτροπή; Αναλύσαμε 6.228 έγγραφα σχετικά με θεραπευτικές αντίσταση ή /και υποτροπής σε καρκίνους και διαπίστωσε ότι η χρήση των όρων εξέλιξη περιλήψεις παρέμεινε σε περίπου 1% από το 1980. Ωστόσο, λεπτομερής κωδικοποίηση των 22 πρόσφατες δημοσιεύσεις αποκάλυψαν ένα υψηλότερο ποσοστό από χαρτιά με χρήση εξελικτικών μεθόδων ή εξελικτική θεωρία, αν και αυτός ο αριθμός είναι ακόμη λιγότερο από 10%. Παρά το γεγονός ότι η υποτροπή και η θεραπευτική αντίσταση είναι ουσιαστικά μια εξελικτική διαδικασία, φαίνεται ότι το πλαίσιο αυτό δεν έχει διαποτίσει την έρευνα. Αυτό αντιπροσωπεύει μια μη πραγματοποιηθέντα ευκαιρία για εξελίξεις στην έρευνα σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση

Παράθεση:. Aktipis CA, Kwan VSY, Johnson KA, Neuberg SL, Maley CC (2011) με θέα Εξέλιξη: μια συστηματική ανάλυση του Καρκίνου Relapse και Θεραπευτικές Αντίστασης Έρευνα. PLoS ONE 6 (11): e26100. doi: 10.1371 /journal.pone.0026100

Επιμέλεια: David Steve Jacobs, Πανεπιστήμιο του Κέιπ Τάουν, Νότια Αφρική

Ελήφθη: 16 Ιούλη 2011? Αποδεκτές: 19 Σεπ 2011? Δημοσιεύθηκε: 17 Νοεμβρίου, 2011

Copyright: © 2011 Aktipis et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα έχει υποστηριχθεί από το Κέντρο για την εξέλιξη και τον καρκίνο στο Helen Diller Οικογένεια Περιεκτική Κέντρο Καρκίνου στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο σαν Φρανσίσκο, καθώς και των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας χορηγεί F32 CA144331, R01 CA140657, R03 CA137811, P01 CA91955, και R01 CA119224 καθώς και όπως η Landon αμερικανική Ένωση Καρκίνου Βραβείο Έρευνας Innovator για την πρόληψη του καρκίνου και Έρευνας Scholar Grant # 117209-RSG-09-163-01-CNE από την αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η εξελικτική θεωρία μπορεί να παρέχει ένα λειτουργικό πλαίσιο για την κατανόηση της νόσου και δυσλειτουργία. Ένα παράδειγμα αυτού είναι θεραπευτική αντίσταση στον καρκίνο, η οποία είναι ουσιαστικά μια εξελικτική διαδικασία. Νεοπλάσματα είναι γενετικά [1] – [9] και επιγενετικώς [10] διαφορετικούς πληθυσμούς δισεκατομμύρια σε τρισεκατομμύρια κύτταρα. Θεραπείες ισχύουν ισχυρή επιλεκτική πίεση σε αυτούς τους πληθυσμούς, και όταν δεν θεραπεύουν τον ασθενή, επιλέγουν για ανθεκτικών πληθυσμών των νεοπλασματικών κυττάρων. Όταν ο όγκος επανεμφανίζεται, προέρχεται τώρα από τα ανθεκτικά κύτταρα που επιβίωσαν της θεραπείας (βλέπε Εικόνα 1), και έτσι την εφαρμογή της ίδιας θεραπείας τυπικά έχει μειωθεί, αν υπάρχει, δράση [11], [12]. Κατά τη δοκιμή, τα ανθεκτικά μεταλλάξεις μπορούν συχνά να βρεθούν στο γονίδιο στοχεύει το φάρμακο [13] – [23] και είναι παρούσες σε δείγματα όγκων που λαμβάνονται πριν από τη θεραπεία [24], [25]. Αυτό δείχνει ότι η θεραπεία δεν δημιουργούν τις μεταλλάξεις αντοχής αλλά μάλλον επιλέγεται το ανθεκτικό κλώνος μεταξύ της διαρκούς μεταβολή στον κυτταρικό πληθυσμό κατά τον χρόνο της θεραπείας. Κάθε γνωστό φάρμακο κατά του καρκίνου πάσχει από το πρόβλημα αυτό [26], και είναι ο κύριος λόγος που δεν ήταν σε θέση να θεραπεύσει τον καρκίνο. Το αποτέλεσμα είναι ότι το σύνολο σχεδόν των θανάτων από καρκίνο οφείλονται σε θεραπευτικά ανθεκτική νόσο.

Μια εξελικτική άποψη του καρκίνου αποκαλύπτει ότι η θεραπεία επιλέγει για ανθεκτικά κύτταρα μεταξύ ενός αρχικά ετερογενή πληθυσμό. Όταν τα υποτροπές του ασθενούς, ο όγκος αποτελείται από ένα νέο διαφορετικό πληθυσμό ανθεκτικών κυττάρων που παράγονται από περαιτέρω γενετικές αλλαγές.

Η

Δεδομένου του μεγέθους του προβλήματος των θεραπευτικών αντίστασης και θεμελιωδώς εξελικτική φύση της διαδικασίας, ένας θα περίμενε κανείς την εξελικτική θεωρία και τις μεθόδους να είναι κοινές στην έρευνα σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση. Ωστόσο, εξελικτικής σκέψης υπήρξε περιέργως απουσιάζει από την έρευνα και την εκπαίδευση στον τομέα της ιατρικής γενικότερα [27] και εξελικτική άποψη εμφανίζονται σπάνια στην ιατρική βιβλιογραφία σχετικά με την ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά [28] γεγονός που υποδηλώνει ότι εξελικτικές προσεγγίσεις για την θεραπευτική αντίσταση στον καρκίνο μπορεί να μην είναι πολύ συχνές.

Μια εξελικτική προσέγγιση για τη θεραπευτική αντίσταση στον καρκίνο θα πρέπει να περιλαμβάνει τη χρήση της εξελικτικής θεωρίας και τη χρήση των μεθόδων που λαμβάνουν υπόψη την εξελικτική φύση της θεραπευτικής αντίστασης. Αυτό περιλαμβάνει (αλλά δεν περιορίζεται σε αυτά):

1. . Χρησιμοποιώντας την εξελικτική θεωρία

Χρήση της εξέλιξης να εξηγήσει πώς συμβαίνει η αντίσταση

Υπάρχουν και άλλα δημοφιλή απόψεις της αντίστασης που ίσως παίζουν κάποιο ρόλο στην αποτυχία των θεραπειών που περιλαμβάνουν: (1) μεταβολή του φαινοτύπου, χωρίς αλλαγή σε κληρονομικές πληροφορίες (όπως το [epi] γονότυπο, (2) την αποτυχία να σκοτώσει τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα, (3) πολύ χαμηλή δόση (περιορισμοί τοξικότητα), (4) την αποτυχία να παραδώσει φάρμακο σε όλα τα κύτταρα (καταφύγια), ή (5) μεταξύ ασθενών διαφορετικής ευαισθησίας. Ωστόσο, αυτές οι άλλοι μηχανισμοί αντίστασης να μην οδηγούν σε αποτελεσματικότητα φθίνοντος ενός φαρμάκου και έτσι είναι λιγότερο κλινικά προβληματικές από επιλογή ανθεκτικών υποκλώνους στον όγκο. Η απόκτηση των θεραπευτικών αντίσταση είναι θεμελιωδώς εξελικτική διαδικασία και η φυσική επιλογή είναι στην εργασία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και την ανταγωνιστική απελευθέρωση (η επακόλουθη αύξηση στο μέγεθος του πληθυσμού της αντίστασης κλώνο εξαιτίας της απομάκρυνσης των ανταγωνιστών), ακόμη και αν άλλες εξηγήσεις της αντίστασης παίζουν κάποιο ρόλο.

με την εξέλιξη ως ένα θεμελιώδες θεωρητικό πλαίσιο.

Η θεωρία του καρκίνου είναι μια θεωρία της εξέλιξης μεταξύ των σωματικών κυττάρων του σώματος [29]. Μια εξελικτική προσέγγιση για την θεραπευτική αντίσταση εξαρτάται από την αναγνώριση της δυναμικής του πληθυσμού των σωματικών κυττάρων και επιλογή σε αυτό το επίπεδο.

2. Εξέλιξη Μέτρηση

Εξετάζοντας εντός ασθενούς /εντός του όγκου ετερογένεια.

Επειδή εξέλιξη ορίζεται ως μεταβολές στις συχνότητες αλληλίου σε έναν πληθυσμό, μετρώντας εντός του όγκου γενετική ετερογένεια επιτρέπει τη μελέτη της δυναμικής εξελικτικής .

Μέτρηση γυμναστήριο κυττάρων.

Διαφορικό επιβίωση και την αναπαραγωγή είναι απαραίτητη για τη φυσική επιλογή. Μετρώντας την κυτταρική επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό μπορεί συνεπώς να βοηθήσει τους ερευνητές να κατανοήσουν τις εξελικτική δυναμική βασικές θεραπευτικές αντίσταση.

3. Ανίχνευση ανθεκτικών κυττάρων

Ψάχνετε για ανθεκτικά κύτταρα και όχι ευαίσθητα κύτταρα.

Αν οι ερευνητές ψάχνουν μόνο για θεραπευτική ανταπόκριση ή την ευαισθησία, μπορούν να βρουν ένα φάρμακο που οδηγεί σε συρρίκνωση του όγκου, αλλά αν υπάρχουν ανθεκτικά κύτταρα, η υποτροπή θα προκύψουν. Συνεπώς, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε αν υπάρχουν κύτταρα ανθεκτικά στη θεραπεία πριν από την εφαρμογή της εν λόγω θεραπείας, ώστε να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα υποτροπής /θεραπευτικών αντίσταση

Συλλογή και ανάλυση ενός δείγματος μετά τη θεραπεία.

Ένα δείγμα μετά τη θεραπεία είναι απαραίτητη για να καθορίσουν τον τρόπο ο κυτταρικός πληθυσμός ανταποκρίθηκε στην επιλεκτική πίεση της θεραπείας.

σε αυτό το έγγραφο, αξιολογήσαμε το βαθμό στον οποίο έχουν χρησιμοποιηθεί εξελικτική θεωρία και τις μεθόδους στον τομέα της έρευνας σχετικά με τη θεραπευτική αντίστασης και της υποτροπής του καρκίνου.

Μέθοδοι

Ανάλυση Περιλήψεις

για να διερευνήσει το βαθμό στον οποίο οι εξελικτικές προσεγγίσεις εφαρμόστηκαν στην έρευνα για τον καρκίνο, στη Μελέτη 1 πραγματοποιήσαμε μια αυτοματοποιημένη ανάλυση προσδιορίζοντας όλα τα χαρτιά από τη βάση δεδομένων PubMed (από 8/1 /1915 – 10/11/2010) που περιείχε «καρκίνος» στον τίτλο /αφηρημένη και «υποτροπή» ή «αντίσταση» στον τίτλο, και ότι είχε στη διάθεσή αγγλικά γλώσσα περιλήψεις? Αυτό απέδωσε 6.228 περιλήψεις. Στη συνέχεια χρησιμοποιείται μια δέσμη ενεργειών PERL για να μετρήσει τον αριθμό των συμμετοχών με τους όρους εξέλιξη που σχετίζονται με τον τίτλο ή αφηρημένα, ανεξάρτητα από την περίπτωση αυτών των λέξεων. Αυτοί οι τίτλοι και οι περιλήψεις ήταν τότε διαβάστε ατομικά από Aktipis και Maley να ελέγξει ότι οι όροι αυτοί χρησιμοποιήθηκαν για να αναφερθώ σε δαρβινική εξελικτική διαδικασίες σε θεραπευτική αντίσταση. Αποκλείσαμε τους τίτλους /περιλήψεις ότι: 1) αναφέρεται στην «εξέλιξη» ενός μοντέλου, πρότυπο ή θεραπεία πρακτική, 2) χρησιμοποιείται απλώς τον όρο στο όνομα του ιδρύματος, 3) αναφέρεται στην εξελικτική διατήρηση ενός φυσιολογικού μηχανισμού, ή 4) αναφέρεται στην εξελικτική ιστορία των ειδών. Μια γραμμική παλινδρόμηση της συχνότητας του εξελικτικούς όρους το πέρασμα του χρόνου έγινε με το πακέτο R, σταθμίζοντας κάθε σημείο δεδομένων από το αντίστροφο της διωνυμική διακύμανσης, 1 /sqrt (p * (1-p) /n). Για να αποφευχθεί η μηδενική διακύμανση χρόνια χωρίς να περιλήψεις χρησιμοποιώντας εξελικτικούς όρους, ένα συρόμενο παράθυρο από 3 χρόνια χρησιμοποιήθηκε για να συνοψίσω τον αριθμό των περιλήψεων με εξελικτικούς όρους, καθώς και την (παρονομαστής) τον αριθμό των περιλήψεων σε αυτά τα χρόνια, για την εκτίμηση της διακύμανσης για κάθε έτος [30].

Ανάλυση των εγγράφων

Στη Μελέτη 2, επιλέξαμε τα 10 πιο πρόσφατα έγγραφα (από 10/01/10) από καθένα από τρεις βάσεις δεδομένων (PubMed, ISI, Medline) που περιείχε τους όρους «θεραπευτική αντίσταση» ή «υποτροπή» στον τίτλο και την «καρκίνος» στην περίληψη. Αποκλείσαμε διπλότυπα, τα έγγραφα δεν την αντιμετώπιση της υποτροπής στον καρκίνο, και περιλήψεις συνεδρίου, για ένα σύνολο 22 μοναδικά χαρτιά (Πίνακας 1) [31] – [52]. Aktipis και Maley έπειτα κωδικοποιούνται αυτά τα έγγραφα για την παρουσία ή απουσία των συστατικών μιας εξελικτικής προσέγγισης για θεραπευτική αντίσταση. κριτήρια του άρθρου κωδικοποίησης αντιστοιχούν στα στοιχεία του μια εξελικτική προσέγγιση που περιγράφεται στην εισαγωγή.

Η

Αποτελέσματα

Αφηρημένο αποτελέσματα της ανάλυσης

Λιγότερο από 1% των εγγράφων που περιλαμβάνονται οποιαδήποτε ενιαία εξέλιξη όρο. «Εξέλιξη» ήταν η πιο κοινή Term Evolution (44 χαρτιά), με «εξελίσσονται» (17 χαρτιά), «κλωνική επιλογή» (11 χαρτιά), «επιλεκτικό πλεονέκτημα» (8 έγγραφα) και «κλωνική επέκταση» (5 χαρτιά) και εμφανίζονται (Σχήμα 2). Είναι ενδιαφέρον ότι, ο όρος «φυσική επιλογή» δεν βρέθηκε σε κανένα από τα αναλύονται αποσπάσματα. Η ανάλυσή μας για τη χρήση των όρων διαχρονική εξέλιξη δεν δείχνει τη χρήση των όρων αυτών μέχρι το 1983 (Σχήμα 3). Για λόγους σύγκρισης, η εξελικτική θεωρία του καρκίνου δημοσιεύθηκε στο

Επιστήμη

το 1976 [53]. Επιπλέον, υπήρξε μικρή μεταβολή στην χρήση αυτών των όρων διαχρονική εξέλιξη, αν και υπάρχει υψηλή μεταβλητότητα στις αρχές του χρόνου λόγω λίγες συνολική έγγραφα που δημοσιεύονται στην θεραπευτική αντίσταση (Σχήμα 3). Η ανάλυση παλινδρόμησης σταθμισμένη με τη διακύμανση για κάθε έτος δείχνει ότι η κλίση δεν είναι δεν είναι σημαντικά διαφορετική από το 0 (κλίση = 6.9 × 10

-5, std. σφάλουν. = 2.6 × 10

-4, p = 0,79 ), που δείχνει ότι η χρήση της συχνότητας των όρων εξέλιξη στη θεραπευτική βιβλιογραφία αντίσταση δεν έχει αλλάξει από το 1983. οι αναλύσεις μας δείχνουν ότι η εξελικτική διαμόρφωση της θεραπευτικής αντίστασης σε δημοσιευμένα άρθρα είναι ακόμη σπάνια. Τα περιοδικά που περιλαμβάνονται το μεγαλύτερο αριθμό των περιλήψεων με όρους εξέλιξης ήταν

Cancer Research

και

PNAS

(Πίνακας 2), αλλά αυτά τα περιοδικά έτειναν να έχουν πολλά άρθρα σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση. Η

περιοδικό Journal of Theoretical Biology

ξεχωρίζει ως το περιοδικό με τη μεγαλύτερη σχετική συχνότητα των εξελικτικά ενημέρωσε άρθρα σχετικά με θεραπευτικές αντίστασης (50%, 2 από 4), αν και οι μικροί αριθμοί που εμπλέκονται θα πρέπει να προειδοποιούν ενάντια αντλώντας ισχυρή συμπεράσματα από αυτό δεδομένων.

Αναλογία αποσπάσματα σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση /υποτροπή χρησιμοποιώντας κάθε Term Evolution στο 6228 PubMed περιλήψεις πηγαίνει πίσω στο 1915.

Η

Αναλογία αποσπάσματα κάθε χρόνο στην θεραπευτική αντίσταση /υποτροπή χρήση σε τουλάχιστον διάρκειας ενός εξέλιξη από 6.228 περιλήψεις PubMed πηγαίνει πίσω στο 1915 (δεν υπήρξε καμία χρήση των όρων εξέλιξη πριν από το 1983).

Η

Ανάλυση της πλήρους άρθρα

Εμείς αξιολογούνται κάθε από τα 22 μοναδικά αντικείμενα για τη χρήση της εξελικτικής θεωρίας και μεθόδων. Βρήκαμε ελάχιστες ενδείξεις ότι η εξέλιξη χρησιμοποιείται ένα θεωρητικό πλαίσιο για την κατανόηση θεραπευτική αντίσταση, λίγα στοιχεία για τη χρήση των μεθόδων για τη μέτρηση της εξέλιξης, και μικτές ενδείξεις για τη χρήση των μεθόδων για την ανίχνευση ανθεκτικών κυττάρων.

1. Χρησιμοποιώντας την εξελικτική θεωρία.

Χρησιμοποιώντας εξέλιξης να εξηγήσει πώς η αντίσταση occurs- Μόνο δύο έγγραφα που χρησιμοποιούνται εξέλιξη ως εξήγηση για την υποτροπή /αντίσταση (Σχήμα 4). Ένα από αυτά ήταν ένα έγγραφο σχετικά με τη λευχαιμία και το άλλο σχετικά με νευροβλάστωμα. Άλλες εξηγήσεις για αντίσταση δίνονται στις 22 χαρτιά ήταν ανεπαρκείς δόση (2 χαρτιά) και understaging κατά τον χρόνο της αγωγής (1 χαρτί). Έντεκα χαρτιά αποδίδεται αντίσταση μεταξύ ασθενών διαφορετικής ευαισθησίας, η οποία είναι απλά μια επαναδιατύπωση των αποτελεσμάτων ότι ορισμένοι ασθενείς φαίνεται να θεραπευτεί, ενώ άλλοι υποτροπίασαν (και όχι μια πραγματική εξήγηση). Έξι από τα 22 έγγραφα (27%) δεν έδωσε καμία εξήγηση για την αντίσταση.

Αριθμός εγγράφων χρησιμοποιώντας κάθε εξήγηση για την αντίσταση από τα 22 κωδικοποιημένα έγγραφα.

Η

Με την εξέλιξη ως θεμελιώδεις θεωρητικές-πλαίσιο Δύο χαρτιά που χρησιμοποιούνται εξέλιξη ως ένα θεωρητικό πλαίσιο για την κατανόηση των αποτελεσμάτων. Ένα χαρτί που χρησιμοποιείται τον καρκίνο βλαστικών κυττάρων υπόθεση. Δεκαεννέα χαρτιά δεν χρησιμοποιούν καμία θεωρία για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων τους.

2. . Μέτρηση της εξέλιξης

Εξετάζοντας μέσα σε ασθενή /εντός του όγκου heterogeneity- Διακύμανση είναι απαραίτητη για την εξέλιξη? αξιολόγηση εντός του όγκου γενετική (ή επιγενετικών) ετερογένεια επιτρέπει έτσι για τη μελέτη της εξελικτικής δυναμικής. Μόνο δύο από τα άρθρα, όμως, μετρούμενη επιγενετικές ή γενετική εντός του όγκου ετερογένεια (Σχήμα 5). Πέντε χαρτιά περιγράφονται φαινοτυπική ετερογένεια μεταξύ των κυττάρων, η οποία μπορεί να γίνει εύκολα με πρότυπες ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις. Ωστόσο, τα φαινοτυπικά ετερογένεια μεταξύ των κυττάρων δεν μετρήθηκε σε σχέση με την επιλογή σε αυτές φαινοτύπους.

Οι αριθμοί των χαρτιών μέτρηση κάθε τύπου ετερογένειας στα 22 κωδικοποιημένων άρθρα. Μόνο 2 από 22 χαρτιά μετριέται επιγενετικές ή γενετική εντός του όγκου ετερογένεια.

Η

Μέτρηση κυττάρων fitness- μόνο ένα χαρτί από τα 22 άρθρα που μετριέται διαφορές κύτταρο επιβίωσης /πολλαπλασιασμού, σε αυτή την περίπτωση μεταξύ ένα πειραματικό μοντέλο των ανθεκτικών και ευαίσθητες κυτταρικές σειρές [54].

3. Ανίχνευση ανθεκτικά κύτταρα.

Ψάχνετε για ανθεκτικά κύτταρα και όχι ευαίσθητα κύτταρα- Η πλειοψηφία των εγγράφων (68%, 15 από 22) είτε συζητηθεί ή να μετρηθεί η αντίσταση /επιβίωση των νεοπλασματικών κυττάρων. Μόνο το 18% (4 από 22) επικεντρώθηκε στην απόκριση /ευαισθησία στην θεραπεία.

Η συλλογή και ανάλυση ενός δείγματος, μετά τη θεραπεία Παρά το γεγονός ότι ένα δείγμα μετά τη θεραπεία είναι αναγκαίο να καθορίσει πώς ανταποκρίθηκαν ο κυτταρικός πληθυσμός στην επιλεκτική πίεση της θεραπείας, μόνο 2 άρθρα ανέφεραν συλλογή δείγματος μετά τη θεραπεία. Αυτά τα δύο έγγραφα ήταν και οι δύο στο περιοδικό

Λευχαιμία

, και ένα από αυτά τα δύο έγγραφα που χρησιμοποιούνται εξέλιξη ως εξήγηση για τη θεραπευτική αντίσταση και ως ένα γενικό πλαίσιο για το χαρτί. Καμία από τις αναθεωρηθεί χαρτιά μετρηθεί η αποτελεσματικότητα της αρχικής θεραπείας μετά την υποτροπή.

Συζήτηση

Περίληψη των δεδομένων

βιβλιογραφική έρευνα μας αποκάλυψε κάποιες ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις σχετικά με θεραπευτικές αντίσταση και την υποτροπή της έρευνας. Ιδιαίτερα εντυπωσιακό είναι ότι οι μελέτες συχνά παραβλέπουμε θεραπευτική αντίσταση /υποτροπή ως θεμελιωδώς εξελικτική διαδικασία. Από τις 11 του Οκτώβρη του 2010 συνολικά 6.228 άρθρα που δημοσιεύονται πληρούσαν τα κριτήρια αναζήτησης. Από τα άρθρα αυτά, μόνο το 85 όρων που χρησιμοποιούνται εξέλιξη. Η αναλογία των εγγράφων σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση /υποτροπή χρησιμοποιώντας όρους εξέλιξη σε αυτά τα αφηρημένα έχει παραμείνει ουσιαστικά αμετάβλητη την πάροδο του χρόνου από το 1983, σε περίπου 1% (Σχήμα 2). Σε αντίθεση, Antonovics et. al. [28], διαπιστώθηκε ότι η συνολική χρήση της λέξης «εξέλιξη» στα άρθρα περιοδικών και προτάσεις επιδότησης έχει αυξηθεί από το 1991. Αυτό υποδηλώνει ότι η συχνή χρήση της εξελικτικής όρους στη θεραπευτική έρευνα αντίσταση μπορεί να οφείλεται σε εμπόδια που είναι ειδικά στην εξελικτική σκέψης στον καρκίνο και όχι γενικά εμπόδια για τη χρήση εξέλιξη στον τομέα της έρευνας.

Παρ ‘όλα αυτά, δεν είχαμε δει ελαφρώς υψηλότερα επίπεδα χρήσης των εξελικτικών προσεγγίσεων στα 22 άρθρα που κωδικοποιούνται συνολικά σε σύγκριση με τα αναλύονται αποσπάσματα. Βρήκαμε στοιχεία που αποδεικνύουν ότι οι ερευνητές προσπάθησαν να μετρήσουν ανθεκτικά κύτταρα, με την πλειοψηφία των εγγράφων με επίκεντρο ανθεκτικά κύτταρα και όχι ευαίσθητα κύτταρα, και ένα μικρό αριθμό εγγράφων (δύο) την υποβολή εκθέσεων λήψη δειγμάτων μετά τη θεραπεία. Ωστόσο, η εστίαση σε αντίσταση παρά την ευαισθησία του φαρμάκου είναι πιθανόν να οφείλεται στο γεγονός ότι επιλέγεται μόνο χαρτιά που αναφέρθηκαν αντίσταση ή υποτροπή στον τίτλο. Αν είχαμε συμπεριλάβει όλες τις εργασίες για την θεραπεία του καρκίνου, πολλοί περισσότεροι θα επικεντρωθεί στην αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία. Βρήκαμε μερικές περιπτώσεις ερευνητών που χρησιμοποιούν μεθόδους για τη μέτρηση της εξέλιξης, με μόνο δύο έγγραφα μέτρησης εντός του όγκου ετερογένεια (Σχήμα 4) και ένα γυμναστήριο κελί μέτρησης.

Βρήκαμε επίσης περιορισμένες ενδείξεις των ερευνητών που χρησιμοποιούν την εξελικτική θεωρία. Δύο από τα 22 χαρτιά που κωδικοποιούνται συνολικά (9%) που χρησιμοποιείται εξέλιξη ως πλαίσιο και εξήγηση (Σχήμα 5), γεγονός που υποδηλώνει ότι η αφηρημένη ανάλυση μας μπορεί να είναι ελαφρώς υποτιμούν τον αριθμό των χαρτιών αντίσταση θεραπευτικών χρησιμοποιώντας εξέλιξη. Πράγματι, μόνο ένα από αυτά τα δύο έγγραφα χρησιμοποίησε ένα Term Evolution ( «επιλεκτικό πλεονέκτημα») στο αφηρημένο, ούτε και το χαρτί που χρησιμοποιείται μια Term Evolution στον τίτλο. Ως εκ τούτου, θα μπορούσε να είναι η υπόθεση ότι τα έγγραφα χρησιμοποιώντας την εξέλιξη ως ένα πλαίσιο ή επεξήγηση δεν σημειωθεί κατ ‘ανάγκην αυτή στον τίτλο ή αφηρημένη και έτσι θα είχαν χαθεί από την ανάλυσή μας των περιλήψεων.

Εντυπωσιακά, μόνο 4 από 22 (18%) των εγγράφων που περιλαμβάνονται μια εξήγηση (επιλογή για αντίσταση ή ανεπαρκή δόση) για το φαινόμενο υπό μελέτη (Σχήμα 5). Αρκετές χαρτιά [11], που αποδίδονται αντίσταση στο γεγονός ότι κάποιοι ασθενείς θεραπεύτηκαν και άλλα όχι, αλλά αυτό δεν αποτελεί εξήγηση για το γιατί αυτό συνέβη. Αποδίδοντας υποτροπή σε υπο-στάσης (όπως 1 χαρτί έκανε), επίσης δεν εξηγεί γιατί οι ασθενείς προχωρημένο στάδιο ήταν πιθανό να υποτροπιάσουν. Αυτή η έλλειψη εξήγηση είναι ανησυχητική δεδομένου ότι είναι δύσκολο να γίνει επιστημονική πρόοδο, αν κανείς δεν ρωτά γιατί συμβαίνει θεραπευτική αντίσταση. Χωρίς μια εξήγηση για τα αποτελέσματα, δεν υπάρχει θεωρητικό πλαίσιο για την παραγωγή παρακολούθησης υποθέσεις και τα σχέδια της μελέτης.

Τέλος, 19 από τα 22 χαρτιά που χρησιμοποιούνται χωρίς προφανή συνολικό θεωρητικό πλαίσιο, πόσο μάλλον κάποια συγκεκριμένη εξήγηση για την αντίσταση. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι δεν είναι η περίπτωση ότι εξελικτική θεωρία ανεπιτυχώς ανταγωνίζονται με άλλες θεωρίες θεραπευτικών αντίστασης, αλλά μάλλον ότι υπάρχει ένα απογοητευτικό απουσία της θεωρίας στη βιβλιογραφία σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση και υποτροπή του καρκίνου.

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν την υπο-χρησιμοποίηση της εξελικτικής προοπτικής για τη λειτουργία του καρκίνου για την οποία η εξελικτική προσέγγιση είναι αναμφισβήτητα πιο σχετικές επίκτητης θεραπευτική αντίσταση.

Γιατί δεν την εξέλιξη χρησιμοποιείται ως πλαίσιο;

Παρά το γεγονός ότι η υποτροπή και η θεραπευτική αντίσταση είναι ουσιαστικά μια εξελικτική διαδικασία, η ανάλυσή μας δείχνει ότι το πλαίσιο αυτό δεν έχει διαποτίσει την έρευνα. Αυτό είναι πιθανό να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης των μεθόδων που δεν επιτρέπουν τη συλλογή εξελικτική δεδομένων, η έλλειψη της εξελικτικής εκπαίδευσης στην ιατρική εκπαίδευση και ψυχολογικά εμπόδια για να εξελικτικής σκέψης.

Μεθοδολογικά εμπόδια.

η επιστήμη είναι περιορισμένη από ό, τι μπορούμε να παρατηρήσουμε με τα σημερινά εργαλεία. Μπορούμε μόνο να δούμε τι είναι κάτω από το παροιμιώδες φανοστάτη. Κυτταρολογική χρώση των χρωμοσωμάτων σε μιτωτική spreads επιτρέπεται νωρίς ερευνητές να παρατηρήσουν διαδοχική συσσώρευση του γονιδιακού βλαβών σε λευχαιμίες πίσω στη δεκαετία του 1960, η οποία οδήγησε άμεσα στην σύνθεση του Peter Nowell της εξελικτικής θεωρίας της καρκινογένεσης [55]. Ωστόσο, μεγάλο μέρος των τελευταίων δεκαετιών έρευνας καρκίνου έχει κυριαρχείται από τις δοκιμασίες της μοριακής βιολογίας που ομογενοποίηση ενός δείγματος ιστού, ώστε να μετρηθούν οι μέσες τιμές πρωτεΐνης /RNA /DNA στον πληθυσμό των κυττάρων. Αυτές οι μέθοδοι επισκιάζει την ετερογένεια μεταξύ των κυττάρων σε ένα νεόπλασμα και καθιστούν δύσκολη να μελετήσουν τις εξελικτική δυναμική στο πλαίσιο αυτών των νεοπλασμάτων. Επιπλέον, οι περισσότεροι έρευνα καρκίνου έχει με βάση τα σχέδια εγκάρσιας τομής μελέτη, γεγονός που καθιστά δύσκολο να μελετηθούν οι αλλαγές σε ένα νεόπλασμα την πάροδο του χρόνου. Αυτό συμβαίνει επειδή οι περισσότεροι νεοπλάσματα αφαιρούνται όταν ανιχνεύεται, και έτσι δεν μπορεί να ακολουθηθεί την πάροδο του χρόνου. Παρομοίως, οι περισσότερες μελέτες σε ζώα χρησιμοποιούν ένα σειριακό σχεδιασμό θυσία, καθιστώντας αδύνατο να παρατηρήσουμε την εξέλιξη συναρτήσει του χρόνου εντός της ίδιας νεόπλασμα. Κλινικά, η απόκτηση βιοψίες μετά τη θεραπεία έχει περιοριστεί, επειδή οι γιατροί διστάζουν να υποβληθούν οι ασθενείς σε μια επεμβατική διαδικασία για να συλλέξει μια βιοψία όταν ένας όγκος επανεμφανίζεται. Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ωστόσο, ότι και οι δύο ογκολόγων και τα εσωτερικά διοικητικά συμβούλια επανεξέταση (IRBs) που εγκρίνει ερευνητικών μελετών, «το άγχος που συνδέεται με διέρχεται μια βιοψία σχετίζονται με την έρευνα, και υπο-εκτίμηση των ασθενών υπερ-εκτίμηση ασθενών προθυμία να αποδεχθούν τους κινδύνους που συνδέονται με αυτές τις βιοψίες [56]. Αυτό υποδηλώνει ότι οι ασθενείς είναι πιο πρόθυμοι να παρέχουν διαμήκη βιοψίες από ό, τι έχει υποτεθεί, πράγμα που θα διευκολύνει τη μελέτη και τη διαχείριση των θεραπευτικών αντίστασης.

Αντίθετα, η πρόοδος στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ) είναι αξιοσημείωτη και έχει, λόγω της σχετικής ευκολίας της συλλογής διαμήκους δείγματα αίματος, επιτρέποντας έτσι στους ερευνητές να μελετήσουν τη δυναμική, την εξελικτική φύση της ΧΜΛ. Επειδή κυτταρολογική εξέταση αποκαλύπτει ετερογένεια των όγκων στο επίπεδο του ενός κυττάρου, οι ερευνητές ήταν σε θέση να αναγνωρίσει τη μετάλλαξη οδηγεί σε ΧΜΛ (η σύντηξη γονιδίου BCR-ABL) [55], [57], να αναπτύξουν μια επιτυχημένη ναρκωτικών (

imatanib

) να στοχεύσει ότι η βλάβη [58], να τηρούν τις επιλεκτικές επιδράσεις της θεραπείας imatanib [59], [60] και, με αυτή τη γνώση στο χέρι, να αναπτύξουν φάρμακα δεύτερης γραμμής (π.χ., το dasatinib) ότι οι εργασίες για imatanib- ανθεκτικά CML [22] , [61]. Η ταχεία πρόοδος στη ΧΜΛ δείχνει πώς μελετά την εξελικτική διαδικασία επιταχύνει την έρευνα και την οδηγεί σε θεραπείες για ακόμη θεραπευτικά ανθεκτικών μορφών καρκίνου. Είναι ίσως δεν είναι έκπληξη το γεγονός ότι οι 2 (22) Τα έγγραφα που συνέλεξε δείγματα μετά τη θεραπεία δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό

Λευχαιμία

.

Ευτυχώς, βελτιωμένη σχέδια και τεχνολογίες μελέτης που καθιστά ευκολότερο να μελετήσει τις εξελικτική δυναμική άλλων καρκίνων, καθώς και. Λαμβάνοντας πολλαπλές βιοψίες, ή προσδιορισμό μεμονωμένων κυττάρων, από έναν συμπαγή όγκο επιτρέπει στο άτομο να ανιχνεύσει την κυτταρική ποικιλομορφίας εντός του νεοπλάσματος [7], [9], [62], και για να δημιουργήσει φυλογενετική συμπεράσματα των γενετικών γεγονότα στην ιστορία της εν λόγω νεοπλάσματος [ ,,,0],63] – [65]. Βαθιά αλληλούχιση γίνεται κοινή και αποκαλύπτει την παρουσία της γενετικής ποικιλομορφίας εντός νεοπλάσματα [66], [67]. Αυτή η τάση αναμένεται να συνεχιστεί καθώς αναπτύσσονται περισσότερες δοκιμασίες μόνο κύτταρο. Τέλος, μελέτες σε ζώα μπορεί να βελτιωθεί με τη λήψη βιοψιών διαμήκη, όχι θυσιάζοντας τα ζώα σε διάφορα χρονικά σημεία, αν και η τραυματίζοντας από την αφαίρεση βιοψία μπορεί να διαταράξει το σύστημα.

Εκπαιδευτικές ευκαιρίες.

Υπάρχει μια μεγάλη ευκαιρία για να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της έρευνας και της θεραπείας με καλύτερη διείσδυση των εξελικτικές προσεγγίσεις σε καρκίνο. Παρά το γεγονός ότι μια θεωρητική κατανόηση του καρκίνου ως μια εξελικτική διαδικασία έχει γενικά αποδεκτό στη βιολογία του καρκίνου, ανασκόπηση της βιβλιογραφίας μας δείχνει ότι η έρευνα σχετικά με τη θεραπευτική αντίσταση στηρίζεται στην εξελικτική θεωρία έχει σε μεγάλο βαθμό παραμεληθεί μέχρι σήμερα. Επιπλέον, εξελικτικής σκέψης δεν έχει ακόμη ενσωματωθεί στην ιατρική εκπαίδευση, αν και αυτό μπορεί να ξεπεραστεί με την ανάπτυξη ένα σαφές σύνολο των στόχων της κατάρτισης [27] και την ενσωμάτωσή τους στα προγράμματα των ιατρικών σχολών.

Επειδή εξελικτική ιατρική δεν είναι επί του παρόντος βασική συνιστώσα της ιατρικής εκπαίδευσης, μεγάλη προσοχή έχει πρόσφατα καταβληθεί στο ζήτημα του πώς να αυξηθεί πιο αποτελεσματικά την έκθεση σε εξελικτικές προσεγγίσεις στην ιατρική εκπαίδευση. Αυτό περιλαμβάνει μια πρόσφατη Sackler Διημερίδα για το θέμα και ένα χαρτί, συν-συγγραφέας με ένα μεγάλο αριθμό των εξελικτικών εμπειρογνώμονες ιατρικής, με τίτλο «Κάνοντας την εξελικτική βιολογία μια βασική επιστήμη για το φάρμακο» [27]. Σε αυτό το έγγραφο, οι συγγραφείς παρέχουν μια σειρά γενικών συστάσεων και ειδικών μαθησιακών στόχων για την αποτελεσματική ενσωμάτωση εξελικτική θεωρία στην ιατρική εκπαίδευση. Αυτές περιλαμβάνουν προ-med ικανότητες, όπως η κατανόηση της φυσικής επιλογής, ο ρόλος της μετάλλαξης και της μετατόπισης, η χρήση της συγκριτικής μεθόδου και ο ρόλος της τήρησης ισορροπιών. Μπορούν επίσης να θέσει μια σειρά από ιατρικές ικανότητες, οι οποίες περιλαμβάνουν την κατανόηση της χρήσης των φυλογενετικών μεθόδων, συν-εξέλιξης, σωματικά εξέλιξη και την εξελικτική προέλευση της γήρανσης.

Παρά την τρέχουσα έλλειψη της εξελικτικής εκπαίδευσης στις ιατρικές σχολές, οι προσπάθειες να ενσωματώσει την εξέλιξη της βιολογίας στην ιατρική προγράμματα σπουδών που αναπτύσσονται στο Harvard, Yale και John Hopkins [27]. Επίσης, το Εθνικό Εξελικτική Σύνθεση Κέντρο (NESCent) υποστηρίζει μια ομάδα εργασίας με θέμα «έγχυση Ιατρική Εκπαίδευση με εξελικτικής σκέψης,» με μια σειρά από στόχους, συμπεριλαμβανομένων αξιολόγηση παρούσα εξελικτική εκπαίδευση στις ιατρικές σχολές, την ανάπτυξη εξελικτική προγραμμάτων σπουδών ιατρικής και της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας της μυθιστόρημα εκπαιδευτικές παρεμβάσεις για τη μάθηση των μαθητών και την κλινική επίλυση προβλημάτων. Δεδομένου του θεμελιώδους ρόλου της εξελικτικής θεωρίας στη βιολογία του καρκίνου, καθώς και η έλλειψη της χρήσης του στη σύγχρονη έρευνα, υποστηρίζουμε σθεναρά τις προσπάθειες αυτές.

ψυχολογικά εμπόδια.

Η κατανόηση των τάσεων και προκαταλήψεις στην ανθρώπινη νόηση μπορεί να μας βοηθήσει στον εντοπισμό ψυχολογικά εμπόδια για να εξελικτικής σκέψης στον καρκίνο [68]. Μερικά από αυτά τα ψυχολογικά εμπόδια μπορούν να εφαρμόζονται σε εξελικτικής σκέψης γενικότερα. Σκέψη στην εξελικτική άποψη δεν είναι διαισθητική, ακόμη και για την καλά ενημερωμένοι [69], [70]. Επίσης, πολλοί λαϊκοί και επαγγελματία υγείας μπορεί να αντιδράσουν αρνητικά σε παρεμβάσεις πλαισιώνεται από την άποψη της εξέλιξης. Γενικά εμπόδια όπως αυτά μπορούν να αντιμετωπιστούν με τη χρήση εξοικειωμένοι αναλογίες για να εξηγήσει εξελικτικές διαδικασίες, όπως η εξέλιξη της αντοχής στα αντιβιοτικά ή αντίσταση φυτοφαρμάκων.

Άλλα εμπόδια μπορεί να είναι πιο ειδικά για εξελικτικής σκέψης στον τομέα του καρκίνου. Για την αντιμετώπιση αυτών των ειδικών ψυχολογικών φραγμών, η ερευνητική μας ομάδα διερευνά επί του παρόντος παρανοήσεις σχετικά με τον καρκίνο (που πραγματοποιήθηκε από φοιτητές ιατρικής και ιατρικής επαγγελματίες), που αντανακλούν την έλλειψη της εξελικτικής σκέψης. Μία από αυτές τις παρανοήσεις είναι η τάση να essentialize όγκους, σύμφωνα με την οποία το ένα βλέπει έναν καρκινικό όγκο ως οντότητα με κάποια εσωτερική ιδιότητα ή ουσία που προκαλεί την εξωτερική εμφάνιση του [68], [71], [70]. Ωστόσο, καρκινικοί όγκοι δεν είναι ούτε ενιαία ούτε στατική, αλλά συλλογές ευμετάβλητος κυττάρων με διαφορική ικανότητες για τον πολλαπλασιασμό. Υπάρχουν πάνω από 200 διαφορετικά είδη καρκίνου σήμερα αναγνωρίζονται και είναι σημαντικό να κατανοήσουμε ότι κλινικώς προχωρημένο όγκοι είναι σχεδόν πάντα ετερογενείς πληθυσμοί διαφορικά μεταλλαγμένων κυττάρων. Ακριβώς όπως ουσιοκρατική στοχαστές έχουν δυσκολία να αντιληφθούμε ένα είδος ως μια συλλογή από μοναδικά άτομα και όχι μια ομοιογενή ομάδα [69], μπορεί επίσης να είναι αντιφατικό για κάποιους να σκεφτούν όγκων ως μια συλλογή από ετερογενείς και ευμετάβλητος κύτταρα. Μια ουσιοκρατική προκατάληψη μπορεί να καταστήσει δύσκολο για τους ερευνητές να μελετήσουν πώς νεοπλασματικών κυττάρων πληθυσμοί αλλάζουν ανάλογα με τις επιλεκτικές πιέσεις της θεραπείας, και έτσι παρεμποδίζει την ανάπτυξη στρατηγικών για την πρόληψη ή διευθυντής στο θεραπευτικό αντίσταση.

Συμπεράσματα

έρευνας μέλλον θα πρέπει να αντιμετωπιστούν τα εμπόδια που παρακωλύουν την πρόοδο της εφαρμογής της εξελικτικής προσέγγισης στην έρευνα και τη θεραπεία του καρκίνου. Τα προβλήματα που μπορεί να βρίσκεται στην έλλειψη εξοικείωσης των εξελικτικών αρχών (π.χ., που δημιουργήθηκε από την ανεπαρκή κατάρτιση και εκπαίδευση), η κυριαρχία των μη εξελικτικές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούνται από επιχορήγηση και χειρόγραφο αναθεωρητές, ή σε ψυχολογικά εμπόδια για να σκεφτόμαστε τον καρκίνο στην εξελικτική άποψη. Οι αναλύσεις μας δείχνουν ότι η έρευνα πιο καρκίνο στις θεραπευτικές αντίσταση δεν έχει χρησιμοποιηθεί μια εξελικτική προσέγγιση. Φυσικά, δεν είναι όλες οι έρευνες σχετικά με τα κεκτημένα θεραπευτική αντίσταση πρέπει να επικεντρωθεί στην αλλαγή στον πληθυσμό των κυττάρων σε ανταπόκριση στη θεραπεία. Για παράδειγμα, ο μοριακός μηχανισμός αντίστασης θα μπορούσε να μελετηθεί χωρίς αναφορά στα εξελικτική δυναμική που το παρήγαγε. Ωστόσο, τα συστατικά μιας εξελικτικής προσέγγισης που εντοπίστηκαν είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου απούσα από τη βιβλιογραφία επί θεραπευτικών αντίσταση και υποτροπής. Αυτό είναι εκπληκτικό δεδομένου ότι απέκτησε θεραπευτική αντίσταση είναι μία από τις πλέον σαφείς περιπτώσεις τη σημασία της εξελικτικής θεωρίας στον καρκίνο. Γείωση έρευνα και τη θεραπεία του καρκίνου με τις αρχές της εξελικτικής θεωρίας μπορεί να προκαλέσει νέες και πιο επιτυχημένες επεμβάσεις, όπως φαίνεται από την πρόοδο στη θεραπεία της ΧΜΛ.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Liz Dong και Aresh Vasefi για βοήθειά τους σε αυτό το έργο.