Αφηρημένο

Ιστορικό

Σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) γονίδια πρόβλεψης της επιβίωσης έχουν βρεθεί σε δύο γειτονικά φυσιολογικά (ΑΝ) και όγκου (TU) ιστούς. Οι σχέσεις μεταξύ των δύο αυτών συνόλων της πρόβλεψης γονιδίων και τη γενική διαδικασία της ογκογένεσης και της εξέλιξης της νόσου παραμένει ασαφής.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Εδώ έχουμε ερευνήσει HCC ογκογένεση με τη σύγκριση της γονιδιακής έκφρασης, αντιγραφή του DNA παραλλαγή αριθμό και την επιβίωση χρησιμοποιώντας -250 ΑΝ και TU δείγματα που αντιπροσωπεύουν, αντίστοιχα, το προ-καρκινική κατάσταση, και το αποτέλεσμα της ογκογένεσης. Γονίδια που συμμετέχουν στην ογκογένεση ορίστηκαν χρησιμοποιώντας μια διαδικασία μετα-ανάλυση γονιδίων-γονίδιο συσχέτισης που σε σύγκριση AN έναντι ιστούς TU. Γονίδια πρόβλεψης της επιβίωσης σε ένα (γονίδια AN-επιβίωση) βρέθηκαν να είναι εμπλουτισμένο στο γονίδιο-γονίδιο σετ γονίδιο συσχέτιση απόκλιση υποδεικνύοντας ότι συμμετέχουν άμεσα στη διαδικασία της ογκογένεσης. Επιπλέον τα γονίδια AN-επιβίωση ως επί το πλείστον δεν προδικάζουν μετά ογκογένεση σε TU ιστό και αυτή η μετάβαση συνδέθηκε με και θα μπορούσε σε μεγάλο βαθμό να εξηγηθεί από την επίδραση των σωματικών DNA μεταβολής αριθμού αντιγράφων (sCNV) σε cis και trans σε. Τα στοιχεία ήταν σύμφωνα με τη διακύμανση των γονιδίων AN-επιβίωση είναι περιοριστικό του ρυθμού βήματα στην ογκογένεση και αυτό επιβεβαιώθηκε χρησιμοποιώντας μια θεραπεία που προωθεί HCC ογκογένεση που επιλεκτικά τροποποιημένα γονίδια AN-επιβίωση και γονιδίων διαφορικά συσχετίζονται μεταξύ ΑΝ και TU.

Συμπεράσματα /σημαντικότητα

Αυτό υποδηλώνει ότι η διαδικασία της εξέλιξης όγκων περιλαμβάνει τα βήματα περιορισμού του ρυθμού που σχετίζονται με το υπόβαθρο από το οποίο ο όγκος εξελιχθεί όπου αυτά ήταν συχνά προγνωστικά της κλινικής έκβασης. Επιπλέον επεξεργασίες που μεταβάλλουν την πιθανότητα ογκογένεσης συμβαίνουν μπορεί να ενεργεί μεταβάλλοντας γονίδια AN-επιβίωση, υποδεικνύοντας ότι η διαδικασία μπορεί να παραποιηθεί. Περαιτέρω sCNV εξηγεί ένα σημαντικό μέρος των συγκεκριμένων καρκινικών έκφρασης και μπορεί ως εκ τούτου να είναι αιτιώδης οδηγός της εξέλιξης του όγκου σε HCC και ίσως πολλά στερεά τύπους όγκων

Παράθεση:. Αρνί JR, Zhang C, Xie Τ, Wang Κ, Zhang Β, Hao K, et al. (2011) Τα προγνωστικά γονίδια σε παρακείμενο φυσιολογικό ιστό προνομιακά Altered από sCNV κατά τη διάρκεια Ογκογένεση στον καρκίνο του ήπατος και του Μαΐου περιορισμός ταχύτητας. PLoS ONE 6 (7): e20090. doi: 10.1371 /journal.pone.0020090

Επιμέλεια: Xin Wei Wang, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 31 Αυγούστου 2010? Αποδεκτές: 25 Απρ 2011? Δημοσιεύθηκε: 5 Ιουλ 2011

Copyright: © 2011 Lamb et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε εξ ολοκλήρου από την Merck & amp? Co και η θυγατρική της Rosetta Inpharmatics, Inc. Πολλοί από τους συγγραφείς ήταν ή είναι υπάλληλοι της Merck. Το χειρόγραφο αναθεωρήθηκε από τη Merck και εγκριθεί για ελευθέρωση στο δημόσιο τομέα, χωρίς μεταβολή. Εκτός από αυτό το Rosetta Inpharmatics και η Merck είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, η συλλογή και ανάλυση δεδομένων, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. JRL, CZ, TX, KW, ΒΖ, KH, ΕΚ, HF, JM, MF, CS, II, ZZ, JB, RS, ΓΔ, MC, JD, CM, VE, JZ, ΜΜ, HD και ES ήταν όλοι οι εργαζόμενοι της Merck στο χώρο Rosetta? MS, UP, DB, AL, JW, CB-D, SF και PS ήταν υπάλληλοι της Merck σε άλλους δικτυακούς τόπους? RP, CY, NL και JML είχαν προσληφθεί από το Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ. Άλλα από τη χρηματοδότηση αυτής της μελέτης και την απασχόληση των συγγραφέων, όπως περιγράφεται παραπάνω, δεν υπάρχουν άλλα ανταγωνιστικά οικονομικά ή άλλα συμφέροντα που πρέπει να δηλώνονται. Οι παραπάνω συνεργασίες δεν μεταβάλλουν την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ένα γενικό χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων είναι γενωμική αστάθεια [1], [2 ], [3], [4], [5], η οποία πιστεύεται ότι πρέπει να δημιουργήσουν επαρκή μεταβλητότητα από την οποία επιλέγονται πλεονεκτική αλλαγές για την ανάπτυξη του όγκου και την επιβίωση [6]. Μετά από αυτό το παράδειγμα, είναι τώρα κατανοητό ότι γενωμική αστάθεια μπορεί να προκύψει από ατέλειες στη σύνθεση του DNA και την επισκευή, χρωμόσωμα διαχωρισμού, τα σημεία ελέγχου, απώλεια των τελομερών και άλλες βιολογικές διεργασίες που οδηγούν σε σημειακές μεταλλάξεις, αντιγραφή παραλλαγή αριθμός και κέρδος /απώλεια των βιολογικών λειτουργιών [2 ], [3], [4], [7], [8], [9], [10]. ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) είναι ο δεύτερος συχνότερος καρκίνος των ασιατικών πληθυσμών και η τρίτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στον κόσμο. Επί του παρόντος, η μόνη αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή είναι η χειρουργική επέμβαση [11]. HCC προκύπτει συχνά σε ασθενείς με ιογενή ηπατίτιδα και /ή κίρρωση όπου εκτεταμένη φλεγμονή εκθέτει ηπατοκύτταρα με μιτογόνα ερεθίσματα [11]. Το προ-νεοπλασματική φάση χαρακτηρίζεται από μια σειρά από αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης βράχυνσης των τελομερών και την εμφάνιση των γονιδιωματικών μεταβολών [12]. Διαρθρωτικές αλλαγές στο γονιδίωμα συσσωρεύονται σταδιακά κατά τη διάρκεια της μετάβασης σε νεοπλασία και από νωρίς το στάδιο HCC τέλη [11]. Genomic μεταβολές στην HCC είναι ετερογενείς σε ότι έχουν εκτελεσθεί πολλές θέσεις έχουν αναφερθεί ότι μεταβάλλεται αλλά γενικά σε χαμηλό επιπολασμό [12]. Αυτό οδηγεί στην υπόθεση ότι υπάρχουν αναπληρωματικά διαταραχές που προωθούν την ογκογένεση σε HCC [11], [12].

Integrative γονιδιωματική ανάλυση έχει εφαρμοστεί με επιτυχία σε πολλές μη καρκινικές ασθένειες [13], [14] και έχει περιγραφεί δίκτυα παραλλαγής γονιδίου δοκιμάζοντας όλες τις πιθανές ενώσεις σε όλη διαφορετικούς πληθυσμούς διαχωρίζουν την ασθένεια που μας ενδιαφέρει. Αυτή η εργασία απέδειξε ότι τα γονίδια είναι γενικά μέρος του συνεκτικού δικτύων, και ότι οι πιο σημαντικές ενώσεις των γονιδίων στην ασθένεια συχνά συμβαίνουν στο πλαίσιο του δικτύου υποπεριοχές όπου πολλά ή όλα τα μέλη αυτών των υπο-δίκτυα που σχετίζονται μεταξύ τους και με γνωρίσματα της νόσου [13], [15], [16]. Τέτοια υπο-δίκτυα έχουν ακόμη συσχετιστεί με την παραλλαγή του DNA και επικυρώνονται ως αιτιολογικά οδήγηση έκβαση της νόσου [13].

Εδώ έχουμε εξετάσει τη δομή του δικτύου γονιδίων, χρησιμοποιώντας μια συλλογή από -250 συμφωνημένα όγκου (TU) και παρακείμενο φυσιολογικό ( AN) δείγματα αφαιρέθηκαν από ασθενείς HCC κατά τη διάρκεια χειρουργική εκτομή και έχουν αξιολογήσει κατά πόσον αυτά τα δίκτυα που συνδέονται με το DNA και την ασθένεια μεταβολή στην ομάδα HCC. Η προσέγγιση ήταν στην ουσία να αποκαλύψει αλληλεπιδράσεις εντός και μεταξύ των τύπων δεδομένων που μετρώνται σε αυτόν τον πληθυσμό (DNA, έκφραση, επιβίωση) σε ένα και TU ιστούς σε αορίστου, ολοκληρωμένη και πλήρως οδηγείται δεδομένα τρόπο. Οι αλληλεπιδράσεις χαρακτηριστικό των όγκων (TU) συγκρίθηκαν με φυσιολογικό (ΑΝ) ιστός να αποκαλύψει όγκου συγκεκριμένες αλλαγές. Εδώ παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα αυτής της συνολικής ανάλυσης και δείχνουν ότι sCNV μεταβάλλει δυναμικά την έκφραση ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων και επίσης τη σχέση αυτών των γονιδίων για την επιβίωση είτε σε ή TU ιστού, και ότι η ογκογένεση σε μεγάλο βαθμό εμπλέκει διατάραξη των κανονικών λειτουργιών και η ενεργοποίηση ενός μικρότερου σύνολο των λειτουργιών που μπορεί να είναι κρίσιμη για την εξέλιξη της νόσου. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα γονίδια πρόβλεψης της επιβίωσης σε ένα ιστό μπορεί να περιορίζει την ταχύτητα βήματα για την ογκογένεση. Συνεπής με αυτή την υπόθεση μια θεραπεία που προκαλεί HCC ογκογένεση σε ποντικούς, ΜΕΤ ογκογονιδίου υπερέκφραση, βρέθηκε να μεταβάλλουν επιλεκτικά την έκφραση των γονιδίων πρόβλεψης της επιβίωσης σε ένα ιστό του ανθρώπου.

Αποτελέσματα

Για να χαρακτηριστεί δίκτυα γονίδιο σε ανθρώπινα ηπατικά όγκου και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών έχουμε συντάξει έναν ειδικό ομάδα ιστού που αποτελείται από το ήπαρ όγκου (TU) και δίπλα κανονική (AN) ιστών από 272 Ασιάτες (συμπεριλαμβανομένων 151 ζεύγη δειγμάτων TU και AN, συμπληρωματικός Πίνακας S1 [17]) που υποβάλλονται σε χειρουργική εκτομή για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. RNA απομονώθηκε από όλα τα δείγματα TU και ΑΝ και προφίλ σε μια προσαρμοσμένη Affymetrix microarray αποτελείται από ολιγονουκλεοτιδικών ανιχνευτών που στοχεύουν μεταγραφές που αντιπροσωπεύουν 37,585 γνωστών και προβλεφθέντων γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των υψηλής αξιοπιστίας αλληλουχίες μη-κωδικοποίησης RNA. DNA απομονώθηκε από όλους τους ιστούς ΑΝ και TU και γονότυπου στη συστοιχία του γονότυπου Illumina 650Y SNP. δείκτες εκτροπή αριθμό αντιγράφων (δείκτες sCNV) στη συνέχεια καταλόγισε για 32.711 θέσεις στο γονιδίωμα από αυτό το υψηλής πυκνότητας πάνελ SNP (Μέθοδοι).

δίκτυα γονιδίων στο ήπαρ του όγκου και των παρακείμενων φυσιολογικών δειγμάτων

Δεδομένου οι γονιδιωματικής αλλαγές μεγάλης κλίμακας γενικά γνωστό ότι εμφανίζονται σε δείγματα όγκων, η παρατήρηση μας διαφορές έκφραση μεγάλης κλίμακας μεταξύ των δειγμάτων AN και TU στην ομάδα HCC δεν ήταν έκπληξη, με 28.233 (& gt? 75%) των 37.585 γονιδίων που εκπροσωπούνται στο μικροσυστοιχιών χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη αυτή ανιχνεύεται ως εκφράζονται διαφορικά (ρ & lt? 0,05, 0,07 FDR, βλέπε πίνακα S2), σε συμφωνία με προηγούμενες αναφορές [18]. Το κύριο πρόβλημα στη συνέχεια στην ερμηνεία κατάσταση μεταβολών μοριακή μεταξύ ΝΑ και TU είναι να γίνεται διάκριση μεταξύ των αλλαγών που είναι σχετικές με την εξέλιξη του όγκου από τις αλλαγές που απλά παρακολούθησης με τις γονιδιωματικές αλλαγές, αλλά δεν σχετίζονται με την βιολογία του όγκου. Ως εκ τούτου, επιδιώξαμε να χαρακτηρίσει την επίδραση αυτές οι αλλαγές μεγάλης κλίμακας είχε σχετικά με τη δομή σύνδεσης των δικτύων γονιδίου ιστο-ειδικούς, παρέχοντας μια διαδρομή προς τον εντοπισμό των αλλαγών που οδηγούν σε μεταβολές της μοριακής δίκτυα που ορίζουν τις βιολογικές διεργασίες που πραγματοποιούνται από το ιστού.

για να χαρακτηρίσουμε τις αλλαγές μεταξύ των δικτύων αΝ και TU χρησιμοποιήσαμε μια διαδικασία μετα-ανάλυση [19], [20] για να ελέγξετε αν το μέγεθος της σύνδεσης μεταξύ οποιουδήποτε ζεύγους γονιδίων σε έναν ιστό ήταν σημαντικά διαφορετική από την ένωση που παρατηρείται για το ίδιο ζεύγος στο δεύτερο ιστό (Μέθοδοι). Σημαντικές διαφορές συσχέτιση δείχνουν την παρουσία των διαφορών συνδεσιμότητα μεταξύ των δικτύων ΑΝ και TU (Σχήμα 1). Σε μια Bonferroni ρυθμιστεί, διαφορικό συνδεσιμότητα p = 7ε-11 (& lt? & Lt? 1% οικογενειακά σοφός ποσοστό σφάλματος), εντοπίσαμε 1.156.638 διαφορικά συσχετιζόμενων ζευγαριών (μόνο 2 θα αναμενόταν από την τύχη), ή περίπου το 12% των 9.976.814 συσχετιζόμενων ζευγαριών γονιδίων που βρέθηκαν είτε σε ιστούς AN ή TU. Μπορούμε επίσης εμπειρικά εκτιμάται το διαφορικό συνδεσιμότητα null διανομή και παρατηρήθηκε κανένα διαφορικώς συνδεόμενα ζεύγη με ρ & lt? 7e-11 (Σχήμα 1), γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτός ο βαθμός της διαφορικής συνδεσιμότητα είναι ιδιαίτερα σημαντική

Ορατή είναι οι αριθμοί του διαφορικά. συσχετίζονται γονίδια ανακαλύφθηκαν χρησιμοποιώντας μια διαδικασία μετα-ανάλυση (Μέθοδοι) μεταξύ ενός και TU ιστούς. Για σύγκριση, η ίδια ανάλυση διεξήχθη τόσο στην πραγματικά δεδομένα και σε μια μετάθεση των εργασιών ΑΝ και TU. Το άνω πάνελ δείχνει τον αριθμό των ζευγών διαφορική γονιδιακή (Υ-άξονας) για τα πραγματικά δεδομένα (AN vs TU, σε μπλε) σε σύγκριση με την μετάθεση (κόκκινο) ως συνάρτηση της τιμή ρ (παρουσιάζεται ως αρνητικός log10 [P] , επί του Χ-άξονας). Ο αριθμός των διαφορικά συνδεδεμένα γονίδια (μεσαίο πλαίσιο) και τα ποσοστά ψευδώς ανακάλυψη (κάτω πίνακας) δεικνύονται επίσης. Β Για να αποδείξουν ότι τα διαφορικά συσχετιζόμενων ζευγαριών γονίδιο προέκυψε από τη διαφορά μεταξύ ενός και TU ιστό και όχι, για παράδειγμα διαφορές μεταξύ των ατόμων η ίδια ανάλυση εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας ένα vs AN σύγκριση με το μέσο εναντίον TU χρησιμοποιώντας τον ίδιο αριθμό δειγμάτων (Μέθοδοι). Το άνω πάνελ δείχνει τον αριθμό των ζευγών διαφορική γονιδιακή (Υ-άξονας) για τόσο ένα vs TU (μπλε) και ένα vs AN (κόκκινο) ως συνάρτηση της τιμή ρ (παρουσιάζεται ως αρνητικός log10 [P], με X- άξονας). Ο αριθμός των διαφορικά συνδεδεμένα γονίδια (μεσαίο πάνελ) και ψευδή τα ποσοστά ανακάλυψης (κάτω πίνακας) παρουσιάζονται επίσης.

Η

Για να αυξηθεί η εμπιστοσύνη ότι ζεύγη γονιδίων προσδιορίζονται ως διαφορικά συσχετίζονται μεταξύ των δικτύων ΑΝ και TU αντανακλάται βιολογικά σχετικές αλλαγές στα κράτη δικτύου που σχετίζονται με ογκογένεση και την εξέλιξη του όγκου, που περιορίζεται προσοχή σε αυτά τα διαφορικά συσχετιζόμενων ζευγαριών γονιδίων που ήταν εξαιρετικά απίθανο να έχει συμβεί κατά τύχη (p & lt? 1ε-19, με μια μέση μεταβολή στο συντελεστή συσχέτισης Spearman μεταξύ των ιστών του 0,73? δεν ζεύγη γονίδιο παρατηρήθηκαν στα permuted δεδομένα, FDR & lt? 1ε-6, βλέπε Εικόνα 1). Σε αυτό το αυστηρά cut-off, εντοπίσαμε 49.300 ζεύγη γονιδίων που καλύπτουν 8.736 γονίδια των οποίων η σχέση διέφερε σημαντικά μεταξύ της TU και μια ιστούς. Από τους 49.300 διαφορικώς συνδεόμενα ζεύγη ταυτοποιηθεί, 42.179 (86%) είχαν συσχετίζεται έντονα στους ιστούς AN, αλλά σημαντικά λιγότερο συσχετίζονται στους ιστούς TU, ενώ μόνο 7.121 ζεύγη (14%) είχαν ισχυρότερη συσχετίσεις στην TU έναντι δειγμάτων AN, υποδεικνύοντας ότι οι αλλαγές στο δίκτυο που συμβαίνουν στον όγκο ήταν πιο πιθανό να καταστρέψει αντί να δημιουργήσει ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών της έκφρασης.

για να γίνει διάκριση μεταξύ των τύπων των γονιδίων που εμπλέκονται στη διαφορική συνδέσεις που ορίζονται αύξηση της συνδεσιμότητας (Γ.Ο.Χ.) γονιδίων, όπως εκείνες η οποία περισσότερο από το 90% της διαφοράς των αλληλεπιδράσεών τους αντικατοπτρίζεται συσχετίσεις που ήταν ισχυρότερη σε σύγκριση με το TU ΑΝ. Ομοίως, ορίζεται η απώλεια γονιδίων σύνδεσης (LOC), όπως εκείνες στις οποίες περισσότερο από το 90% της διαφοράς των αλληλεπιδράσεών τους αντικατοπτρίζεται συσχετίσεις που ήταν ασθενέστερη στην TU σε σύγκριση με ένα (Συμπληρωματικό Πίνακας S2). Παρά το γεγονός ότι αυτά είναι αυθαίρετα cut-offs που χρησιμεύουν για να τονίσει τη σχετική κατανομή του κέρδους και της απώλειας της σύνδεσης που σχετίζονται με ογκογένεση, δίνεται μεγαλύτερη από το 80% των διαφορικά συνδεδεμένα γονίδια εμπίπτουν σε μία από τις δύο κατηγορίες. Σύμφωνα με αυτή την κατηγοριοποίηση υπήρχαν 6.053 γονίδια LOC ​​και μόνο 1.020 γονίδια της Οργανωτικής Επιτροπής. GO εμπλουτισμός ανάλυση μετά από διόρθωση Bonferroni για τον αριθμό των κατηγοριών αποκάλυψαν ότι τα γονίδια ΚΚ εμπλουτίστηκαν σε κυτταρικό κύκλο (3,93-φορές εμπλουτισμένη, ρ = 1.6e-20) και οι σχετικές διαδικασίες (π.χ., χρωμόσωμα διαχωρισμό, την αντιγραφή του DNA, και η οργάνωση ατράκτου) , ενώ τα γονίδια LOC ​​ως επί το πλείστον εμπλουτισμένα για μεταβολικές διεργασίες (1,11 φορές εμπλουτισμένη, ρ = 1.4e-20), ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με μιτοχόνδρια (1,56-φορές εμπλουτισμένη, ρ = 1.5e-20). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η διαδικασία της ογκογένεσης σε μεγάλο βαθμό μία από διατάραξη της κανονικής δίκτυα (LOC), και σε μικρότερο βαθμό μία από δημιουργία νέων δικτύων (ΚΚ). Σε συμφωνία με αυτό, LOC εκδηλώσεις εμπλουτίστηκαν για φυσιολογικά γονίδια λειτουργία του ήπατος, όπου, όπως τα γεγονότα ΚΚ εμπλουτίστηκαν για τα γονίδια που εμπλέκονται στην καρκινική ανάπτυξη του κυττάρου. ΚΚ γεγονότα, αν και μικρότερες σε αριθμό, μπορεί να αντιπροσωπεύει όγκο ειδικές λειτουργίες που απαιτούνται για την εξέλιξη της νόσου και ως τέτοια μπορεί να είναι μια ενδιαφέρουσα πηγή στόχων για HCC. Για την απεικόνιση της φύσης των διαφορικών συνδέσεων τα 5 γονίδια και τα γονίδια στα οποία είχαν συνδεθεί διαφορικά δείχνονται στο Σχήμα 2. Παραδείγματα μεμονωμένων ζευγών γονιδίου που διαφορικά συνδεδεμένα σε TU ή αποτελούν ιστούς φαίνεται στο Σχήμα 3, συμπεριλαμβανομένου του αναστολέα της G1 σε μετάβαση φάσης S (CDKN2C με απώλεια της σύνδεσης) και την αντιγραφή του DNA του παράγοντα αδειοδότησης (Cdt1 που δείχνουν αύξηση της σύνδεσης).

Οι top 5 διαφορικά συνδεδεμένα γονίδια και διαφορικά συνδεδεμένα τους συνεργάτες τους δείξει. Κάθε γονίδιο αντιπροσωπεύεται από ένα μπλε οβάλ και η κορυφή 5 υποδεικνύονται από τα κουτιά. Για κάθε ένα από τα top 5 γονίδια που υποδεικνύεται επίσης είναι ο αριθμός των διαφορικών συσχετίσεις μεταξύ ΝΑ και TU συνολικά (DiffConn) και τους αριθμούς για το κέρδος (Γ.Ο.Χ.) και απώλεια (LOC) της συσχέτισης σε κάθε περίπτωση. Γραμμές που συνδέουν τα γονίδια δείχνει ότι ζεύγος είχε διαφορικά συσχέτιση μεταξύ ΝΑ και TU όπου ενδείκνυται τόσο LOC (μπλε γραμμές) και της Οργανωτικής Επιτροπής (κόκκινες γραμμές). Οι συνδέσεις διαφορά μεταξύ των κορυφαίων 5 γονίδια και οποιοδήποτε άλλο γονίδιο που φαίνεται, καθώς και διαφορική συσχετίσεις μεταξύ γονιδίων διαφορικά συνδέεται με την κορυφή 5. βρέθηκαν να συσχετίζονται διαφορικά σε μια ιδιαίτερα επικαλυπτόμενες σύνολο των εταίρων Οι top 5 γονίδια. Φαίνεται στον πίνακα ένθετο (πάνω δεξιά) είναι η Fishers ακριβής τιμή p δοκιμής για επικάλυψη μεταξύ διαφορικά συσχετίζονται εταίρων γονίδιο για κάθε ένα από τα top 5 γονίδια (κάτω αριστερά του πίνακα). Επίσης φαίνονται (άνω δεξιά) είναι ο φορές εμπλουτισμό για τις επικαλύψεις σε σχέση με ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη. Όπως φαίνεται ένα πολύπλοκο δίκτυο των διαφορικών συσχετισμούς που προκύπτουν από ογκογένεση αποκαλύπτεται

Η

Για να δείξει τόσο την απώλεια και το κέρδος της συσχέτισης δύο γονιδίων του κυτταρικού κύκλου επιλέχθηκαν που έχουν πολλά διαφορικό συνδέσεις:. Το CDKN2C αναστολέα εξαρτώνται από την κυκλίνη κινάσης ( Α, 149 απώλειες και 11 κέρδη της σύνδεσης) και η αδειοδότηση της χρωματίνης και την αντιγραφή του DNA του παράγοντα Cdt1 (Β, 0 απώλειας και 38 κέρδη της σύνδεσης). Οι τιμές έντασης έκφρασης για CDNK2C (Χ-άξονας) και DCN (Υ-άξονας) φαίνεται (Α) σε ένα (μπλε, cc 0,548, p = 2e-20) και οι ιστοί TU (κόκκινο, CC -0,358, ρ = 7,14 e-10). Οι τιμές έντασης για Cdt1 (Χ-άξονας) και MCM3 (άξονας Υ) φαίνεται (Β) σε ένα (μπλε, cc-0,153, p = 0.0166) και ιστούς TU (κόκκινο, cc 0,673, p = 3.05e-38 ). Φαίνεται στο C είναι η διανομή βαθμό για τις 8736 διαφορικά συνδεδεμένα γονίδια, όπως περιγράφεται στο κείμενο. Οι αριθμοί των διαφορικών συνδέσεων για κάθε γονίδιο (log10, X-άξονας) συγκρίθηκε με την καταμέτρηση (log10, Υ-άξονας). Όπως φαίνεται η κατανομή ήταν χωρίς κλίμακα, υποδεικνύοντας ότι οι αναγνωρισθέντα γονίδια έχουν την τάση να αποδίδουν κατά προτίμηση σε ένα μικρό αριθμό γονιδίων πλήμνης είτε όγκου ή πλησίον φυσιολογικούς ιστούς, αλλά όχι και στις δύο.

Η

Για να εκτιμηθεί κατά πόσον οι διαφορικές συσχετίσεις κατανεμήθηκαν τυχαία μεταξύ των σημαντικές συσχετίσεις γονίδιο-γονίδιο ή αν υπήρξε κάποια υψηλότερο επίπεδο δομή, εξετάσαμε την κατανομή του αριθμού των διαφορικών συσχετίσεων για κάθε γονίδιο. Παρατηρήσαμε ότι ενώ τα περισσότερα γονίδια συμμετείχε σε ένα μικρό αριθμό διαφορικών συσχετισμών, υπήρχε ένα υποσύνολο των γονιδίων που συμμετείχαν σε πολλές απόκλιση συσχετίσεις. Στην πραγματικότητα, η διαφορά συσχετίσεις ακολούθησε στενά την κατανομή νόμο δύναμη που ήταν αρκετά διαφορετικό από ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη (βλέπε Εικόνα 3). Αυτό δείχνει ότι ορισμένα γονίδια αποτελούν κόμβους κόμβο στην διαφορικά συνδεδεμένη μήτρα που προέκυψαν από την ογκογένεση και ως τέτοια μπορεί να είναι ιδιαίτερης σημασίας.

sCNV εξηγεί ένα μεγάλο μέρος της διακύμανσης έκφρασης TU

Λόγω του μεγάλου κλίμακας αλλαγές στην έκφραση και η συσχέτιση των δομών ανέκυψαν κατά τη διαδικασία της ογκογένεσης, επιδιώξαμε να εντοπίσει τους οδηγούς συνάφεια αυτών των αλλαγών. Σωματικά παραλλαγή αριθμός αντιγράφων είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό πολλών τύπων στερεών όγκων και έχει συσχετιστεί με την επιθετικότητα της νόσου. Για HCC ιδίως sCNV έχει παρατηρηθεί στα αρχικά στάδια της νόσου και αύξηση του επιπολασμού με την εξέλιξη της νόσου [11]. Ως εκ τούτου, εκτίμησε την επικράτηση της sCNV σε HCC και σε ποιο βαθμό συνδέθηκε με παραλλαγή του γονιδίου στον ιστό TU.

παραλλαγή του DNA εκτιμήθηκε στα δείγματα ΑΝ και TU χρησιμοποιώντας Illumina υψηλής πυκνότητας μικροσυστοιχίες SNP. sCNV υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας εξομαλύνεται LOGR αναλογία των παρακείμενων δείκτες σε 32.711 ομοιόμορφα κατανεμημένες θέσεις μέσα στο γονιδίωμα (Μέθοδοι). Στην TU δείγματα στοιχεία για συχνή ενίσχυσης ή διαγραφή που αφορούν μεγάλες περιοχές του γονιδιώματος παρατηρήθηκε (Σχήμα 4). Σε αντίθεση πολύ λίγα τέτοια γεγονότα παρατηρήθηκαν στα δείγματα AN με αυτή την ανάλυση (4 δείγματα AN βρέθηκαν να έχουν περιορισμένες ενδείξεις αντίγραφο παραλλαγή αριθμός). sCNV παραλλαγή συγκρίθηκε με παραλλαγή γονιδίου σε αμφότερα τα δείγματα ΑΝ και TU.

Ορατή είναι ένα χάρτη θερμότητας του αριθμού αντιγράφων εκτροπών (sCNV) για δείγματα που προέρχονται όγκου (άξονας Υ) σε σύμπλεγμα με το Κ σημαίνει σε 10 ομάδες, έναντι οι γραμμικές θέσεων μέσω χρωμοσώματος 1 (άξονας Χ). sCNV εκτιμήθηκε όπως περιγράφεται στις μεθόδους και υποδεικνύεται ως ένα συνεχές χρώμα από κόκκινο (ενίσχυση) σε μαύρο (καμία μεταβολή) σε πράσινο (διαγραφή). Μία κλίμακα για τα δεδομένα sCNV υποδεικνύεται στη δεξιά πλευρά της θερμικά χάρτη (αναλογία LOGR από 1 έως -1). Όπως μπορεί να δει την πλειοψηφία των εκτροπών εμφανίστηκε για τη συμμετοχή μεγάλου χρωμοσωμικών τμημάτων στην κλίμακα ολόκληρων όπλων χρωμοσώματος.

Η

Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες άλλων τύπων καρκίνου και υβρίδια ακτινοβολίας [4], [21], [22], [23], ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ των γονιδίων και των δεικτών sCNV εντοπίστηκαν σε περιπτώσεις όπου τα αντίστοιχα γονίδια επικαλύπτονται ή ήταν κοντά ο δείκτης sCNV που δοκιμάζεται, που αναφέρεται εδώ ως ενώσεις cis-δράσης (Σχήμα 5Α και στον πίνακα S2). Η πιο πιθανή εξήγηση για αυτή την παρατήρηση σε TU ιστό είναι ότι sCNV επάγουν ανάλογη αλλαγές στα γονίδια που ήταν κοντά στη θέση του εν λόγω sCNV. Αντίθετα δεν υπήρχαν οι ενώσεις δρώντα μεταξύ των δεικτών AN CNV και τα γονίδια AN πέρα ​​από ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη, υποδεικνύοντας ότι οι cis-συσχετίσεις μεταξύ sCNV και έκφρασης ήταν όγκου συγκεκριμένες. Δεδομένης αυτής της συσχετίσεις για να αντιγράψετε παραλλαγή αριθμός ήταν μόνο διερευνήθηκαν χρησιμοποιώντας TU ιστού.

Κατανομή των συσχετίσεων (Χ-άξονες) μεταξύ γονιδίων (Υ-άξονες) και το πλησιέστερο δείκτη sCNV (σε cis) στην TU (Α) και AN (Β) ιστούς. Η κατανομή των πραγματικών δεδομένων (μπλε συνεχείς γραμμές) συγκρίθηκε με μετάθεση του γονιδίου για σύνδεση δείκτη (πράσινο διακεκομμένες γραμμές). Δεν σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν σε μια παραπάνω ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη. Σε TU υπήρχε μια έντονη προκατάληψη σε θετικές συσχετίσεις. C. Κατανομή των συσχετίσεων μεταξύ όλων των γονιδίων (Υ-άξονας) και όλους τους δείκτες sCNV, φαίνεται γραμμικά από τη θέση του χρωμοσώματος μέσω του γονιδιώματος (Χ-άξονας). Τα όρια χρωμοσωμάτων υποδεικνύεται από τις κάθετες πράσινες γραμμές και αριθμούνται. Χρησιμοποιώντας μια συσχέτιση αποκοπής του & gt? 0,3 (p & lt? 4.7e-4, FDR & lt? 0.02), η καταμέτρηση όλων των γονιδίων (μη συμπεριλαμβανομένων των cis γονίδια, πράσινο), συσχετίζεται θετικά trans γονίδια (κόκκινο), ή συσχετίζονται αρνητικά trans γονίδια (μπλε) ενδείκνυται για κάθε δείκτη (trans εδώ ορίστηκε ως γονίδια και δείκτες sCNV υπάγονται σε χωριστά χρωμοσώματα). Αρκετές hotspots ήταν εμφανείς στην οποία πολλά γονίδια συσχετίστηκαν με sCNV σε ένα συγκεκριμένο τόπο, ειδικά για περιοχές στα χρωμοσώματα 1, 2, 6, 7, 12, 14 και 20 (βλέπε κείμενο για επιπλέον συζήτηση). Δ γονιδίων που σχετίζονται με sCNV hotspots σε HCC και κυτταρικές σειρές επικαλύπτονται σημαντικά. δείκτες Hotspot sCNV επιλέχθηκαν από τον εντοπισμό περιοχών που συνδέονται με & gt? 500 γονίδια (Pearson συντελεστής συσχέτισης & gt? 0,3) και στη συνέχεια, επιλέγοντας το ενιαίο επάνω δείκτη ανά χρωμόσωμα. Τα γονίδια που σχετίζονται με κάθε δείκτη hotspot συγκρίθηκαν (μπλε κύκλους, μέγεθος που ισοδυναμεί με τον αριθμό των γονιδίων) και σημαντικές επικαλύψεις (Fishers Ακριβής Test p & lt? 1ε-6) εμφανίζονται ως ακμές που συνδέουν ζεύγη των κόμβων. Μία παρόμοια ανάλυση διεξήχθη σε μια συλλογή από καρκινικές κυτταρικές σειρές (CCL, πράσινοι κύκλοι). Σε αυτή την περίπτωση μετρήθηκαν ένας μικρότερος αριθμός των συνολικών γονιδίων (23404 vs 37585), έτσι ώστε ένα ισοδύναμο κλάσμα του συνόλου των γονιδίων (& gt? 370) απαιτήθηκε σημαντική συσχέτιση με έναν δείκτη sCNV. Το πάχος των ακμών που συνδέουν τους κόμβους αντιπροσωπεύει τον εμπλουτισμό των επικαλυπτόμενων γονιδίων σε σύγκριση με εκείνη που αναμένεται από την τύχη (παρατηρείται επικάλυψη διαιρούμενο με αναμενόμενο? Εμπλουτισμού & lt? 5 φορές – λεπτή γραμμή, & gt? 5 – παχιές γραμμές). Όπως φαίνεται τα γονίδια που σχετίζονται με hotspots μοιράστηκαν μέσα σε σύνολα δεδομένων. Για παράδειγμα, τα γονίδια σε HCC συνδέονται με τις δυναμικές ζώνες των χρωμοσωμάτων 2, 6, 12, 14 και 20 επικαλύπτονται σημαντικά ο ένας τον άλλο. Hotspot αλληλεπικαλύψεις μεταξύ CLL και HCC που αφορούν τις ίδιες περιοχές του γονιδιώματος που επισημαίνονται με κόκκινο χρώμα (χρωμοσώματα 1, 14 και 20).

Η

Γενικότερα, δοκιμές συσχέτιση μεταξύ όλων των γονιδίων TU και δείκτες TU sCNV αποκάλυψε πολλά εξαιρετικά σημαντική ενώσεις, που αναφέρονται εδώ ως ενώσεις trans-δράσης (βλέπε Εικόνα 5C). Αρκετές γενωμική loci βρέθηκαν να συνδέονται με πολλά περισσότερα γονίδια από ότι θα αναμενόταν από την τύχη, αναφέρεται εδώ ως hotspot sCNV loci (βλέπε Σχήμα 5C). Εντοπίσαμε 7 hotspot sCNV τόπους στις 7 διαφορετικά χρωμοσώματα που το καθένα συνδέεται με & gt? 500 trans γονίδια (συσχέτιση & gt? 0.3? FDR & lt? 0.001). Τα γονίδια που σχετίζονται με αυτά τα hotspots ήταν άκρως επικαλύψεις, γεγονός που υποδηλώνει ότι sCNV σε πολλαπλές θέσεις συντονισμένη οδήγηση δίκτυα γονιδίων (Σχήμα 5D και τον πίνακα S3). Για να εκτιμηθεί κατά πόσον οι εν λόγω τόποι hotspot ήταν ειδικά για HCC, θα πραγματοποιηθεί μια παρόμοια ανάλυση συσχέτιση μεταξύ των δεικτών και γονιδίων sCNV σε μια συλλογή από ~ 130 καρκινικές κυτταρικές σειρές (CCL) από πολλαπλούς τύπους ιστών [24] (Μέθοδοι). Τρεις από τους τόπους 7 hotspot που προσδιορίζονται στα στοιχεία HCC επικαλύπτονται hotspots sCNV στα δεδομένα CCL. Σε όλες τις τρεις περιπτώσεις είχαν εμπλακεί οι ίδιοι γονιδιωματική θέσεις. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι sCNV ενεργά σημεία δεν είναι μοναδικά για HCC, αλλά στην πραγματικότητα μπορεί να εμφανιστεί σε πολλούς τύπους όγκων και μπορεί να περιλαμβάνει παρόμοια ζεύγη γονιδιωματικών τόπων και γονιδίων, ίσως οδήγηση πυρήνας βιολογικές διαδικασίες κρίσιμες για το σχηματισμό και την εξέλιξη του όγκου. Σε συμφωνία με αυτό που έχει πρόσφατα αναφερθεί ότι η δομή του sCNV συχνά από κοινού σε πολλές τύπους όγκων [25]. Αυτό θα μπορούσε να υποδηλώνει ότι τα cis και trans συσχετίσεις που αναφέρονται εδώ στο HCC και κύτταρα σε καλλιέργεια μπορεί να είναι σχετικές με πολλούς όγκους τύπους με κοινόχρηστο δομή sCNV.

Για να καθοριστεί το ποσοστό της μεταβολής του γονιδίου TU εξηγηθεί από οποιοδήποτε συνδυασμό των δεικτών sCNV , κατασκευάσαμε γενετικά μοντέλα χρησιμοποιώντας μια σταδιακή διαδικασία παλινδρόμησης για κάθε γονίδιο (Μέθοδοι και βλέπε πίνακα S2). Ως μάρτυρας τρέξαμε την ίδια ανάλυση με τη χρήση των permuted δεδομένων, όπου ήταν τυχαία η σύνδεση μεταξύ των γονιδίων και των δεικτών sCNV. Χρησιμοποιώντας την αυστηρή αποκοπής του απόλυτου συσχετισμού & gt? 0.3 (FDR & lt? 0.001), το ποσό της διακύμανσης εξηγείται από sCNV ήταν τόσο υψηλό όπως 80%. Εντυπωσιακά, μεγαλύτερη από 40% των γονιδίων που εκπροσωπούνται στις μικροσυστοιχίες χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη αυτή (15.993 από 37.585) συσχετίζονταν σημαντικά με δείκτες sCNV, όπου η μέση διακύμανση εξηγείται μεταξύ αυτών των γονιδίων από τους δείκτες sCNV ήταν 21,8%. Για 3031 από τα γονίδια (8,1% των γονιδίων που εκπροσωπούνται στην μικροσυστοιχία) μεγαλύτερη από 30% διακύμανση τους εξηγήθηκε από δείκτες sCNV (Πίνακας 1 &? 2). Επίσης, ενώ οι ενώσεις δρώντα εξήγησε τις περισσότερες από τις ενώσεις sCNV, 6,6% των γονιδίων (n = 2.490) είχαν διακύμανσης εξηγείται από τους δείκτες sCNV που ήταν εκτός των cis, και ένα υποσύνολο των γονιδίων (7,8%, n = 2.974) ήταν βρέθηκε να έχει διακύμανση εξηγείται από περισσότερα από ένα και έως πέντε sCNV μαρκαδόρους σε διαφορετικά χρωμοσώματα. Όπως φαίνεται από τα παραπάνω (βλέπε σχήμα 5) η πλειοψηφία των τρανς γονιδίων συνδέσει με ένα περιορισμένο αριθμό των hotspots που υποδηλώνει ότι η διακύμανση σε αυτές τις περιορισμένο αριθμό loci προκαλούσε ένα σημαντικό ποσοστό της μεταβολής του γονιδίου TU. Αυτές οι γενετικές επιδράσεις στη γονιδιακή έκφραση του όγκου είναι τάξεις μεγέθους μεγαλύτερο από επιδράσεις που προκαλούνται από βλαστική παραλλαγή του DNA.

Η

διαφορικά συσχετιζόμενων γονιδίων κατά προτίμηση συνδέσει με δείκτες sCNV στην TU

Για να διερευνήσουν αν sCNV οδηγούσε συνεκτική αλλαγές σε δίκτυα που σε επαγόμενη τη σειρά φαινοτυπικές αλλαγές στον όγκο, ελέγξαμε για τις σχέσεις μεταξύ των δεικτών sCNV και διαφορικά συσχετίζονται γονιδίων μεταξύ των ιστών αΝ και TU. Τα διαφορικά συσχετίζονται γονίδια ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη για γονίδια που συνδέονται με δείκτες sCNV σε cis (2,36-φορές εμπλουτισμένη? Ρ & lt? 1ε-300), καθώς και για το ποσό της διακύμανσης εξηγείται (2,12-φορές εμπλουτισμένη, ρ & lt? 1ε-300) και για ο αριθμός των δεικτών (1,89 φορές εμπλουτισμένη, ρ & lt? 1ε-300) στο μοντέλο παλινδρόμησης. Αυτό εμπλουτισμού που πραγματοποιήθηκε για τα γονίδια της Οργανωτικής Επιτροπής (cis 1,49 φορές εμπλουτίζεται, p = 1.03e-11, διακύμανσης εξηγείται στο μοντέλο παλινδρόμησης 1,55 φορές εμπλουτίζεται, p = 3.48e-25, ο αριθμός των δεικτών 1,38 φορές εμπλουτίζεται, p = 1.04e-18) ως καθώς και γονίδια LOC ​​(cis 2,17 φορές εμπλουτισμένη, σ & lt? 1ε-300, διακύμανσης εξηγείται στο μοντέλο παλινδρόμησης 1.91-φορές εμπλουτισμένη, p = 1.1E-321, ο αριθμός των δεικτών 1,81 φορές εμπλουτίζεται, p = 2.5e-287). Ως εκ τούτου, η εμφάνιση της διαφορικής συσχετισμών στο HCC φαίνεται να εξηγείται κυρίως από την επίδραση των sCNV στην TU ιστό.

Πρόβλεψη της επιβίωσης σε ένα και TU ιστούς

Είμαστε δίπλα χαρακτήρισε την σημασία της μαζικής αλλαγές στα δίκτυα γονίδιο με την κλινική πορεία της νόσου με τη σύγκριση των αλλαγών του δικτύου με το υποσύνολο των γονιδίων που προβλέπουν την επιβίωση. Γονίδια πρόβλεψης της επιβίωσης εντοπίστηκαν σε ένα και TU ιστούς χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox (Μέθοδοι, βλέπε πίνακα S2). Περίπου τρεις φορές περισσότερα προγνωστικά γονίδια βρέθηκαν σε ένα (p & lt? 0,0112, n = 5387? FDR & lt? 0,1) έναντι TU (p & lt? 0.002, n = 1836? FDR & lt? 0,1). Αν και τα προγνωστικά γονίδια σε ένα και TU επικαλύπτονται περισσότερο από ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη (1,52 φορές εμπλουτισμό, p = 6.8e-19, που αντιπροσωπεύουν το 7,4% και 21,8%, αντίστοιχα, των πρόβλεψης γονιδίων AN και TU), υπήρξαν πολλές περιπτώσεις γονιδίων άκρως προγνωστική σε έναν ιστό, αλλά όχι στο άλλο. Για παράδειγμα, από τα 5387 γονίδια πρόβλεψης στο AN, 4.987 (92,6%) δεν προδικάζουν το TU, και από τις 1.836 TU πρόβλεψης γονιδίων, 1.436 (78,2%) δεν είχαν προγνωστική στο AN, χρησιμοποιώντας τα παραπάνω κριτήρια αποκοπής (βλέπε Σχήμα 6Α). Και στις δύο περιπτώσεις η στατιστική ισχύς μας ήταν 45% για την ανίχνευση γονιδίων πρόβλεψης σε ένα ιστό που αναγνωρίστηκαν ως προγνωστική στο άλλο ιστό (Μέθοδοι), υποδεικνύοντας ότι η ελάχιστη επικάλυψη δεν ήταν συνέπεια της χαμηλής στατιστικής ισχύος.

. Παρουσιάζεται είναι η σημασία της σύνδεσης (ως αρνητική log10 της σ αξίας παλινδρόμησης Cox) βρέθηκε μεταξύ όλων 37.585 γονίδια σε ένα (άξονας Χ) και TU (άξονας Υ) και την επιβίωση. Γονίδια βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με την επιβίωση (FDR & lt? 0.1, Μέθοδοι) αναφέρονται σε ένα (πράσινες κουκκίδες), η TU (κόκκινες κουκίδες) είτε από έναν και TU (μωβ στίγματα). Όπως περιγράφεται στο κείμενο πιο γονίδια προγνωστική σε έναν ιστό δεν προδικάζουν στο άλλο. Β Ορατή είναι μια αναπαράσταση των μετασχηματισμών του δικτύου που συνδέεται με HCC ογκογένεση (μετάβαση από την κατάσταση προ-καρκινικά, ανώτερο κουτί, με την κατάσταση του όγκου, κάτω πλαίσιο), όπου πρόβλεψης γονιδίων σε ένα (πράσινο) χάνουν σε μεγάλο βαθμό την ένωσή τους με την επιβίωση στην TU παρακάτω σύνδεση για να μη πρόβλεψης sCNV. Σε αντίθεση γονίδια πρόβλεψης της επιβίωσης στην TU (κόκκινο) δεν είναι σε μεγάλο βαθμό πρόβλεψης σε ένα, και είχαν κατά προτίμηση συνδέονται με δείκτες sCNV που ήταν επίσης προγνωστικά. Δεν εμφανίζεται είναι γονίδια πρόβλεψης τόσο AN και TU, και τα γονίδια δεν πρόβλεψης είτε σε ιστό. Γ φαίνεται διαγραμματικά είναι το «Field-αποτελέσματος», όπως προτείνεται υπόθεση [26] (άνω κιβώτιο), όπου γειτονικά φυσιολογικά γονίδια προβλέπουν την επιβίωση του ασθενούς, επειδή αντικατοπτρίζουν μια milieu (επίδρασης πεδίου), στην οποία μελλοντικά όγκοι είναι περισσότερο ή λιγότερο πιθανό να προκύψουν . Σε αυτό το μοντέλο οι τρέχουσες όγκοι δεν έχουν μεγάλο αντίκτυπο στο αποτέλεσμα, ενώ το μέλλον των όγκων κάνουμε. Μια τροποποίηση αυτής της υπόθεσης, προτείνεται εδώ (κάτω πλαίσιο), όπου τα γειτονικά φυσιολογικά γονίδια αντιπροσωπεύουν μια κατάσταση που επηρέασε άμεσα την πιθανότητα των σημερινών όγκων που προκύπτουν και εξελίσσονται. Στην τροποποιημένη αυτή επιβίωση υπόθεση ή θάνατος προκαλείται από τις τρέχουσες όγκους. Δείτε το κείμενο για περαιτέρω συζήτηση

Η

Γονίδια πρόβλεψης του αποτελέσματος σε μια και TU εμπλουτίστηκαν για τη διαφορική συσχετίσεις και σύνδεσης με sCNV δείκτες

Χρησιμοποιώντας τα γονίδια AN πρόβλεψης της επιβίωσης (εφεξής γονίδια AN-επιβίωσης), σχεδόν το ήμισυ (2.646 από 5.387, 49%) βρέθηκαν να συσχετίζονται διαφορικά κατά τη μετάβαση σε όγκο, η οποία είναι 2,11 φορές μεγαλύτερη από ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη (p & lt? 1ε-300). Τα γονίδια AN-επιβίωση ήταν επίσης πιθανότερο να συσχετίζεται με sCNV σε cis (1,36-φορές εμπλουτισμό, ρ = 1.38e-47), και να έχουν ένα υψηλότερο ποσοστό της διακύμανσης τους εξηγείται από sCNV (εμπλουτισμός 1,32 φορές, ρ = 3.94e-50) και από έναν μεγαλύτερο αριθμό δεικτών sCNV (εμπλουτισμός 1,33 φορές, ρ = 1.09e-53) στο μοντέλο παλινδρόμησης.