Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) είναι ένα πρωτότυπο του καρκίνου που σχετίζεται με φλεγμονή. Ογκοπρωτεΐνη Gankyrin, κυρίως αυξάνει το HCC, διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη HCC και μετάσταση. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός της Gankyrin ρύθμιση προς τα άνω σε HCC παραμένει ασαφής. Ένας ρεπόρτερ λουσιφεράσης Gankyrin αναπτύχθηκε για τη διαλογή δυνητικών ρυθμιστής για Gankyrin από μια λίστα των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, και IL-1; βρέθηκε ως ένας από τους ενεργοποιητές του.

Σε κλινικές προ-κακοήθη και κακοήθη δείγματα ήπατος ασθένειες, παρατηρήθηκε ενισχυμένη IL-1; /IRAK-1 σηματοδότηση συνοδεύεται από αυξημένη Gankyrin. Κάτω έκφραση Gankyrin και φωσφο-IRAK-1 είναι ευνοϊκές προγνωστικούς δείκτες για Hcc. Μια παρόμοια συσχέτιση παρατηρήθηκε στο μοντέλο diethylnitrosamine (DEN) του ηπατοκαρκινογένεσης αρουραίου. Τα αποτελέσματα από τη δραστηριότητα Gankyrin ρεπόρτερ, σε πραγματικό χρόνο PCR, ή ανοσοαποτύπωσης επιβεβαίωσε περαιτέρω την προς τα πάνω ρύθμιση του Gankyrin από την IL-1; /IRAK-1 φλεγμονώδη σηματοδότηση. Επιπλέον, μια σειρά από κόλουρου ρεπόρτερ Gankyrin είχαν κατασκευαστεί, και δοκιμασία μετατόπισης ηλεκτροφορητικής κινητικότητας (EMSA) και χρωματίνη ανοσοκαταβύθιση (chip) θα διεξήχθησαν για να αναλύσουν τις ιδιότητες του Gankyrin υποκινητή. Μηχανιστικά, ο πυρήνας του υποκινητή Gankyrin περιέχει την θέση σύνδεσης των μελών της οικογένειας ΝΡ-Υ, το οποίο μπορεί να προσλάβει ακετυλοτρανσφεράσης ιστόνης (ΗΑΤ) συν-ενεργοποιητή ρ300 ή CBP για την προώθηση Gankyrin μεταγραφής. Αντιστρόφως, knockdown του ΝΡ-Υ, ρ300, ή αναστέλλει την έκφραση CBP Gankyrin. IL-1; διέγερση προκαλεί διαδοχική φωσφορυλίωση IRAK-1, c-Jun Ν-τερματικής κινάσης (JNK) και p300, και ενισχύει την πρόσληψη του p300 /CBP /ΝΡ-Υ περίπλοκη Gankyrin υποκινητή. Η αναστολή της φωσφο-ΙΝΚ εξασθενεί IL-1; /IRAK-1 σηματοδότηση μεσολαβούμενη αυξητική ρύθμιση του Gankyrin. Έτσι, η διαπίστωση της IL-1; /IRAK-1 σηματοδότηση που προάγουν την έκφραση Gankyrin μέσω JNK και ΝΡ-Υ /p300 /CBP συγκρότημα παρέχει μια φρέσκια άποψη σχετικά με τη φλεγμονή ενισχυμένη ηπατοκαρκινογένεσης.

πρωτεΐνη CDK4 και CDK6 σχετίζονται κινάσες που δεσμεύουν κυκλίνες ϋ-τύπου και να ρυθμίζουν την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου. /6 αναστολείς cdk4 χρησιμοποιούνται σήμερα στις προηγμένες κλινικές δοκιμές και δείχνουν μεγάλη υπόσχεση ενάντια σε πολλούς τύπους όγκων. CDK4 και CDK6 αναστέλλονται από ΙΝΚ4 πρωτεΐνες, τα οποία ασκούν καθήκοντα καταστολής όγκου.

Για να δοκιμαστεί η σημασία αυτού του ανασταλτικού μηχανισμού, οι ερευνητές που δημιουργούνται knock-in ποντίκια που εκφράζουν μια μεταλλαγμένη CDK6 (CDK6 R31C) ευαίσθητα στην ΙΝΚ4 μεσολάβηση αναστολή. CDK6 (R /R) ποντικοί εμφανίζουν αλλοιωμένη ανάπτυξη του αιμοποιητικού συστήματος χωρίς ενισχυμένη ευαισθησία του όγκου, είτε σε παρουσία ή απουσία ρ53. Απροσδόκητα, CDK6 R31C εξασθενίζει το δυναμικό των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων να ανασυστήσουν πληθυσμιακά κατά υιοθετούμενη μεταφορά ή μετά από 5-φθοριοουρακίλη προκαλούμενη βλάβη. Τα ελαττώματα ξεπεραστεί με την εξάλειψη ευαισθησία των κυττάρων σε αναστολείς ΙΝΚ4 με την εισαγωγή της ΙΝΚ4-insensitive Cdk4 R24C αλληλόμορφο, και ΙΝΚ4 ανθεκτικά ποντίκια είναι πιο επιρρεπή σε αιμοποιητικά και ενδοκρινών όγκων. Σε BCR-ABL μετασχηματισμένα αιμοποιητικά κύτταρα, CDK6 R31C προκαλεί αυξημένη δέσμευση του ρ16 (ΙΝΚ4 &) με το αγρίου τύπου Cdk4, ενώ τα κύτταρα που φιλοξενούν Cdk4 R24C και CDK6 R31C είναι πλήρως αδρανείς στους αναστολείς ΙΝΚ4, με αποτέλεσμα ταχεία έναρξη της νόσου. παρατηρήσεις τους αποκαλύπτουν ότι Cdk4 και CDK6 συνεργάζονται για την ανάπτυξη αιμοποιητικών όγκων και προτείνουν ένα ρόλο για CDK6 σε διαχωριστικούς πρωτεΐνες ΙΝΚ4 μακριά από Cdk4.