Αφηρημένο

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWASs) έχουν ήδη εντοπίσει τουλάχιστον 22 θέσεις κοινή ευαισθησία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Αυτή η μελέτη εξέτασε τη σχέση μεταξύ αυτών των πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) και τις κλινικές εκβάσεις των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. Επτακόσιες εβδομήντα έξι ασθενείς με χειρουργικά ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα εντάχθηκαν στην παρούσα μελέτη. Είκοσι δύο από τις GWAS-προσδιορίζονται SNPs γονότυπος χρησιμοποιώντας ένα Sequenom MassARRAY. Μεταξύ των 22 SNPs, δύο (rs1321311G & gt? T στο

CDKN1A

και rs10411210C & gt? T στο

RHPN2

) συσχετίζονταν σημαντικά με τα αποτελέσματα επιβίωσης της CRC σε μία πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης. Σε ένα υπολειπόμενο μοντέλο, το γονότυπο rs1321311 ΤΤ (έναντι GG + GT) και rs10411210 ΤΤ γονότυπο (έναντι CC + CT) συσχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση για την επιβίωση ελεύθερη νόσου (προσαρμοσμένη HR = 1,90? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 1,00 -3.60?

P

= 0.050, προσαρμοσμένο HR = 1,94? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 1,05 έως 3,57?

P

= 0,034, αντίστοιχα) και τη συνολική επιβίωση (προσαρμοσμένη HR = 2,05? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 1,00 έως 4,20?

P

= 0.049, προσαρμοσμένο HR = 2,06? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 01.05 – 04.05?

P

= 0,036, αντίστοιχα). Κανένα από τα άλλα SNPs ήταν σημαντικά συσχετισθεί με οποιοδήποτε κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά ή την επιβίωση. Τα παρόντα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι γενετικές παραλλαγές του

CDKN1A

(rs1321311) και

RHPN2

γονίδια (rs10411210) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός βιοδείκτες για ασθενείς με χειρουργική εκτομή καρκίνου του παχέος εντέρου.

Παράθεση: Kang BW, Jeon ΕΣ, Chae YS, Lee SJ, Πάρκο JY, Choi JE, et al. (2015) Σύνδεσης μεταξύ GWAS-Αναγνωρισμένα Γενετικές παραλλαγές και Ασθενειών πρόγνωση για τους ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (3): e0119649. doi: 10.1371 /journal.pone.0119649

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Πε Yean Cheah, Γενικό Νοσοκομείο Σιγκαπούρης, Σιγκαπούρη

Ελήφθη: 23 του Ιουλίου του 2014? Αποδεκτές: 1η Φεβρουαρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 23 Μαρτίου, 2015

Copyright: © 2015 Kang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Κορέας επιχορήγησης που χρηματοδοτείται από την κυβέρνηση της Κορέας (NRF-2011-0015862), και εν μέρει από το βασική Επιστήμη ερευνητικό πρόγραμμα μέσω του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών της Κορέας (NRF), που χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Παιδείας, Επιστημών και Τεχνολογίας (NRF-2013R1A1A4A01008144) Κορεατικά

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Αν και το όφελος από επικουρική χημειοθεραπεία σε εκτομή καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) έχει ήδη διαπιστωθεί από διάφορες μελέτες, το 40% των ασθενών βιώνουν τοπική ή απομακρυσμένη υποτροπές ακόμη και μετά από θεραπευτική εκτομή [1] . Ειδικότερα, η ετερογένεια των CRC θεωρείται ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα για την επιλογή θεραπείες και η επίδραση της χημειοθεραπείας φαίνεται να ποικίλλει ανάλογα με την βιολογία του όγκου. Έτσι, ένα κλινικό ή βιολογικό βιοδεικτών που προβλέπει την επανάληψη, την επιβίωση, ή μοτίβα απόκριση σε χημειοθεραπεία είναι αναγκαία για τους ασθενείς με εκτομή CRC.

πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν ήδη ευρέως εμπλακεί στην ανάπτυξη καρκίνου, την πρόγνωση και ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι πρόσφατες εξελίξεις με τη χρήση μελετών συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWASs) επέτρεψαν τον εντοπισμό των πολλαπλών CRC σχετίζονται SNPs [2-8]. Παρόλα αυτά, διάφορες μελέτες ανέφεραν επίσης ότι οι γενετικές παραλλαγές που παράγονται από υποψήφιο γονίδιο ή μελέτες βάσει διαδρομής που σχετίζονται με την κλινική έκβαση των ασθενών CRC, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την κατηγοριοποίηση ασθενών με διαφορετικές επιβίωση ή απαντήσεις σε συγκεκριμένες θεραπείες. Ωστόσο, δεν έχει ακόμα GWAS εξέτασε την άμεση σχέση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και την επιβίωση των ασθενών με CRC. Τρεις μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ GWAS-προσδιορίζονται παραλλαγές κινδύνου CRC και τα κλινικά αποτελέσματα της CRC, αλλά δύο πραγματοποιήθηκαν με ένα μικρό μέγεθος του δείγματος και η τρίτη επικεντρώθηκε σε πληθυσμούς του Καυκάσου, οι οποίες διαφέρουν από τις άλλες εθνοτικές ομάδες [9-11]. Κατά συνέπεια, η παρούσα μελέτη εξετάστηκε η σχέση μεταξύ GWAS προσδιορισμένες γενετικές παραλλαγές και τα κλινικά αποτελέσματα μιας σχετικά μεγάλης ομάδας ασθενών Κορέας CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Οι ιστοί διερευνήθηκαν σε αυτή τη μελέτη ελήφθησαν από 776 Κορέας ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική χειρουργική εκτομή μεταξύ Μαΐου 2001 και Μαΐου 2008 στις Kyungpook Εθνικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο (Daegu, Κορέα). Ιατρικά αρχεία αναδρομικά για να προσδιορίσει τη σχέση μεταξύ GWAS προσδιορισμένες γενετικές παραλλαγές και τα κλινικά αποτελέσματα. Εν συντομία, η μελέτη περιέλαβε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση, αλλά δεν έλαβαν εισαγωγική θεραπεία πριν την επέμβαση. Κάθε ασθενής εξετάστηκε κάθε 3 έως 6 μήνες για τα τρία πρώτα έτη μετά τη διάγνωση της CRC, και κάθε επόμενο έτος, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες γραμμές. Γραπτή συγκατάθεση για γενετική ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων της γονιδιακής έκφρασης και SNP γονοτυπική ελήφθη από όλους τους ασθενείς πριν την επέμβαση, και η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Έρευνας Θεσμικών στο Kyungpook Εθνικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο. Η διάγνωση CRC και σταδιοποίηση αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τις ταξινομήσεις του ΠΟΥ και ταξινομήσεις TMN από την 7η έκδοση του αμερικανικού μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC).

επιλογή SNP και του γονότυπου

Τριάντα πέντε πολυμορφισμών που σχετίζονται με την ευαισθησία CRC επελέγησαν από τον Κατάλογο των ΗΠΑ Εθνικό ανθρώπινο γονιδίωμα Ινστιτούτο Ερευνών (NHGRI) έκδοσης Genome-Wide Μελέτες σύνδεσης (όπως πρόσβαση Μάρτιο του 2013). Μεταξύ αυτών των 35 πολυμορφισμούς, 22 πολυμορφισμοί εφαρμόστηκαν στην παρούσα μελέτη, ενώ οι άλλοι αποκλείστηκαν για τους ακόλουθους λόγους: ο ανήλικος συχνότητα αλληλόμορφο ήταν ≤ 5% επί των δεδομένων HapMap JPT της δημόσιας βάσης δεδομένων SNP (http: //www.ncbi. nlm.nih.gov/SNP) ή ο SNPs δεν μπορούσε να εφαρμοστεί σε πλατφόρμα MassARRAY του SEQUENOM του. Όλα τα ληφθέντα ιστοί αμέσως έσπασε καταψύχθηκαν σε υγρό άζωτο και αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C μέχρι διεξήχθησαν τα συναφή πειράματα. Το γονιδιωματικό DNA απομονώθηκε από φρέσκο ​​ορθοκολικό βλεννογόνο ιστό κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης χρησιμοποιώντας ένα QIAamp γενωμικού DNA kit (Qiagen, Hilden, Germany) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Η ανάλυση του γονότυπου εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασία MassARRAY iPlex SEQUENOM του σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Για να επικυρώσετε την γονοτυπική, περίπου το 5% των δειγμάτων επιλέχθηκαν τυχαία για την εκ νέου προσδιορισμό του γονότυπου χρησιμοποιώντας μια μέθοδο προσδιορισμού αλληλουχίας ή θραύσματος περιορισμού πολυμορφισμού μήκους (RFLP) δοκιμασία από διαφορετικό ερευνητή και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες.

Η στατιστική ανάλυση

Η ισορροπία Hardy-Weinberg δοκιμάστηκε χρησιμοποιώντας τεστ χ2 καλοσύνη-of-fit με 1 df. Οι γονότυποι για κάθε SNP αναλύθηκαν ως τρεις-ομάδα κατηγορική μεταβλητή (μοντέλο αναφερόμενο), καθώς επίσης και ομαδοποιούνται σύμφωνα με ένα κυρίαρχο και υπολειπόμενο πρότυπο. Η συνολική επιβίωση (OS) μετρήθηκε από την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης για την ημερομηνία της τελευταίας συνέχειας ή την ημερομηνία του θανάτου. Ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) υπολογίστηκε από την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης έως την υποτροπή ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία. Οι εκτιμήσεις επιβίωσης υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Οι διαφορές στο OS ή DFS σύμφωνα με τα SNPs συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ log-rank. αναλογικό μοντέλο παλινδρόμησης κινδύνου Cox χρησιμοποιήθηκε για την πολυμεταβλητή επιβίωση αναλύσεις, οι οποίες πάντοτε προσαρμοσμένη για την ηλικία (& lt? 64 έναντι ≥ 64 ετών), η προεγχειρητική επίπεδο CEA (κανονική έναντι αυξημένα), διαφοροποίηση (καλά και μέτρια έναντι κακώς), το φύλο ( αρσενικό έναντι των γυναικών), πρωταρχική θέση (παχέος εντέρου έναντι του ορθού), και το στάδιο (Ι, ΙΙ και ΙΙΙ). Η υπόθεση των αναλογικών κινδύνων ελέγχθηκε και όλα τα γραφήματα για τις λειτουργίες επιζών log-log των δύο SNP ομάδες βοήθειας (rs10411210 και rs1321311) ήταν παράλληλη με εξαίρεση DFS γράφημα της rs10411210. Η αναλογία κινδύνου (HR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) ήταν επίσης εκτιμάται. Ένα cut-off

P

αξία 0,05 (δύο όψεων) εγκρίθηκε για όλες τις στατιστικές αναλύσεις. Τα στατιστικά στοιχεία που ελήφθησαν χρησιμοποιώντας ένα λογισμικό πακέτο SPSS (SPSS 11.5 Inc. Chicago, IL, USA) ή SAS Γενετική λογισμικό (SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

ασθενούς και της ασθένειας χαρακτηριστικά

τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών παρατίθενται στον πίνακα 1. Η μέση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος 21-89), 444 (57,2%) ασθενείς είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του παχέος εντέρου, και 327 (42,1 %) ασθενείς είχαν καρκίνο του ορθού. Οι παθολογικές στάδια μετά τη χειρουργική εκτομή είχαν ως εξής: στάδιο Ι (

Ν

= 141, 18,2%), το στάδιο ΙΙ (

Ν

= 318, 41,0%), και το στάδιο ΙΙΙ (

Ν

= 317, 40,9%). Μεταξύ των 635 ασθενών με σταδίου II ή III ασθενειών, 570 ασθενείς (89,8%) έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία με βάση 6 κύκλους 5-φθοριοουρακίλη /λευκοβορίνη ± ακτινοθεραπεία (390), 12 κύκλοι από 5-φθοριοουρακίλη /λευκοβορίνη /οξαλιπλατίνη (n = 67 ), 8 κύκλους της καπεσιταβίνης (n = 41), ή δοξιφλουριδίνη για 1 έτος (n = 72).

η

αποτελέσματα συνολικά θεραπεία

Κατά την τελευταία γενική ανάλυση (Δεκέμβριος 2012) , 231 ασθενείς είχαν υποστεί υποτροπή της νόσου, 163 ασθενείς είχαν πεθάνει ως αποτέλεσμα της CRC, και 20 ασθενείς πέθαναν από αιτίες που δεν σχετίζονται με CRC. Κατά τη μέση διάρκεια παρακολούθησης 78,5 μήνες, η εκτιμώμενη 5 ετών OS και DFS για όλους τους ασθενείς ήταν 83,1% και 76,0%, αντίστοιχα, καθώς και την επιβίωση διέφεραν ανάλογα με το στάδιο (P & lt? 0.001)

συχνότητες γονότυπου και επιπτώσεις στην επιβίωση

Οι συχνότητες κάθε γονοτύπου παρουσιάζονται στον πίνακα 2 και επιβεβαιώθηκαν να είναι σε ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

& gt? 0,05). Μεταξύ των 22 SNPs (S1 πίνακα και S2 πίνακα), δύο SNPs (rs1321311G & gt? T στην εξαρτώμενη από κυκλίνη αναστολέα κινάσης 1Α (

CDKN1A

) και rs10411210C & gt? T στο Rho ΟΤΡάσης δεσμευτική πρωτεΐνη 2 (

RHPN2

) βρέθηκαν να σχετίζονται σημαντικά με τα αποτελέσματα της επιβίωσης του CRC στην πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης. στο υπολειπόμενο μοντέλο, ο γονότυπος rs1321311 ΤΤ (έναντι GG + GT) και rs10411210 ΤΤ γονότυπο (έναντι CC + CT) συσχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση για DFS (προσαρμοσμένη HR = 1,90? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 1,00 έως 3,60?

P

= 0.050, προσαρμοσμένο HR = 1,94? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 1,05 έως 3,57?

P

= 0,034, αντίστοιχα) και το λειτουργικό σύστημα (προσαρμοσμένη HR = 2,05? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 1,00 έως 4,20?

P

= 0.049, προσαρμοσμένο HR = 2,06? 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 01.05 – 04.05?

P

= 0,036, αντίστοιχα) (Πίνακας 3 και Σχήμα 1) Κανένα από τα άλλα SNPs συσχετίστηκε σημαντικά με την επιβίωση Όσον αφορά κλινικοπαθολογική παραμέτρους, την ηλικία (προσαρμοσμένη HR για DFS = 1,77?.

P

& lt? 0.001, προσαρμοσμένο HR για το OS = 2,56?

P

& lt? 0.001), προεγχειρητική επίπεδο CEA (προσαρμοσμένη HR για DFS = 1,81?

P

& lt? 0.001, προσαρμοσμένο HR για το OS = 1,78?

P

= 0,002 ), και παθολογικές στάδιο (προσαρμοσμένη HR για DFS = 2,75?

P

& lt? 0.001, προσαρμοσμένο HR για το OS = 2,49? P & lt?. 0.001) έχουν αναγνωριστεί ως σημαντική συσχέτιση με DFS και OS (Πίνακας 3)

Η

P

τιμές αντιστοιχούν σε πολλών μεταβλητών Cox μοντέλο προσαρμοσμένο για την ηλικία, το επίπεδο CEA, διαφοροποίηση, το φύλο, το κύριο σημείο, και παθολογικές στάδιο.

Η

Συζήτηση

Η προγνωστική επίδραση των GWAS-προσδιορίζονται γενετικές παραλλαγές διερευνήθηκε σε ασθενείς CRC που είχαν χειρουργικά αγωγή με θεραπευτική πρόθεση. Ως εκ τούτου, η παρούσα μελέτη έδειξε ότι οι

CDKN1A

rs1321311 και

RHPN2

πολυμορφισμών rs10411210 μεταξύ των 22 επιλεγμένες παραλλαγές σχετίζονταν σημαντικά με την επιβίωση μετά την προσαρμογή για την κλινική και παθολογική παράγοντες.

ένα GWAS είναι μια έρευνα πολλών κοινών γενετικών παραλλαγών στα διάφορα άτομα να ανακαλύψουν αν υπάρχει παραλλαγή σχετίζεται με ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό. GWASs έχουν ήδη εφαρμοστεί ενεργά να διερευνήσει την ευαισθησία της νόσου, την πρόγνωση και την πρόβλεψη ανταπόκριση των ναρκωτικών [12]. Μέχρι σήμερα, τρεις πρόσφατες μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ GWAS-προσδιορίζονται παραλλαγές κινδύνου CRC και τα κλινικά αποτελέσματα της CRC [9-11]. Στις δυτικές χώρες, Phipps

et al

. εξετάστηκε η σχέση μεταξύ GWAS-προσδιορίζονται παραλλαγές και την επιβίωση των 2611 ασθενών CRC, και βρήκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ενός SNP (rs4939827) στο γονίδιο SMAD 7 και μειωμένη συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση και OS [10]. Μια άλλη μελέτη που βασίστηκε σε δυτικούς πληθυσμούς αξιολόγησε τα αποτελέσματα της επιβίωσης των 285 σταδίου ΙΙ ή ΙΙΙ ασθενείς CRC λαμβάνουν φθοριοουρακίλη χημειοθεραπεία με βάση, και βρήκαν μια ένωση μεταξύ ενός SNP (rs10318) και την επανάληψη του σταδίου II και μεταξύ των τριών SNPs (rs10749971, rs961253, και rs355527) και η επανάληψη του σταδίου ΙΙΙ [9]. Ωστόσο, η επίδραση των εθνοτικών παραλλαγές θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία της προγνωστικής αντίκτυπο των GWAS-προσδιορίζονται παραλλαγές [13]. Έτσι, μια πρόσφατη μελέτη από Xing

et al

. ανέφερε μια συσχέτιση ανάμεσα σε δύο παραλλαγές (rs4779584 και rs10795668) και μειωμένο κίνδυνο επιβίωσης και ένα οριακό αποτέλεσμα μεταξύ rs10795668 και χημειοθεραπεία σε 380 CRC ασθενείς Κινέζοι [11]. Παρόλα αυτά, υπάρχουν αρκετές σημαντικές διαφορές μεταξύ των στοιχείων στην παρούσα μελέτη και ότι σε προηγούμενες προγνωστικές μελέτες CRC. Πρώτον, με δεδομένη την ομοιογενή εθνική καταγωγή του Κορέας ασθενών, οποιαδήποτε πιθανή σύγχυση επίδραση λόγω της εθνικότητας είναι πιθανό να είναι μικρή στην παρούσα μελέτη. Επιπλέον, αυτή η μελέτη περιελάμβανε ένα σχετικά μεγάλο αριθμό ασθενών. Επιπλέον, η εφαρμογή επικουρική θεραπεία ήταν συνεπής και η απώλεια κατά την παρακολούθηση ήταν πολύ χαμηλή. Ωστόσο, ακόμη και αν τα παρόντα δεδομένα που προσδιορίζονται ορισμένες παραλλαγές γονιδίου ως στατιστικά σημαντική προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση σε λειτουργία CRC, τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Λαμβάνοντας υπόψη το ζήτημα πολλαπλές συγκρίσεις, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα σφάλματος τύπου Ι στην ανάλυση των επιμέρους SNP. Ως εκ τούτου, οι συμπληρωματικές μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δείγματος που απαιτείται.

Για την παρούσα μελέτη, το ΤΤ γονότυπος του

CDKN1A

rs1321311 συσχετίστηκε σημαντικά με χειρότερα αποτελέσματα επιβίωσης.

CDKN1A

είναι μία συντηρημένη πρωτεΐνη ανήκουν στον αναστολέα CDK οικογένεια CIP /Kip, που έχει ενοχοποιηθεί στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου [14]. Ειδικότερα, αυτό το μόριο είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στη ρύθμιση της κυτταρικής θεμελιώδους προγράμματα, όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, τη μετανάστευση, τη γήρανση, και την απόπτωση [15]. Αν και ο μηχανισμός και η επίδραση στον καρκίνο του είναι ακόμα άγνωστη, αρκετές αναφορές έχουν δείξει ότι

CDKN1A

μπορεί να είναι ένα βιολογικό προγνωστικό και επωφελής στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου με τη χρήση αλλοίωση του κυτταρικού κύκλου [16]. Είναι ενδιαφέρον ότι, πολλές προηγούμενες μελέτες έδειξαν ένα συνδυασμό μεταξύ ενός μειωμένη έκφραση

CDKN1A

και επανάληψης του σταδίου ΙΙ CRC, μαζί με την λειτουργία καταστολής όγκου του παχέος εντέρου του CDKN1A-ανεπαρκή ποντίκια [17,18]. Ως εκ τούτου, οι παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν ότι

CDKN1A

μπορεί να είναι μια πιθανή βιοδείκτη για CRC. Dunlop

et al

. εκτελούνται επίσης GWAS μετα-ανάλυση για τον προσδιορισμό κοινών παραλλαγές επηρεάζουν CRC κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων 29.778 περιπτώσεις και 29.204 έλεγχοι, και βρήκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του

CDKN1A

(rs1321311) πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο CRC [19]. Ομοίως, η τρέχουσα μελέτη διαπίστωσε επίσης μια συσχέτιση μεταξύ του γονοτύπου ΤΤ και μια σύνδεση με μια χειρότερη επιβίωση. Ωστόσο, δεν υπάρχει προηγούμενη στοιχεία σχετικά με την προγνωστική ρόλο του

CDKN1A

(rs1321311) πολυμορφισμών στο CRC. Σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, ο γονότυπος CT /ΤΤ έχει συσχετιστεί με χειρότερη δεύτερος κίνδυνος πρωτογενούς κακοήθειας από τον CC γονότυπο [20].

Ένα άλλο εύρημα από την παρούσα μελέτη ήταν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των

RHPN2

rs10411210 ΤΤ γονότυπο και φτωχών αποτελεσμάτων επιβίωση σε ασθενείς με χειρουργικά CRC.

RHPN2

είναι ένας κύριος ρυθμιστής της ακτίνης του κυτταροσκελετού αναδιοργάνωση και παίζει ένα ρόλο σε διάφορες ακτίνης διαμόρφωση πρωτεϊνικών στόχων [21]. Ωστόσο, παρά την αυξανόμενη απόδειξη ότι

RHPN2

παίζει σημαντικούς ρόλους σε διάφορες πτυχές της ογκογένεσης και εξέλιξης του καρκίνου, είναι ακόμα ασαφές εάν η ίδια η πολυμορφισμός μεταβάλλει την λειτουργία της έκφρασης πρωτεΐνης [22]. Πράγματι, αρκετές GWASs έχουν ήδη δημιουργήσει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

RHPN2

πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο CRC [3,23,24]. Έτσι, η σχέση μεταξύ CRC κινδύνου και το γονότυπο ΤΤ είναι συνεπής σε αυτές τις μελέτες. Ωστόσο, όπως προηγούμενες μελέτες έχουν επικεντρωθεί μόνο στον κίνδυνο της CRC, και όχι η επίπτωση στα αποτελέσματα επιβίωσης της CRC. Κατά συνέπεια, τα παρόντα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ρόλος του

RHPN2

πολυμορφισμού εξακολουθεί να χρειάζεται περαιτέρω διευκρινίσεις για την πρόβλεψη της πρόγνωσης της CRC.

Εν κατακλείδι, τα τρέχοντα ευρήματα έδειξαν ότι γενετικές παραλλαγές του

CDKN1A

και

RHPN2

μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση για CRC. Ωστόσο, δεδομένου ότι ο ακριβής μηχανισμός και η λειτουργία αυτών των παραλλαγών γονιδίων δεν έχουν ακόμα καθοριστεί πλήρως, τα παρόντα ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν με περαιτέρω μελέτες με άλλους πληθυσμούς, προκειμένου να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ αυτών των πολυμορφισμών και την πρόγνωση της CRC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 πίνακα. Πληροφορίες των 22 γονότυπων για τη συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0119649.s001

(DOCX)

S2 πίνακα. Πληροφορίες των 22 γονότυπων για τη συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση ρυθμίζεται σε πολλαπλές διόρθωση σύγκριση

Η doi:. 10.1371 /journal.pone.0119649.s002

(DOCX)

Ευχαριστίες

η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Κορέας επιχορήγησης που χρηματοδοτείται από την κυβέρνηση της Κορέας (NRF-2011 έως 0015862), και εν μέρει από το Πρόγραμμα βασική επιστημονική έρευνα, μέσω του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών της Κορέας (NRF) χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Κορέας Παιδείας, Επιστήμης και Τεχνολογίας (NRF-2013R1A1A4A01008144).