Αφηρημένο

Ιστορικό

Ανίχνευση μια νέα αποτελεσματική και hypotoxic αντικαρκινικό φάρμακο είναι μια αναδυόμενη νέα στρατηγική για τη χημειοθεραπεία του καρκίνου. Δοξυκυκλίνη (DC) είναι ένα είδος των αντιβιοτικών, αλλά αναστέλλει επίσης την ογκογένεση.

Μέθοδοι

ΜΤΤ και ποσοτικός προσδιορισμός των κυττάρων εισβολής, κυτταρομετρία ροής, δυτική-blot ανάλυση και γυμνά ποντίκια χρησιμοποιήθηκαν για τη διερεύνηση των επιπτώσεων και υποκείμενων μηχανισμών της δοξυκυκλίνη σε επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών

Αποτελέσματα

η δοξυκυκλίνη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό και την εισβολή των SKOV3 και SKOV3 /DDP.? που προκαλείται από μέτρια απόπτωση των SKOV3 /DDP. έκφραση CXCR4 τόσο σε mRNA και τα επίπεδα πρωτεΐνης ρυθμίζεται προς τα κάτω και στις δύο κυτταρικές σειρές όταν έλαβαν θεραπεία με δοξυκυκλίνη. Akt και ERK1 /2 ενεπλάκησαν σε ισχύ δοξυκυκλίνη επί του πολλαπλασιασμού των κυττάρων SKOV3 αλλά όχι από SKOV3 /DDP. Akt και /2 φωσφορυλίωση EKR1 ενεργοποιήθηκαν με SDF-1α, το οποίο στη συνέχεια αναστέλλεται από δοξυκυκλίνη σε SKOV3. Προ-κασπάση-3 έκφραση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε SKOV3 από αυτό στο SKOV3 /DDP οποίο ρυθμίζεται αυξητικά κατά τη θεραπεία με δοξυκυκλίνη. In vivo, η δοξυκυκλίνη ανέστειλε περιτοναϊκή ξενομοσχεύματος όγκου και μειωμένη κακοήθη ασκίτη.

Συμπέρασμα

δοξυκυκλίνη όχι μόνο έχει ανασταλτική επίδραση στον καρκίνο των ωοθηκών, αλλά μπορεί επίσης να αυξήσει την ευαισθησία στη σισπλατίνη. SDF-1α /CXCR4-ρυθμίζονται Akt και ERK 1/2 ενεργοποιήσεις πιθανώς εμπλέκονται στην αντικαρκινική δράση της δοξυκυκλίνη σε κύτταρα SKOV3, ενώ προς τα πάνω ρύθμιση της προ-κασπάσης-3 μπορεί να είναι ο κύριος μηχανισμός που εμπλέκεται σε κύτταρα SKOV3 /DDP.

Παράθεση: Wu W, Yu Lh, Ma Β, Xu Mj (2014) η ανασταλτική δράση των δοξυκυκλίνη σε Cisplatin-Ευαίσθητο και -Ανθεκτικό επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. PLoS ONE 9 (3): e89841. doi: 10.1371 /journal.pone.0089841

Επιμέλεια: Han-Μινγκ Shen, Yong Loo Lin Ιατρική Σχολή, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σιγκαπούρης, Σιγκαπούρη

Ελήφθη: 20 Ιούλη του 2013? Αποδεκτές: 27η Ιανουαρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαρτίου, 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (Νο 10411960100) και το Νοσοκομείο Changhai (Νο CH125510105). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών (EOC) αντιπροσωπεύει πάνω από το 90% όλων των κακοηθειών των ωοθηκών και είναι κυρίως μια ασθένεια των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, που εμφανίζεται πιο συχνά στην έκτη και την έβδομη δεκαετία της ζωής [1]. Αντιπροσωπεύει την πιο κοινή αιτία θανάτου μεταξύ των γυναικών με γυναικολογικό κακοήθειες και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι μόνο 30% [2].

Προς το παρόν, η τυπική θεραπεία για τον καρκίνο των ωοθηκών περιλαμβάνει debulking όγκου και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία [3]. Η απάντηση σε αυτό το καθεστώς είναι τουλάχιστον το 70% των περιπτώσεων, όμως, το 60-80% των πρώτων διασωστών θα υποτροπή μέσα σε 18 μήνες με πλατίνα-ανθεκτική νόσο [4].

Η σισπλατίνη (DDP), ένα noncycle εξαρτώμενο κυτταροτοξική παράγωγο πλατίνης, έχει χρησιμοποιηθεί συχνά σε διαφορετικές συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων του στομάχου, του όρχεων, ουρολογικές, το κεφάλι, το λαιμό, και τον καρκίνο των ωοθηκών [5]. ενώσεις λευκόχρυσου ασκούν κυτταροτοξική τους δράση με σχηματισμό ενδοκλωνικά λευκόχρυσο DNA διασυνδέσεις. Αυτό αναστέλλει την αντιγραφή του DNA και τελικά οδηγεί σε απόπτωση [6]. Ωστόσο, όπως και τα άλλα αντικαρκινικά φάρμακα, σισπλατίνη αντίσταση παραμένει ένα σημαντικό εμπόδιο για την κλινική επιτυχία της. Οι περισσότεροι ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών θα αναπτύξει τελικά ασθένεια πλατίνα ανθεκτικά [7], καθιστώντας τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτική στη θεραπεία. Ως εκ τούτου, είναι αναγκαίο να αναζητήσουν νέα φάρμακα οικονομική και αποτελεσματική χημειοθεραπεία που έχουν αντικαρκινική δράση ή /και την αύξηση των όγκων απαντήσεις με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

δοξυκυκλίνη (DC) είναι ένα είδος τετρακυκλίνες δεύτερης γενιάς που είναι κοινώς που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας ποικιλίας των λοιμώξεων. Τρέχουσες μελέτες έχουν αποδείξει ότι η δοξυκυκλίνη είναι ένα πολυδύναμο φάρμακο που επηρεάζει πολλές αντικαρκινικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων αντινεοπλασματική δράση ανάπτυξης επί ανθρώπινου καρκινώματος του στόματος πλακωδών κυττάρων και την αναστολή της μετανάστευσης των κυττάρων μελανώματος [8] – [9]. Η δοξυκυκλίνη έχει επίσης ένα δυναμικό για βελτιωμένη θεραπευτική δραστικότητα των βιολογικών θεραπειών του καρκίνου [10]. Ωστόσο, το αποτέλεσμα της δοξυκυκλίνης σε επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών και οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν άγνωστοι.

Ως εκ τούτου, στο πείραμά μας, έχουμε ως στόχο να αποδείξει ότι η δοξυκυκλίνη έχει αντικαρκινική δράση σε επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα ωοθηκών, και να διερευνήσουν περαιτέρω οι υποκείμενοι μηχανισμοί που εμπλέκονται.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε αυστηρά σύμφωνα με τις συστάσεις στον οδηγό για τη Φροντίδα και Χρήση ζώων Εργαστηρίου των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας. Όλες οι διαδικασίες σε αυτή τη μελέτη είχαν εγκριθεί από την Επιτροπή Θεσμικών Ζωικά Φροντίδα και Χρήση των Δεύτερη Στρατιωτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο. Όλες οι χειρουργικές επεμβάσεις έγινε υπό αναισθησία πεντοβαρβιτάλης νατρίου, και όλες οι προσπάθειες έγιναν για να ελαχιστοποιήσουν την ταλαιπωρία.

κυτταρικής καλλιέργειας και αντιδραστηρίων

ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές των ωοθηκών HO8910 λήφθηκε από το τμήμα της παθοφυσιολογίας της Δεύτερης Στρατιωτικής Ιατρικής Πανεπιστήμιο. SKOV3 και συγγενές σισπλατίνη ανθεκτικά κύτταρα του SKOV3 /DDP ελήφθησαν από την ATCC (American Tissue Collection Culture). κύτταρα SKOV3.ip δόθηκαν από το Τμήμα Γυναικολογίας και Μαιευτικής, Σαγκάη Πρώτα Λαϊκό Νοσοκομείο (που λαμβάνεται από την ATCC). Τα κύτταρα διατηρήθηκαν σε RPMI-1640 με 10% εμβρυϊκό βόειο ορό στους 37 ° C σε υγροποιημένη 5% CO

2 ατμόσφαιρα. Η σισπλατίνη, η δοξυκυκλίνη, SDF-1α, αντίσωμα έναντι β-ακτίνης αγοράστηκαν από την Sigma-Aldrich. Αντισώματα έναντι CXCR4, φώσφορο-Ακί, ολική Akt, φωσφόρου ΕΚΚ, ολική ΕΚΚ, ΜΜΡ-2, ΜΜΡ-9, κασπάσης-3 αγοράστηκαν από την Cell Signaling Technology. σετ φρεατίων αγοράστηκε από BD, ΗΠΑ. κιτ ELISA αγοράστηκε από την R 0.01.

doi:10.1371/journal.pone.0089841.s002

(TIF)

Acknowledgments

All