Αφηρημένο

Εισαγωγή

ανώμαλο μεταβολισμό του καρκίνου δημιουργεί ένα γλυκολυτικό-εξάρτηση που μπορεί να αξιοποιηθεί με τη μείωση διαθεσιμότητας της γλυκόζης στον όγκο. Η δίαιτα (KD) είναι ένα χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες, δίαιτα υψηλή σε λιπαρά το οποίο μειώνει τη γλυκόζη του αίματος και ανυψώνει κετόνες αίματος και έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει την εξέλιξη του καρκίνου σε ζώα και ανθρώπους. Ανώμαλη αγγείωση του όγκου δημιουργεί υποξική τσέπες που προάγουν την εξέλιξη του καρκίνου και περαιτέρω αύξηση της γλυκόλυσης εξάρτηση των καρκίνων. Η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο (HBO

2T) διαποτίζει όγκους με οξυγόνο, αντιστρέφοντας τον καρκίνο προώθηση αποτελέσματα της υποξίας όγκου. Δεδομένου ότι αυτά τα μη τοξικά θεραπείες exploit επικαλυπτόμενες ανεπάρκειες του μεταβολισμού του καρκίνου, ελέγξαμε συνδυασμένες επιπτώσεις τους για την εξέλιξη του καρκίνου σε ένα φυσικό μοντέλο της μεταστατικής νόσου.

Μέθοδοι

Χρησιμοποιήσαμε το λουσιφεράσης πυγολαμπίδας-tagged VM Μ3 μοντέλο ποντικού του μεταστατικού καρκίνου να συγκρίνει την εξέλιξη του όγκου και της επιβίωσης σε ποντίκια που τρέφονταν πρότυπο ή KD

ad libitum

με ή χωρίς HBO

2Τ (2,5 ΑΤΜ απόλυτη, 90 λεπτά, 3 φορές /εβδομάδα). Η ανάπτυξη του όγκου παρακολουθήθηκε με

in vivo

απεικόνιση βιοφωταύγειας.

Αποτελέσματα

KD μόνος μειώθηκε σημαντικά γλυκόζης του αίματος, επιβράδυναν την ανάπτυξη του όγκου, και αυξημένο μέσο χρόνο επιβίωσης κατά 56.7% σε ποντικούς με συστηματική μεταστατικό καρκίνο. Ενώ HBO

2Τ μόνο του δεν επηρέασε την πρόοδο του καρκίνου, συνδυάζοντας το KD με HBO

2T προκάλεσε μια σημαντική μείωση της γλυκόζης του αίματος, του ρυθμού ανάπτυξης του όγκου, και αύξηση 77,9% σε μέσο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους μάρτυρες.

Συμπεράσματα

KD και HBO

2T παράγουν σημαντικές αντικαρκινικές επιδράσεις όταν συνδυάζονται σε ένα φυσικό μοντέλο της συστημικής μεταστατικό καρκίνο. τα στοιχεία μας δείχνουν ότι αυτές οι θεραπείες θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω ως πιθανή μη-τοξικά θεραπείες ή επικουρική θεραπεία με το πρότυπο φροντίδας για τους ασθενείς με συστηματική μεταστατική νόσο

Παράθεση:. εντολή poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP (2013) Η δίαιτα και υπερβαρικό οξυγόνο Therapy παρατείνει την επιβίωση σε ποντίκια με Συστημικού μεταστατικό καρκίνο. PLoS ONE 8 (6): e65522. doi: 10.1371 /journal.pone.0065522

Επιμέλεια: Chih-Hsin Tang, η Κίνα Ιατρικού Πανεπιστημίου, Ταϊβάν

Ελήφθη: 20 Δεκ 2012? Αποδεκτές: 2η Μαΐου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Ιούνη 2013

Copyright: © 2013 εντολή poff et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Γραφείο Ναυτικών Ερευνών, χορηγεί Π.Ε.Ο. N000140610105 και Π.Ε.Ο.-DURIP N000140210643 εξοπλισμό επιχορήγησης (https://www.onr.navy.mil/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η μετάσταση είναι ένα σύνθετο φαινόμενο στο οποίο τα καρκινικά κύτταρα εξαπλωθεί από πρωτοπαθή όγκο για τη δημιουργία εστιών σε ένα περιφερικό ιστό και είναι υπεύθυνη για το 90 τοις εκατό των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται [1]. Οι συγκεκριμένες αλλαγές που μεσολαβούν μετάσταση παραμένουν ασαφείς? Ωστόσο, η μέθοδος περιλαμβάνει γενικώς την τοπική ανάπτυξη του όγκου, εισβολή διαμέσου της βασικής μεμβράνης και του περιβάλλοντος ιστού, ενδαγγείωση μέσα στα λεμφαγγεία ή τα αιμοφόρα αγγεία, τη διάδοση και την επιβίωση σε κυκλοφορία, εξαγγείωση από τα αγγεία, και την εκ νέου εγκατάσταση των όγκων στο απώτατο ιστούς. Ενώ πολλοί πρωτογενείς όγκοι μπορεί να ελεγχθεί με συμβατικές θεραπείες όπως η χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, και ακτινοβολία, αυτές οι θεραπείες είναι συχνά αναποτελεσματικές έναντι μεταστατική νόσο και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προωθήσει την εξέλιξη του καρκίνου και τη μετάσταση [2], [3], [4]. Υπάρχει μία ουσιαστική ανάγκη για νέες θεραπείες αποτελεσματικό έναντι μεταστατικού καρκίνου.

Ίσως ο πιο σημαντικός περιοριστικός παράγοντας στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για τον καρκίνο μεταστατικό είναι η έλλειψη των ζωικών μοντέλων που αντικατοπτρίζουν με ακρίβεια την πραγματική φύση της μεταστατικής νόσου. Μοντέλα ξενομοσχεύματος ανθρώπινων καρκίνων σε ανοσοανεπαρκείς ποντικούς είναι ανεπαρκείς ως το ανοσοποιητικό σύστημα εμπλέκεται ιδιαίτερα στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου. Πράγματι, τα περισσότερα μοντέλα όγκων αναπτύσσονται ως ξενομοσχεύματα σε ποντικούς με ανοσοκαταστολή αποτυγχάνουν να κάνουν μετάσταση [5], [6]. μοντέλα ουράς ένεση φλέβα του μεταστατικού καρκίνου εξαλείψει τα σημαντικά βήματα της τοπικής εισβολής ιστού και ενδαγγείωση μέσα στην αγγείωση, και πάλι μη αντιπροσωπεύει την πραγματική φαινότυπο νόσου. Το μοντέλο VM-M3 του μεταστατικού καρκίνου είναι ένα νέο μοντέλο ποντικού που μιμείται στενά την φυσική εξέλιξη της εισβολής και της μετάστασης [7], [8]. Ο όγκος VM-M3 προέκυψε αυθόρμητα στον εγκέφαλο ενός ποντικιού του αμιγές στέλεχος VM /Dk και εκφράζει πολλαπλά χαρακτηριστικά ανάπτυξης των ανθρώπινων πολύμορφο γλοιοβλάστωμα με μακροφάγα /μικρογλοιακά ιδιότητες [7], [9]. Όταν εμφυτεύονται υποδόρια, κύτταρα VM-M3 μεταστάσεις ταχέως σε όλα τα μεγάλα συστήματα οργάνων, κυρίως του ήπατος, των πνευμόνων, των νεφρών, σπλήνα, εγκέφαλος, και του μυελού των οστών. Συστημική μετάσταση έχει επίσης επανειλημμένα τεκμηριωθεί σε ανθρώπινο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM), η οποία έχει συνδεθεί με τις μακροφάγων /μικρογλοιακά χαρακτηριστικά του όγκου [9]. Ο όγκος προσαρμόστηκε σε κυτταρική καλλιέργεια και επιμολύνθηκαν με το γονίδιο της λουσιφεράσης της πυγολαμπίδας να καταστεί δυνατή η εύκολη παρακολούθηση της ανάπτυξης του όγκου

in vivo

[10]. Το μοντέλο VM-M3 του μεταστατικού καρκίνου έχει ένα σαφές πλεονέκτημα έναντι άλλων μεταστατικών μοντέλα επειδή απλώνεται φυσικώς σε ένα ανοσοεπαρκή ξενιστή, μιμούμενη τη φυσική μικροπεριβάλλον του καρκίνου. Σισπλατίνη και μεθοτρεξάτη, δύο που χρησιμοποιούνται συνήθως χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, αναστέλλουν την μεταστατική εξάπλωση στο μοντέλο VM-Μ3 του μεταστατικού καρκίνου παρόμοια με τις επιπτώσεις τους στον άνθρωπο, υποστηρίζοντας περαιτέρω αναπαράσταση του μοντέλου για την πραγματική κατάσταση της νόσου [8],. Για τους λόγους αυτούς, το μοντέλο VM-M3 του μεταστατικού καρκίνου χρησιμοποιήθηκε για αυτή τη μελέτη.

ανώμαλο μεταβολισμό της ενέργειας είναι ένα σταθερό χαρακτηριστικό των περισσότερων κυττάρων του όγκου σε όλους τους τύπους ιστών [14]. Στη δεκαετία του 1930 s, Otto Warburg παρατήρησε ότι όλοι οι καρκίνοι που εκφράζεται υψηλά ποσοστά της ζύμωσης με την παρουσία οξυγόνου [15]. Αυτό το χαρακτηριστικό, που είναι γνωστή ως The Effect Warburg, συνδέεται με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και γενετικές μεταλλάξεις εντός του καρκινικού κυττάρου [14], [16], [17]. Αυτά τα ελαττώματα προκαλούν καρκίνους να βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε γλυκόζη για ενέργεια, μια ποιότητα που κρύβεται πίσω από τη χρήση των φθοροδεοξυγλυκόζης-PET σαρώνει ως ένα σημαντικό διαγνωστικό εργαλείο για ογκολόγους [18]. Κετογενική δίαιτες είναι υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, χαμηλή σε υδατάνθρακες δίαιτες που έχουν χρησιμοποιηθεί για δεκαετίες για τη θεραπεία ασθενών με ανθεκτική επιληψία [19]. Κετογενική δίαιτες καταστέλλουν την όρεξη και φυσικά έτσι παράγει κάποια απώλεια σωματικού βάρους [19], [20], [21], [22]. μείωση της διατροφικής ενέργειας (DER) μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, περιορίζοντας την παροχή ενέργειας στα κύτταρα του καρκίνου, ενώ ανυψώνοντας τα κυκλοφορούντα επίπεδα κετονών στο αίμα [6]. σώματα κετόνης μπορεί να χρησιμεύσει ως εναλλακτική πηγή ενέργειας για τα κύτταρα αυτά με φυσιολογική λειτουργία των μιτοχονδρίων [23], [24], αλλά όχι για τα καρκινικά κύτταρα [25]. DER έχει αποδειχθεί ότι έχει αποτελέσματα κατά του όγκου σε μια ποικιλία καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων του εγκεφάλου, του προστάτη, του μαστού, του παγκρέατος, των πνευμόνων, του στομάχου, του και του παχέος εντέρου [14], [26], [27], [28], [29] , [30], [31], [32], [33], [34]. DER παράγει αντικαρκινικές επιδράσεις σε μερικούς μεταβολικών οδών, περιλαμβανομένης της αναστολής της οδού της IGF-1 /ΡΙ3Κ /Akt /HIF-1α η οποία χρησιμοποιείται από τα καρκινικά κύτταρα για την προαγωγή του πολλαπλασιασμού και της αγγειογένεσης και αναστέλλουν την απόπτωση [35], [36], [ ,,,0],37], [38], [39], [40], [41], [42]. Επιπλέον, DER επάγει απόπτωση σε κύτταρα αστροκύτωμα, με παράλληλη προστασία των φυσιολογικών κυττάρων του εγκεφάλου από το θάνατο μέσω της ενεργοποίησης της αδενοσίνης κινάσης μονοφωσφορικής (ΑΜΡΚ) [43].

Οι όγκοι έχουν ανώμαλη αγγείωση η οποία εμποδίζει επαρκής αιμάτωση των ιστών, οδηγώντας στην παρουσία του υποξικές περιοχές που προωθούν τη χημειοθεραπεία και την αντίσταση ακτινοβολίας [44], [45], [46], [47]. Στην πραγματικότητα, υποξικά καρκινικά κύτταρα είναι τρεις φορές πιο ανθεκτικά στη θεραπεία με ακτινοβολία από ό, τι είναι καλά οξυγονωμένο κύτταρα [48]. Εκτός από τη μείωση της αποτελεσματικότητας του προτύπου φροντίδας, υποξία όγκου ενεργοποιεί μια σειρά από ογκογονιδίου οδών, κυρίως μέσω του παράγοντα HIF-1 μεταγραφή, οι οποίες προωθούν την ανάπτυξη του όγκου, μετάσταση, αγγειογένεση, και να αναστέλλουν την απόπτωση [49], [50].

Η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο (HBO

2T) περιλαμβάνει τη χορήγηση 100% οξυγόνου σε υψηλή πίεση (μεγαλύτερη από το επίπεδο της θάλασσας, ή 1 ΑΤΑ). HBO

2T αυξάνει τον κορεσμό οξυγόνου του πλάσματος που διευκολύνει την παροχή οξυγόνου στον ιστό ανεξάρτητη της αιμοσφαιρίνης O

2 κορεσμού [51]. Το δυνητικό όφελος από τη χρήση HBO

2Τ για την καταπολέμηση των καρκινικών προαγωγής επιδράσεις της υποξίας των όγκων είναι σαφής. HBO

2Τ μόνο του έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου, να μειώσουν όγκου πυκνότητα των αιμοφόρων αγγείων, και επάγουν την προτιμησιακή έκφραση των γονιδίων αντικαρκινικών σε μοντέλα αρουραίων όγκων του μαστού [52]. Επιπλέον, η ακτινοβολία και πολλά φάρμακα χημειοθεραπείας λειτουργούν με την παραγωγή ελευθέρων ριζών εντός των όγκων, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. HBO

2T βελτιώνει την παραγωγή καρκινικών κυττάρων από αντιδραστικά είδη οξυγόνου που συμβάλλει στα συνεργιστικά αποτελέσματα του HBO

2T ως επικουρική θεραπεία με το πρότυπο φροντίδας. Πράγματι, HBO

2T ενισχύει την αποτελεσματικότητα τόσο της ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας σε μοντέλα ζώων [53], [54], [55], [56], [57].

σε φυσιολογικούς ιστούς, μειωμένο οξυγόνο διαθεσιμότητα αναστέλλει μιτοχονδριακή παραγωγή ATP, διέγερση πάνω ρύθμιση των γλυκολυτικών ενζύμων για την κάλυψη των ενεργειακών αναγκών από την παραγωγή φωσφορυλίωση επιπέδου υποστρώματος της ΑΤΡ. Έτσι, η κυτταρική απόκριση στην υποξία όγκου διαμεσολαβείται από αρκετές από τις ίδιες οδούς που είναι υπερβολικά δραστική σε καρκινικά κύτταρα με μιτοχονδριακή βλάβη και υψηλά ποσοστά αερόβια γλυκόλυση. Αυτό υποδηλώνει ότι η δίαιτα και HBO

2T θα μπορούσε να στοχεύσει αρκετές επικαλυπτόμενες οδούς και ογκογόνο συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων. Υποθέσαμε ότι αυτές οι θεραπείες θα λειτουργούν συνεργικά για να αναστείλουν την εξέλιξη του όγκου. Προτείνουμε ότι η προσθήκη αυτών των μη-τοξικό ανοσοενισχυτικό θεραπείες με το ισχύον πρότυπο περίθαλψης μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε ασθενείς με προχωρημένη μεταστατική νόσο.

Υλικά και Μέθοδοι

Ποντίκια

Τρία ζευγάρια αναπαραγωγής του στελέχους VM /Dk ποντικών χρησιμοποιήθηκαν για να καθοριστούν και να διαδώσει μια αποικία VM /Dk ποντίκι στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Φλόριντα (USF) Morsani College of Medicine Ιχθυοτροφείο σύμφωνα με το πρότυπο πρωτόκολλο εκτροφής. Σαράντα αρσενικοί ποντικοί ενηλίκων (10-18 εβδομάδων) χρησιμοποιήθηκαν για αυτή τη μελέτη. Όλες οι διαδικασίες ζώων πραγματοποιήθηκαν μέσα σε αυστηρή προσήλωση στον Οδηγό ΝΙΗ για τη Φροντίδα και Χρήση Εργαστηριακών και ζώα και εγκρίθηκαν από τη Φροντίδα των Ζώων και Χρήση Επιτροπή USF Θεσμικών (IACUC? Πρωτόκολλο Αριθμός R4137).

Cell Culture

κύτταρα VM-Μ3 /διακύμανση των παραλήφθηκαν ως δώρο από TN Seyfried, Boston College, όπου είχαν δημιουργηθεί από μια αυθόρμητη όγκου σε ένα VM /Dk το ποντίκι και να προσαρμόζονται στην καλλιέργεια κυττάρων [7]. κύτταρα VM-M3 /διακύμανση των μετήχθησαν με ένα φορέα που περιέχει φακοϊό το γονίδιο λουσιφεράσης πυγολαμπίδας υπό τον έλεγχο του υποκινητή του κυτταρομεγαλοϊού (VM-M3 /διακύμανση των) όπως περιγράφηκε προηγουμένως [7]. Τα κύτταρα VM-M3 /διακύμανση των καλλιεργήθηκαν σε Ελάχιστο Απαραίτητο Μέσο Eagle με 2 mM L-γλουταμίνη (ATCC, Manassas, VA), 10% εμβρυϊκό βόειο ορό (Invitrogen, Grand Island, ΝΥ), 1% πενικιλλίνη-στρεπτομυκίνη (Gibco, Invitrogen) και υψηλή γλυκόζη (25 mM ϋ-γλυκόζη, Fisher Scientific, Waltham, ΜΑ). Τα κύτταρα καλλιεργήθηκαν σε CO

2 επωαστήρα στους 37 ° C σε 95% αέρα και 5% CO

2.

υποδόριου όγκου Εμφύτευση

Την ημέρα 0, VM-M3 /κυττάρων διακύμανση των (1 εκατομμύριο κύτταρα σε 300 μΙ PBS) εμφυτεύθηκαν, sc, στην κοιλιά των ποντικών VM /Dk χρησιμοποιώντας μια βελόνα 27 gage. Εμβολιασμός καταλήγει σε ταχεία και συστηματική μετάσταση στα πιο σημαντικά όργανα, δηλαδή το ήπαρ, τα νεφρά, τη σπλήνα, τους πνεύμονες και τον εγκέφαλο όπως περιγράφηκε προηγουμένως [7].

Δίαιτα Θεραπεία

Την ημέρα του εμβολιασμού του όγκου , τα ποντίκια χωρίστηκαν τυχαία σε μία από τέσσερις ομάδες: SD (Control)? SD + HBO

2T? KD? ή KD + HBO

2T. Τα ποντίκια στην ομάδα SD ταΐστηκαν τυπική τροφή τρωκτικών (2018 Teklad Παγκόσμια 18% πρωτεΐνη τρωκτικών Διατροφή, Harlan)

κατά βούληση.

Ποντίκια στην ομάδα KD έλαβε KD-Solace δίαιτα

κατά βούληση

. KD-Solace είναι ένα εμπορικά διαθέσιμο κετογόνος σκόνη διατροφή (KetoGen, Solace Διατροφής) και αναμίχθηκε 1:01 με H

2O να σχηματίσει ένα στερεό πάστας. Μακροθρεπτικά συστατικά πληροφορίες για SD και KD-Solace φαίνονται στον Πίνακα 1. Οι δίαιτες συνεχώς αντικαθίστανται κάθε άλλη ημέρα για να διατηρήσουν τη φρεσκάδα και αφήστε τα ποντίκια να τρέφονται

κατά βούληση.

Η

Θεραπεία υπερβαρικού οξυγόνου (HBO

2T)

Ποντίκια υποβάλλονται σε HBO

2T λάβει 100% O

2 για 90 λεπτά σε 1,5 μετρητή ΑΤΜ (2,5 ΑΤΜ απόλυτη) τρεις φορές την εβδομάδα (Μ, W, F ) σε ένα υπερβαρικό θάλαμο (Μοντέλο 1300B, Sechrist Industries, Anaheim, CA).

Μετρήσεις

γλυκόζης, κετονών, και βάρος

Κάθε 7 ημέρες, συλλέχθηκε αίμα από την ουρά χρησιμοποιώντας εγκεκριμένες μεθόδους. Η γλυκόζη μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τον Nova Max® Plus ™ Γλυκόζη και Σύστημα Παρακολούθησης β-κετόνη (Nova Biomedical, Waltham, ΜΑ), και β-υδροξυβουτυρικό μετρήθηκε χρησιμοποιώντας το Precision Xtra ™ Σακχάρου & amp? Σύστημα Παρακολούθησης κετόνη (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).

Τα ποντίκια ζυγίστηκαν μεταξύ 1 και 3 μ.μ. δύο φορές την εβδομάδα κατά τη διάρκεια της μελέτης με τη χρήση της AWS-1 KG Portable Digital Κλίμακα (AWS, Τσάρλεστον, SC ).

απεικόνιση βιοφωταύγειας και ανάπτυξη όγκου Ανάλυση

η ανάπτυξη του όγκου παρακολουθήθηκε ως μέτρο της βιοφωταυγούς σηματοδότηση χρησιμοποιώντας το σύστημα Xenogen IVIS Lumina (δαγκάνα LS, Hopkinton, ΜΑ). απόκτηση και ανάλυση δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του λογισμικού Living Image® (δαγκάνα LS). Περίπου 15 λεπτά πριν από την

in vivo

απεικόνισης, τα ποντίκια έλαβαν μία ί.ρ. ένεση του D-λουσιφερίνης (50 mg /kg) (δαγκάνας LS). Bioluminescent σήμα ελήφθη χρησιμοποιώντας το IVIS Lumina ψύχεται σύστημα κάμερας CCD με ένα χρόνο έκθεσης 1 sec. Δεδομένου ότι μόνο τα καρκινικά κύτταρα περιείχαν το γονίδιο της λουσιφεράσης, βιοφωταυγείς σήματος (φωτόνια /sec) του συνόλου των ζώων μετρήθηκε και παρακολουθούνται συναρτήσει του χρόνου ως ένδειξη του μεταστατικού μεγέθους του όγκου και την εξάπλωση.

Ανάλυση Επιβίωσης

Σε όλη τη μελέτη, την υγεία και τη συμπεριφορά των ποντικών αξιολογήθηκαν καθημερινά. Τα ποντίκια ευθανασία από CO

2 ασφυξία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές IACUC με την προσκόμιση των καθορισμένων κριτηρίων (που σχετίζονται με όγκους ασκίτη, μειωμένη ανταπόκριση σε ερεθίσματα, λήθαργος, και αδυναμία ανάπτυξης), και καταγράφηκε ο χρόνος επιβίωσης.

Στατιστικά

η επιβίωση αναλύθηκε με τις δοκιμές Kaplan-Meier και Logrank για διανομή επιβίωση. Η μέση χρόνοι επιβίωσης αναλύθηκαν με t-τεστ δύο ουρών σπουδαστή. Bioluminescent σήμα ως μέτρο του μεγέθους του όγκου αναλύθηκε με t-tests δίπλευρη σπουδαστή. μετρήσεις της αρτηριακής αναλύθηκαν από την One Way ANOVA με Kruskal Wallis Test και Πολλαπλές Test Σύγκριση Dunn του post hoc. Διαφορές στη μεταβολή τοις εκατό του βάρους αναλύθηκαν από την One Way ANOVA με πολλαπλές συγκριτική δοκιμή του Tukey post hoc. Συσχέτιση μεταξύ της γλυκόζης του αίματος, αλλαγή του σωματικού βάρους, και χρόνους επιβίωσης αναλύθηκαν με ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν σημαντικά όταν ρ & lt?. 0.05

Αποτελέσματα

Συνδυάζοντας το KD με HBO

2T παρατεταμένη επιβίωση σε ποντίκια με μεταστατικό καρκίνο του

KD και KD + HBO

ποντικούς που υπέστησαν αγωγή 2T έδειξε στατιστικά διαφορετική καμπύλη επιβίωσης από Logrank Test με την αύξηση του χρόνου επιβίωσης σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου (ρ = 0.0194 και ρ = 0.0035, αντίστοιχα? Σχήμα 1Α). KD τρέφονται και KD + HBO

2T ζώα έδειξαν επίσης μία σημαντική αύξηση στην μέσος χρόνος επιβίωσης σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου με το t-test δύο ουρών σπουδαστή (p = 0.0044 και ρ = 0.0050, αντίστοιχα? Εικόνα 1Β). Αν και προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει ότι HBO

2Τ και μόνο μπορεί να αυξήσει το χρόνο επιβίωσης σε ζώα με διάφορους καρκίνους [52], [54], [58], [59], δεν είδαμε μια επίδραση στην επιβίωση σε ποντίκια που έλαβαν SD + HBO

2T. Ελέγχου (SD) ποντικοί είχαν μέσο χρόνο επιβίωσης 31,2 ημερών ενώ SD + HBO

2T ποντίκια είχαν μια μη στατιστικώς διαφορετική μέση επιβίωση 38,8 ημέρες (Σχήμα 1Β). Η KD μόνον αύξησε μέσο χρόνο επιβίωσης κατά περίπου 17 ημέρες (56,7%), και όταν συνδυάζεται με HBO

2Τ, τα ποντίκια παρουσίασαν μια αύξηση μέσος χρόνος επιβίωσης περίπου 24 ημέρες (77,9%) (Σχήμα 1Β). Αυτό το εύρημα υποστηρίζει έντονα την αποτελεσματικότητα της KD και HBO

2Τ ως θεραπείες για την αναστολή της εξέλιξης του όγκου και παρατείνει την επιβίωση σε ζώα με μεταστατικό καρκίνο.

(Α) Kaplan-Meier οικόπεδο επιβίωση των ομάδων μελέτης. Τα ζώα που έλαβαν KD και KD + HBO

2T έδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με ζώα ελέγχου (ρ = 0.0194 και ρ = 0.0035, αντίστοιχα? Kaplan-Meier και Δοκιμές logrank για διανομή επιβίωσης). (Β) Θεραπευτική ομάδα μέγεθος της ομάδας και μέσους χρόνους επιβίωσης που φαίνεται. KD ποντίκια εμφάνισαν μια αύξηση 56,7% σε μέσο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ελέγχους (ρ = 0,0044? T-test two-tailed Student)? KD + HBO

2T ποντίκια επέδειξαν μία αύξηση 77,9% σε μέσο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ελέγχους (ρ = 0,0050? T-test two-tailed Student). Τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν σημαντικά όταν ρ & lt?. 0.05

Η

Η KD και HBO

2T όγκου βιοφωταύγεια

βιο-φωσφορισμού σήμα παρακολουθούνται ως μέτρο του μεγέθους του όγκου σε όλη τη μελέτη Μειώθηκε. Τα ζώα που έλαβαν το KD μόνο του ή σε συνδυασμό με HBO

2T έδειξε μια αξιοσημείωτη τάση επιβράδυνσης της ανάπτυξης του όγκου με το χρόνο. Η τάση αυτή ήταν πιο έντονη σε KD + HBO

2T ποντίκια και αντανακλά την αύξηση του χρόνου επιβίωσης δει σε αυτά τα ζώα (Εικόνες 1, 2). Η διαφορά στο μέσο μέγεθος όγκου μεταξύ KD + HBO

2Τ και ζώα ελέγχου στην εβδομάδα 3 ήταν στατιστικά σημαντική (ρ = 0,0062? Σχήμα 2Β). Ημέρα 21 ε

x vivo

όργανο βιοφωτισμός της KD + HBO

2T ποντίκια έδειξαν μια τάση μειωμένης μεταστατικών όγκων σε ζώα σε σύγκριση με την ομάδα SD (Σχήμα 2). Σπλήνα βιοφωταύγεια μειώθηκε σημαντικά σε KD + HBO

2Τ ποντικών (ρ = 0,0266).

Η ανάπτυξη του όγκου ήταν βραδύτερη σε ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε KD ό, τι σε ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε SD. (Α) Αντιπροσωπευτική ζώα από κάθε ομάδα αγωγής που αποδεικνύουν βιοφωταύγεια όγκου την ημέρα 21 μετά από ενοφθαλμισμό των νεοπλασματικών κυττάρων. Τα υπό θεραπεία ζώα έδειξαν λιγότερο βιοφωταύγεια από τους ελέγχους με KD + HBO2T ποντίκια εμφανίζουν μια βαθιά μείωση στην βιοφωταύγεια όγκου σε σύγκριση με όλες τις ομάδες. (Β) Συνολική σώμα βιοφωταύγεια μετρήθηκε εβδομαδιαίως ως μέτρο του μεγέθους του όγκου? μπάρες σφάλματος αντιπροσωπεύουν ± SEM. KD + HBO2T ποντίκια εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη βιοφωταύγεια όγκου από ζώα ελέγχου κατά την εβδομάδα 3 (ρ = 0,0062? Δίπλευρη φοιτητής ,s t-test) και μια γενική τάση της κυρίως βραδύτερη ανάπτυξη του όγκου από τους ελέγχους και άλλα ζώα υπό αγωγή σε όλη τη μελέτη. (C, D) Ημέρα 21 ex vivo βιοφωτισμός όργανο SD και KD + HBO2T ζώων (Ν = 8) έδειξαν μια τάση του μειωμένου φόρτου μεταστατικού όγκου σε ζώα που λαμβάνουν τη συνδυασμένη θεραπεία. Σπλήνα βιοφωταύγεια μειώθηκε σημαντικά σε ποντίκια KD + HBO2T (* ρ = 0,0266? Δίπλευρη φοιτητής ,s t-test). Τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν σημαντικά όταν ρ & lt?. 0.05

Η

Η KD Χαμηλότερα γλυκόζης στο αίμα, αυξημένη αρτηριακή κετόνες, και μείωση του σωματικού βάρους

Πριν από τη μελέτη, η αρχική της γλυκόζης του αίματος, κετονών, και σωματικά βάρη ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων (δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα). Τα επίπεδα γλυκόζης αίματος ήταν χαμηλότερα στα ποντίκια KD-αγωγή από ό, τι στην SD-αγωγή ποντικούς κατά την ημέρα 7 (ρ & lt? 0,001? Σχήμα 3). Ενώ όλα KD-τρέφονται τα ποντίκια έδειξαν μια τάση των αυξημένων επιπέδων κετόνης αίματος σε όλη τη διάρκεια της μελέτης, μόνο το KD + HBO

2T ζώα έδειξαν σημαντικά αυξημένη κετόνες σύγκριση με τους μάρτυρες κατά την 7η ημέρα (ρ & lt? 0,001? Σχήμα 3). Μέχρι την ημέρα 7, KD-τρέφονται ποντίκια έχασαν περίπου το 10% του αρχικού σωματικού βάρους τους και υποστήριξε ότι το βάρος κατά τη διάρκεια της μελέτης (Σχήμα 4). Ημέρα γλυκόζης του αίματος και 7 τοις εκατό κατά βάρος αλλαγή σωματικού συσχετίζονταν σημαντικά με το χρόνο επιβίωσης (p = 0.0189 και ρ = 0.0001, αντίστοιχα? Σχήμα 5).

(Α) KD-τρέφονται ποντίκια έδειξαν χαμηλότερες της γλυκόζης στο αίμα από ό, τι οι έλεγχοι σε 7η ημέρα (*** p & lt? 0.001). Τα ζώα στην ομάδα μελέτης KD είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα από τους ελέγχους κατά την ημέρα 14 (* p & lt? 0,05). (Β) KD + HBO2T ποντίκια είχαν σημαντικά υψηλότερη κετονών στο αίμα από τους ελέγχους την ημέρα 7 (*** p & lt? 0.001). Οι μπάρες σφάλματος αντιπροσωπεύουν ± SEM. ανάλυση αίματος εκτελέστηκε με One Way ANOVA με Kruksal Wallis Test και Πολλαπλές Test Σύγκριση Dunn ,s post hoc? αποτελέσματα θεωρήθηκαν σημαντικά όταν ρ & lt?. 0.05

Η

Το σωματικό βάρος μετρήθηκε δύο φορές την εβδομάδα. Γράφημα δείχνει μέσο ποσοστό του αρχικού ζώα σωματικού βάρους κατά τις ημέρες 7 και 14. KD και KD + HBO2T ποντίκια έχασαν περίπου το 10% του σωματικού τους βάρους μέχρι την ημέρα 7 και επέδειξε μία σημαντική διαφορά σε επί τοις εκατό μεταβολή σωματικού βάρους σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου (* ρ & lt? 0,05? *** p & lt? 0.001). Οι μπάρες σφάλματος αντιπροσωπεύουν ± SEM.

Η

Η ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ημέρας 7 της γλυκόζης του αίματος και της αλλαγής τοις εκατό κατά βάρος του σώματος με την επιβίωση (p = 0.0189 και ρ = 0.0001, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν σημαντικά όταν ρ & lt?. 0.05

Η

Συζήτηση

Σχεδόν έναν αιώνα μετά Otto Warburg ανέφερε την ανώμαλη ενεργειακό μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων, ανανεωμένο ενδιαφέρον στον τομέα έχει διαλευκανθεί μια πληθώρα νέων θεραπευτικών στόχων. Δύο υποσχόμενος θεραπείες περιλαμβάνουν τη χρήση του HBO

2Τ να αντιστρέψει τα καρκινικά προαγωγής επιδράσεις της υποξίας των όγκων και τη χρήση του KD για τον περιορισμό της διαθεσιμότητας των γλυκολυτικών υποστρωμάτων σε γλυκόζη-εθισμένος καρκινικά κύτταρα. Και οι δύο θεραπείες έχουν προηγουμένως αναφερθεί ότι κατέχουν αντικαρκινικές επιδράσεις [14], [54], [58], [60]. Δεδομένου ότι αυτές οι θεραπείες πιστεύεται ότι δρα μέσω στόχευσης αρκετές επικαλυπτόμενες μηχανισμούς, υποθέσαμε ότι ο συνδυασμός αυτών μη τοξικές θεραπείες θα παρέχει ένα ισχυρό, συνεργιστική δράση κατά του καρκίνου. Επιπλέον, δεδομένου ότι η μετάσταση είναι υπεύθυνη για τη συντριπτική πλειονότητα των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο, θα δοκιμαστεί η αποτελεσματικότητα αυτών των θεραπειών ενωμένα με το μοντέλο ποντικού VM-Μ3 του μεταστατικού καρκίνου [7], [10].

Βρήκαμε ότι το KD Fed

ad libitum

αύξησε σημαντικά μέσος χρόνος επιβίωσης σε ποντίκια με μεταστατικό καρκίνο (p = 0,0194? Σχήμα 1). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι KD-τρέφονται τα ζώα έχασαν περίπου το 10% του σωματικού τους βάρους κατά τη διάρκεια της μελέτης (Σχήμα 4). Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η χαμηλή σε υδατάνθρακες, πλούσια σε λιπαρά Κετογενική δίαιτες μπορεί να προκαλέσει απώλεια σωματικού βάρους σε υπέρβαρους ανθρώπους [21], [22], [61]. Ketogenic δίαιτες είναι επίσης γνωστό ότι έχουν όρεξη κατασταλτικό αποτέλεσμα το οποίο μπορεί να συμβάλει στην απώλεια σωματικού βάρους [20]. Μαζί με καταστολή της όρεξης, ένας πιθανός παράγοντας που συμβάλλει στην παρατηρούμενη απώλεια σωματικού βάρους είναι η πιθανότητα ότι τα ποντίκια βρήκε το KD να είναι λιγότερο εύγευστο και ήταν αυτο-περιορισμό θερμιδικής πρόσληψης. Όπως περιορισμός θερμίδων είναι γνωστό ότι προκαλεί έντονη αντικαρκινικές επιδράσεις, η δίαιτα αυτή μπορεί να αναστέλλει την εξέλιξη του καρκίνου εν μέρει από έμμεση διαιτητικό ενέργεια περιορισμού [6], [38]. Πρόστιμο και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν πρόσφατα μια πολύ χαμηλή σε υδατάνθρακες KD για την προώθηση σταθερή νόσος ή μερική ύφεση σε ασθενείς με προχωρημένο μεταστατικό καρκίνο [62]. μελέτη Fine έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ κετόνες αίματος και την απόκριση στην θεραπεία με δίαιτα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ίδια κετόνη ανύψωση συμβάλλει επίσης στην αποτελεσματικότητα κατά του καρκίνου του KD.

Όπως υπέθεσε, βαθιές αντικαρκινικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε μας μεταστατικό μοντέλο ποντικού μετά συνδυάζοντας το KD με HBO

2T. Ο συνδυασμός αυτών των θεραπειών σχεδόν διπλασιάστηκε χρόνου επιβίωσης σε ποντίκια με μεταστατικό καρκίνο, αυξάνοντας μέσο χρόνο επιβίωσης κατά 24 ημέρες σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου (ρ = 0.0050? Σχήμα 1). Η KD + HBO

2Τ-ποντικούς που υπέστησαν αγωγή παρουσίασαν σημαντικά μειωμένη βιοφωταύγεια σύγκριση με τους μάρτυρες κατά την εβδομάδα 3 (p = 0,0062) και μία τάση μειωμένο ρυθμό ανάπτυξης όγκου σε όλη την μελέτη (Σχήμα 2). Μέχρι την ημέρα 7, όλα τα ζώα σε μια δίαιτα είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα από τους ελέγχους (Σχήμα 3). Όπως έχει δειχθεί ότι η αύξηση του όγκου συσχετίζεται άμεσα με τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα [63], αυτή η μείωση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα συμβάλλει πιθανώς στην τάση του μειώθηκε βιοφωταύγειας όγκου και ρυθμού ανάπτυξης όγκου παρατηρήθηκαν σε KD-τρέφονται τα ζώα (Σχήμα 2). Nebeling et al. απέδειξαν ότι η KD μειώθηκε σημαντικά την πρόσληψη γλυκόζης σε παιδιατρικούς ασθενείς με όγκο στον εγκέφαλο με ανάλυση FDG-PET [64]. Αυτή η κλινική δεδομένα υποδεικνύουν μειωμένη χορήγησης γλυκόζης στον όγκο είναι ένας μηχανισμός συνάφεια θεραπεία KD. Όλα KD-τρέφονται τα ποντίκια έδειξαν μια τάση των αυξημένων κετονών στο αίμα σε όλη τη μελέτη? Ωστόσο, μόνο KD + HBO

2T ποντίκια είχαν σημαντικά υψηλότερα κετόνες από τους ελέγχους την 7η ημέρα (Σχήμα 3). Καθώς οι κετόνες μεταβολίζεται αποκλειστικά εντός των μιτοχονδρίων, τα καρκινικά κύτταρα με κατεστραμμένα μιτοχόνδρια είναι σε θέση να τα χρησιμοποιήσουν επαρκώς για την ενέργεια. Πολλοί καρκίνοι δεν εκφράζουν το ηλεκτρυλο-ΟοΑ: 3-κετοοξέος CoA-τρανσφεράσης (SCOT) ένζυμο που απαιτείται για τον μεταβολισμό του σώματος κετόνη [65], [66]. Στην πραγματικότητα, η χορήγηση βHB αποτρέπει υγιείς νευρώνες του ιππόκαμπου, αλλά όχι κύτταρα γλοιώματος από τη γλυκόζη κυτταρικό θάνατο απόσυρση επαγόμενη [24]. Επιπλέον, κετονικά σώματα έχουν οι ίδιοι αντικαρκινικές επιδράσεις, πιθανώς μέσω της αναστολής γλυκολυτικών ενζύμων [67]. Skinner και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι ακετοξικό και διοίκηση βHB αναστέλλει τη βιωσιμότητα των καρκινικών κυττάρων του εγκεφάλου

in vitro

[25]. Έτσι, τα αυξημένα επίπεδα κετονών στο KD + HBO

2T ποντίκια πιθανό ενίσχυσε την αποτελεσματικότητα αυτής της συνδυασμένης θεραπείας.

Μια πρόσφατη έκθεση από Listanti, et. al προτείνει ότι ινοβλάστες που σχετίζονται με όγκους παράγουν σώματα κετόνης για τα καρκινικά κύτταρα να χρησιμοποιούν ως καύσιμο [68]. Οι συγγραφείς έχουν δημοσιεύσει προηγουμένως διάφορα έγγραφα με παρόμοια ευρήματα [69], [70], [71]. Σε αυτές τις μελέτες, οι ερευνητές δημιούργησαν αθανατοποιημένων ινοβλαστών που τροποποιήθηκαν ώστε να υπερεκφράζουν ένζυμα περιορισμού του ρυθμού κατά την παραγωγή του σώματος κετόνη, και συν-καλλιεργήθηκαν τα κύτταρα αυτά με καρκινικά κύτταρα ανθρώπινου μαστού μεταβληθεί ώστε να υπερεκφράζουν ενζύμων που εμπλέκονται στη χρησιμοποίηση σώμα κετόνης. Ενώ μπορεί να συμβεί αυτό το φαινόμενο στο γενετικά τροποποιημένο σύστημα καλλιέργειας που χρησιμοποιείται από τους συγγραφείς, δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι αυτό συμβαίνει φυσικά στα καρκινικά κύτταρα

in vitro

ή σε όγκους

in vivo.

Αντίθετα , η λογοτεχνία ως σύνολο, δείχνει καθαρά ότι τα καρκινικά κύτταρα δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματικά κετόνες για καύσιμα. Όπως περιγράφεται, οι περισσότεροι καρκίνοι δεν εκφράζουν το ένζυμο SCOT το οποίο είναι απαραίτητο για το σώμα κετόνης εκτέλεσης [65], [66]. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει μια ανεπάρκεια των καρκινικών κυττάρων να μεταβολίζουν τα σώματα κετόνης

in vitro

[24], [25]. Επιπλέον, είναι ευρέως αποδεκτό ότι τα σώματα κετόνης παράγονται σχεδόν αποκλειστικά από β-οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ. Δεν υπάρχει καμία γνωστή μεταβολική οδός με την οποία οι ινοβλάστες μπορούν να παράγουν σώματα κετόνης από γλυκόζη. Χωρίς επιπλέον αδιάσειστα στοιχεία για την υποστήριξη των ισχυρισμών αυτών, παραμένουμε υποστηρικτές της ιδέας ότι τα καρκινικά κύτταρα δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν κετονικών σωμάτων ως αποδοτική ενεργειακά υποστρώματα.

Πιθανές ανησυχίες μπορεί να προκύψουν σχετικά με τη χρήση μιας θεραπείας διατροφής για ασθενείς με καρκίνο ευπαθή σε καχεξία . Ενώ η χαμηλή σε υδατάνθρακες ή Κετογενική δίαιτες προωθήσει την απώλεια βάρους σε υπέρβαρα άτομα, που είναι επίσης γνωστή για τα ανταλλακτικά απώλεια μυϊκής μάζας κατά τη διάρκεια των συνθηκών της ενέργειας περιορισμό και την πείνα [72], [73], [74], [75]. Σε ένα ζωικό μοντέλο της καχεξίας καρκίνου, χορήγηση ενός χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες, δίαιτα υψηλή σε λιπαρά εμπόδισαν την απώλεια βάρους των ζώων, ενώ ταυτόχρονα μειώνεται το μέγεθος του όγκου [76]. Παρόμοια αποτελέσματα περιγράφονται σε ασθενείς με καρκίνο του ανθρώπου [64], [77]. Τα αποτελέσματα αντι-καχεξία της KD δεν είναι έκπληξη κατά την εξέταση μια μεταβολική αλλαγή στο μεταβολισμό του λίπους και εν συνεχεία κέτωση εξελίχθηκε ως μέθοδο φειδωλός πρωτεΐνη κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης νηστείας ή πείνα [72], [78], [79]. Είναι λογικό ότι η διαιτητική που προκαλείται από θεραπευτική κέτωση σε έναν ασθενή με καρκίνο θα αποτρέψει μυϊκή σπατάλη παρόμοιο τρόπο, όπως συμβαίνει με τους αθλητές που υποβάλλονται σε έντονη άσκηση [80]. Περαιτέρω, όταν χορηγείται ως επικουρική θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, το KD βελτιώνει την ποιότητα ζωής και ενισχύει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας στην κλινική [81], [82]. Αυτή και άλλες αναδυόμενες αποδείξεις θέτει υπό αμφισβήτηση την κοινή ιατρική συμβουλή περιορισμού της κατανάλωσης λίπους σε ασθενείς με καρκίνο υπέρβαροι [83].

Veech και συνεργάτες περιέγραψαν τους μηχανισμούς μέσω των οποίων ο μεταβολισμός κετόνη προστατεύει τα κύτταρα από την οξειδωτική βλάβη [74], [ ,,,0],78], ενώ πιο πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι οι κετόνες λειτουργούν ως αναστολείς HDAC [84]. βHB μεταβολισμός οδηγεί σε αυξημένη μείωση του ζευγαριού NAD και αυξημένη οξείδωση του συν-ένζυμο Q στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων. Αυξημένη οξείδωση του Q μειώνει τα επίπεδα ημικινόνης, εν συνεχεία μειώνονται υπεροξειδίου παραγωγή ανιόντος [74]. Αυξημένη μείωση του ζευγαριού NADP ενισχύει την αναγέννηση ανηγμένης γλουταθειόνης, ένα σημαντικό αντιοξειδωτικό ενδογενής [74]. Έτσι, ο μεταβολισμός του σώματος κετόνη προστατεύει τα κύτταρα από οξειδωτικές βλάβες που προκαλούνται από τη μείωση της παραγωγής ROS και με την ενίσχυση της ενδογενούς αντιοξειδωτικής δυνατότητες. Όπως συζητήθηκε προηγουμένως, τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι σε θέση να μεταβολίζουν αποτελεσματικά κετονικά σώματα? Ως εκ τούτου, δεν περιμένουμε ότι οι κετόνες θα παρέχει τα ίδια προστατευτική δράση πάνω στο καρκινικό κύτταρο. HBO

2T αυξάνει την παραγωγή ROS εντός του κυττάρου το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε λιπιδική μεμβράνη υπεροξείδωση και κυτταρικό θάνατο [85]. Τα καρκινικά κύτταρα με μιτοχονδριακή βλάβη και χαοτική αιμάτωσης παράγουν φυσικά χρονίως αυξημένα επίπεδα των ROS αλλά είναι επιρρεπή σε οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από τον κυτταρικό θάνατο με ακόμα μέτριες αυξήσεις σε ROS [58], [86]. Προτείνουμε ένα δυναμικό μηχανισμό KD + HBO

αποτελεσματικότητα 2Τ: το KD αποδυναμώνει τα καρκινικά κύτταρα με περιορισμό γλυκόζης και των εγγενών αντικαρκινικές επιδράσεις των κετονικών σωμάτων, ενώ ταυτόχρονα παρέχουν μια προστατευτική πλεονέκτημα για την υγιή ιστό ικανό μεταβολισμού κετόνης. Αυτή η μεταβολική στόχευση ευαισθητοποιεί τα καρκινικά κύτταρα στο HBO

2Τ-επαγόμενη παραγωγή ROS και οξειδωτική βλάβη, συμβάλλοντας στην αποτελεσματικότητα του συνδυασμού KD με HBO

2Τ. Επιπλέον, ο μεταβολισμός κετόνη από τους υγιείς ιστούς που είναι πιθανό παρέχει προστασία έναντι των πιθανών αρνητικών συνεπειών της HBO

2T (CNS τοξικότητα οξυγόνου) [87], [88], [89]. Πρόσφατες

in vivo

μελέτες υποστηρίζουν τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα των εστέρων κετόνη [90], [91]. Αυτοί οι υποθετικοί μηχανισμοί μπορούν να συμβάλλουν στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του KD + HBO

2T συνδυασμένη θεραπεία.

Stuhr και Moen δημοσίευσε πρόσφατα μια περιεκτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με τη χρήση του HBO

2T για τον καρκίνο [59]. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι HBO

2T θα πρέπει να θεωρείται μια ασφαλής θεραπεία για τους ασθενείς με ποικίλες κακοήθειες και ότι δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία χρήσης του προωθεί την εξέλιξη του καρκίνου ή την επανάληψη. Στη βιβλιογραφία, υπάρχει ένας σημαντικός αριθμός μελετών δείχνουν ότι HBO

2T μπορούν να επάγουν ισχυρές επιδράσεις αντικαρκινικές

in vitro

και σε μελέτες σε ζώα και την ανθρώπινη όσο [58], [59], [92 ]. Αποδεικτικά στοιχεία αναμειγνύεται, ωστόσο, όπως άλλες μελέτες ανέφεραν καμία επίδραση με HBO

2Τ [58], [59]. Πράγματι, στην παρούσα μελέτη μας, HBO

2T μόνη της δεν βελτιώσει την έκβαση των VM ποντικιών με μεταστατικό καρκίνο, αλλά συνδυάζοντας HBO

2T με KD προκάλεσε μια δραματική θεραπευτικό αποτέλεσμα.