Αφηρημένο

Ιστορικό

Η προγνωστική αξία της θυμιδυλικής συνθάσης (Tyms) την ευαισθησία με την πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία με βάση το προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι ασθενείς είναι αμφιλεγόμενη. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των σχετικών δημοσιευμένων στοιχείων για την εκτίμηση της συσχέτισης της έκφρασης Tyms με τις κλινικές εκβάσεις της αγωγής πεμετρεξίδης που βασίζονται σε προχωρημένο NSCLC.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια ηλεκτρονική αναζήτηση χρησιμοποιώντας χρησιμοποιώντας PubMed, Embase, Οβίδιος και Cochrane Library βάσεις δεδομένων και χειροκίνητη αναζήτηση. Συγκεντρωτικά αναλογία πιθανοτήτων (OR) για το ποσοστό ανταπόκρισης και η αναλογία κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό Revman 5.0.

Αποτελέσματα

Υπήρχαν 11 μελέτες (

n

= 798) πληρούσαν τα κριτήρια μας για την αξιολόγηση. Το ποσοστό ανταπόκρισης στην αγωγή πεμετρεξίδης με βάση ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με χαμηλή /αρνητική Tyms (OR = 2,96, 95% CI [1,81, 4,86]

P

& lt? 0,0001). Οι ασθενείς με χαμηλή /αρνητική Tyms που έλαβαν αγωγή πεμετρεξίδης που βασίζεται είχαν πλέον ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (HR 0.50, 95% CI [0,41, 0,61]

P

& lt? 0,00001) και τη συνολική επιβίωση (HR 0.41, 95 % CI [0,22, 0,78]

P

= 0,007) από εκείνες με υψηλή /θετική Tyms.

Συμπεράσματα

Χαμηλή /έκφραση αρνητικών Tyms συσχετίστηκε σημαντικά με υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης , πλέον διάμεση επιβίωση και πλέον ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC που λάμβαναν χημειοθεραπεία pemtrexed-based. Ως εκ τούτου, Tyms μπορεί να είναι ένας πιθανός προγνωστικός δείκτης της ευαισθησίας σε pemtrexed χημειοθεραπεία με βάση το προχωρημένο NSCLC. Μεγάλης κλίμακας προοπτικές κλινικές μελέτες εξακολουθούν να δικαιολογούνται

Παράθεση:. Wang Τ, Τσουάν Pan C, Rui Yu J, Long Υ, το Χονγκ Cai Χ, De Γιν Χ, et al. (2013) Σύνδεσης μεταξύ Tyms Έκφραση και η αποτελεσματικότητα του πεμετρεξίδη χημειοθεραπείας με βάση το προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (9): e74284. doi: 10.1371 /journal.pone.0074284

Συντάκτης: Robert Lafrenie, Sudbury Περιφερειακό Νοσοκομείο, Καναδάς

Ελήφθη: 16 Απριλίου του 2013? Αποδεκτές: 30 Ιουλ 2013? Δημοσιεύθηκε: 10 Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα έχει εκτιμηθεί ως η πιο κοινή μορφή καρκίνου. στον κόσμο για αρκετές δεκαετίες [1-7]. Υπολογίζεται ότι περίπου 1.610.000 άνθρωποι σε όλο τον κόσμο είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του πνεύμονα, που αντιπροσωπεύει κατ ‘εκτίμηση 1.378.400 θανάτους παγκοσμίως το 2008 [1]. Περίπου το 85% όλων των περιπτώσεων είναι καρκίνος μη-μικρού κυττάρου πνεύμονα (NSCLC) κατά τη διάγνωση και μόνο το 15% των καρκίνων του πνεύμονα ανιχνεύονται στο εντοπισμένο στάδιο [8]. Με βάση την πλατίνα συνδυασμό διπλή χημειοθεραπεία θεωρείται ως το πρότυπο θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο NSCLC που συνήθως αποτελείται από μια ένωση πλατίνας με έναν παράγοντα τρίτης γενιάς (paclitaxel, docetaxel, την πεμετρεξίδη, ή vinorebine) [9,10].

η πεμετρεξίδη, πολλαπλών στόχων παράγοντα χημειοθεραπείας αντιφολικός κυτταροτοξική, η οποία αναστέλλει τουλάχιστον τρία ένζυμα-στόχους στην οδό φυλλικού οξέος (θυμιδυλικής συνθάσης, διϋδροφολικής αναγωγάσης, και γλυκιναμιδικού ριβονουκλεοτίδιου φορμυλο τρανσφεράση), έχει εγκριθεί ως τυπική θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC [11 , 12]. Τα ένζυμα αυτά μπορούν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας της θεραπείας της πεμετρεξίδη. Μια πρόσφατη μελέτη σε vitro αναφέρουν ότι τα κάτω ρύθμιση θυμιδυλικής συνθάσης γονιδίου (Tyms) βρέθηκε σε πεμετρεξίδη-ευαίσθητες κυτταρικές σειρές καρκίνου του πνεύμονα [13]. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει ότι Tyms έκφραση καρκινικών ιστών ήταν σημαντικά σχετίζεται με την πρόγνωση σε ασθενείς με διάφορους κακοήθεις όγκους όπως το μεσοθηλίωμα, γαστρικό καρκίνο και ορθοκολικό καρκίνο [14-18].

Για τους ασθενείς με NSCLC, η έκφραση Tyms έχει έχουν μελετηθεί για την πρόβλεψη της επιβίωσης των ασθενών με χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ [19,20]. Αρκετές πρόσφατες μελέτες ανέφεραν ότι η έκφραση χαμηλή Tyms συσχετίστηκε με καλύτερη απόκριση ή /και την επιβίωση όταν έλαβαν θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα pemtrexed που βασίζεται σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [21-24]. Αλλά κάποιες άλλες μελέτες δεν δείχνουν την σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης και της αποτελεσματικότητας των pemtredxed χημειοθεραπείας με βάση Tyms στον NSCLC [25,26]. Ωστόσο, η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης Tyms και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας των πεμετρεξίδη σε NSCLC είναι ασαφής. Λαμβάνοντας υπόψη τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των μελετών αυτών, μια μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί κατά πόσον θυμιδυλικής συνθάσης (Tyms) είναι μια έξυπνη βιολογικός δείκτης της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής πεμετρεξίδης που βασίζονται σε προχωρημένο NSCLC και παρέχουν πιο πειστικά στοιχεία για την κλινική πρακτική μας.

Μέθοδοι και ασθενείς

Ψάξαμε και ανέλυσε στοιχεία από τις δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων και ομάδα στην οποία συγκρίθηκε ευαισθησίας στην πεμετρεξίδη μεταξύ Tyms /αρνητικών ασθενών υψηλή /θετική και Tyms χαμηλή. Η συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων (OR) για την αναλογία ποσοστό απόκρισης και κινδύνου (HR) για τη διάμεση επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης τους (CI) υπολογίστηκαν.

Κριτήρια Ένταξης Μελέτη και Κριτήρια αποκλεισμού

Μόνο δημοσιευμένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν ανεξάρτητα από την ημερομηνία έκδοσης και το σχεδιασμό της μελέτης. γλώσσα Εκδόσεις περιορίστηκε στα αγγλικά. Τα θέματα της μελέτης θα πρέπει να είναι οι ασθενείς με παθολογικά αποδεδειγμένο προχωρημένο NSCLC έλαβαν pemetrxed σχήματα που περιέχουν. έκφραση Tyms πρέπει να ανιχνεύονται με ανοσοϊστοχημεία (IHC) ή σε πραγματικό χρόνο PCR ανάστροφης μεταγραφάσης (RT-PCR). Μελέτη που δεν παρέχουν τουλάχιστον ένα από τα αποτελέσματα το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, η διάμεση επιβίωση ή χρόνο επιβίωσης θα αποκλείονται.

Τύποι συμμετέχοντες

Η μετα-ανάλυση περιλάμβανε ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με προχωρημένο NSCLC με το στάδιο IIIA, IIIB ή IV. Επιλέξιμοι ασθενείς για τη μελέτη ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών και είχαν ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωθεί προχωρημένο NSCLC κατάλληλο για χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς υποτροπή θα συμπεριληφθεί επίσης. Τόσο οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και εκείνων που έλαβαν προηγούμενη αγωγή (όπως η χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία, θεραπεία με στόχο ή χημειοθεραπεία) θα συμπεριληφθούν. Οι ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία είναι επιλέξιμες για ένταξη.

Στρατηγική Αναζήτηση

Δύο ερευνητές (Τ Wang, JR Yu) έψαξε τα άρθρα ανεξάρτητα σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται ανωτέρω. Ηλεκτρονική αναζήτηση διεξήχθη στη βάση δεδομένων PubMed, Embase, Οβίδιος και Cochrane Library. Ψάξαμε τα άρθρα που δημοσιεύονται από την έναρξη έως τον Μάιο του 2013. Η όρους αναζήτησης ήταν (θυμιδυλικής συνθάσης Ή Tyms Ή TS) και (μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ή μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα) και πεμετρεξίδη και τη χημειοθεραπεία, και οποιοδήποτε συνδυασμό των λέξεων-κλειδιών χρησιμοποιήθηκαν για ηλεκτρονική έρευνα. Η χειροκίνητη αναζήτηση εφαρμόστηκε στην αναφορά του περιλαμβάνονται μελέτες. Ψάξαμε μόνο τα άρθρα που δημοσιεύονται στα αγγλικά.

Αξιολόγησης της Ποιότητας

Η ποιότητα των μελετών αξιολογήθηκε με τη χρήση της Κλίμακας Αξιολόγησης της Ποιότητας Newcastle-Οτάβα για τις μελέτες κοόρτης. Η κλίμακα αυτή είναι ένα μέσο οκτώ στοιχείο που επιτρέπει την εκτίμηση του πληθυσμού και την επιλογή των ασθενών, η μελέτη της συγκρισιμότητας, την παρακολούθηση, και το αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος. Ερμηνεία της κλίμακας γίνεται με την απονομή σημεία, ή τα αστέρια », για τα στοιχεία υψηλής ποιότητας. Τα αστέρια στη συνέχεια προστίθενται και χρησιμοποιούνται για τη σύγκριση της ποιότητας σπουδών με ποσοτικό τρόπο, ο οποίος προτάθηκε από την μη τυχαιοποιημένες μελέτες Μέθοδοι Ομάδα Εργασίας Cochrane [27]. Οι μελέτες με 5 ή περισσότερα αστέρια ορίζεται ως μελέτες υψηλής ποιότητας και θα πρέπει να συμπεριληφθούν. αξιολόγηση της ποιότητας έγινε από δύο ερευνητές (Τ Wang και LL Luo) ανεξάρτητα. Τα δεδομένα εκδικάζονται από 2 επιπλέον ερευνητές (JR Yu και XH Cai) σύμφωνα με τα πρωτότυπα άρθρα μετά την εξόρυξη δεδομένων και την αξιολόγηση. Οποιαδήποτε διαφωνία θα είναι παρόντες για να συζητήσουν στο πλαίσιο όλων των συγγραφέων.

Data Extraction

Ένα τυποποιημένο έντυπο εξόρυξη δεδομένων χρησιμοποιήθηκε. Δύο ερευνητές (Τ Wang, JR Yu) εξάγει τις πληροφορίες από κάθε μελέτη ξεχωριστά. Οποιαδήποτε διαφορά λύθηκε μέσω της συζήτησης. Μόνο αν οι δύο ερευνητές ενέκρινε τη μελέτη ότι θα μπορούσε να συμπεριληφθεί σε αυτό το μετα-ανάλυση. Χαρακτηριστικά της μελέτης συμπεριλαμβανομένου του ονόματος συγγραφέα, του χρόνου δημοσίευσης, την εθνικότητα, το σχεδιασμό της μελέτης, το μέγεθος του δείγματος, την ηλικία, το στάδιο της νόσου, κατά ECOG, Tyms μέθοδο ανίχνευσης και τα αποτελέσματα (ανταπόκριση με την πεμετρεξίδη, συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και αναλογία κινδύνου) έχουν όλα τα καταγεγραμμένα . Όταν υπάρχει επικάλυψη δεδομένων μεταξύ των μελετών, θα περιλαμβάνεται η μελέτη αναφέρει το μεγαλύτερο ποσό των ασθενών και να αποκλείει τους άλλους. Αν ο λόγος αρχική κίνδυνος δεν είχε αναφερθεί τις καμπύλες επιβίωσης για τη συνολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη θα εξαχθούν για τον υπολογισμό αναλογία κινδύνου σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από Tierney το 2007 [28].

Στατιστική Ανάλυση

Τα πρωτογενή τελικά σημεία ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, και η συνολική επιβίωση. Η συσχέτιση μεταξύ Tyms και ποσοστό ανταπόκρισης εκφράστηκε ως αναλογία πιθανοτήτων (OR). Η συσχέτιση μεταξύ Tyms και PFS ή OS εκφράστηκε ως αναλογία κινδύνου (HR). Στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών εξετάστηκε χρησιμοποιώντας τόσο το στατιστικό Cochrane Q (σημαντικές σε Ρ & lt? 0,1) και την τιμή I

2. I

2 & gt? 50% θεωρήθηκαν ότι αντιπροσωπεύουν σημαντική ετερογένεια. Ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιείται όταν δεν ανιχνεύθηκε ετερογένεια (

P

& gt? 0,10)? Αλλιώς, χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος. Όλα στατιστική ανάλυση έγινε από το διευθυντή Αξιολόγηση 5,0 (https://www.cochrane.org). Η συγκεντρωτική OR και τα διαστήματα της εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) υπολογίστηκαν με χρήση του τύπου Mantel-Haenszel (μοντέλο σταθερού αποτελέσματος) ή του τύπου Dersimonian-Laird (μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος). Για την ποσοτική αξιολόγηση της PFS και τα αποτελέσματα OS, HR χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί ο αντίκτυπος της έκφρασης Tyms για PFS και OS των ασθενών έλαβαν πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία με βάση. ΥΕ, διακύμανση, 95% CI, log (HR) και se (log (HR)) για κάθε μελέτη εξήχθησαν ή να υπολογίζεται με βάση τις δημοσιευμένες μελέτες, σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από Tierney το 2007 [28]. Καμπύλες κατά Kaplan-Meier διαβάστηκαν από Engauge ψηφιοποίησης έκδοση 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Μια σημαντική αμφίδρομη τιμή του P για σύγκριση ορίστηκε ως

P

& lt? 0,05. Τα αποτελέσματα που περιγράφονται από δασικών εκτάσεων, κάθε τετράγωνο αντιπροσωπεύει OR ή ΥΕ εκτίμηση της κάθε μελέτης. Η συγκεντρωτική OR ή ΥΕ συμβολίζεται από ένα στερεό διαμάντι στο κάτω μέρος του δάσους οικόπεδο και το πλάτος της πλατείας αντιπροσωπεύει το 95% CI των OR ή ΥΕ. Το μέγεθος της πλατείας αντιπροσωπεύει το βάρος ότι η αντίστοιχη μελέτη ασκεί στη μετα-ανάλυση. ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε για να διερευνήσει την επίδραση της εθνικότητας και ανίχνευση μέθοδο στα αποτελέσματα. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το οικόπεδο χωνί και δοκιμή του Begg κατά Stata 11.0.

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Εντοπίσαμε 281 δυνητικά σχετικές μελέτες από την ηλεκτρονική αναζήτηση βάση δεδομένων και 40 μελέτες από χειροκίνητη αναζήτηση των αναφορών. 101 δημοσιεύσεις εξαιρέθηκαν επειδή η επικάλυψη. 192 άσχετο μελέτες και αξιολογήσεις αποκλείστηκαν. Στη συνέχεια, 28 άρθρα διαβάζονταν σε πλήρη ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (Τ Wang, JR Yu). Τέλος, 11 μελέτες 798 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην τελική ανάλυση [21-26,29-33]. Το Σχήμα 1 δείχνει το διάγραμμα ροής των αποτελεσμάτων αναζήτησης. Τα παρακάτω στοιχεία όπως το έτος δημοσίευσης, τον αριθμό των ασθενών, την εθνικότητα, Tyms μέθοδο ανίχνευσης, το στάδιο της νόσου, την κατάσταση απόδοσης, την ηλικία, το ποσοστό ανταπόκρισης (RR), OS και PFS εξήχθησαν από κάθε μελέτη. Οι περισσότεροι από συμπεριληφθούν μελέτες ήταν αναδρομικές μελέτες και λίγα ήταν προοπτικές μελέτες κοόρτης. Τα χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών παρατίθενται στον Πίνακα 1. Εννέα από έντεκα μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε Ασιάτες και δύο σε Καυκάσιους. Εννέα μελέτες χρησιμοποιήθηκαν IHC και τρία χρησιμοποιηθεί RT-PCR για την ανίχνευση της έκφρασης Tyms. Όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται σταδίου III /IV ασθενείς, ενώ μόνο μία μελέτη που περιελάμβανε 16 υποτροπιάσει και οι ασθενείς σταδίου ΙΙΙΑ το οποίο είχε συμπεριληφθεί στην ανάλυση. Δέκα εκτός από μία μελέτες ανέφεραν τη γραμμή επεξεργασίας των σχημάτων πεμετρεξίδης με βάση το οποίο ήταν από την 1

γραμμή θεραπείας st 4

ης γραμμής θεραπεία. Οι περισσότερες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ασθενείς προ-θεραπεία. Τα θεραπευτικά σχήματα ποικίλουν πολύ, συμπεριλαμβανομένων πεμετρεξίδη και μόνο παράγοντα, πεμετρεξίδη και πλατίνα, χημειοθεραπεία συν ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία. Έξι μελέτες ανέφεραν τα μεσαία κύκλους της πεμετρεξίδης που βασίζονται σε χημειοθεραπεία, και οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 4 κύκλους θεραπείας πεμετρεξίδης που βασίζεται. Όπως αναφέρθηκε, η κατάσταση απόδοσης ECOG κυμαίνονταν από 0 έως 3. Τέσσερις μελέτες δεν αναφέρουν την κατάσταση απόδοσης.

Η Μελέτη (έτος)

Εθνότητα

Ασθενών (Ν)

Tyms ανίχνευση μέθοδο στάδιο

Νόσος

σχήμα Θεραπεία

γραμμή Θεραπεία

κύκλο χημειοθεραπείας (εύρος)

ECOG PS

διάμεση ηλικία (έτος)

αξιολόγηση για απάντηση (n)

Tyms χαμηλής /αρνητική

Tyms υψηλή /θετική

Ποιότητα σκοράρει

Κίνδυνος bias

RR(n)

Total(n)

RR(n)

Total(n)

Chang MH 2010 [25] Asian110IHCIIIb /IVPemetrexed1

ου, 2

ου, 3

ου, 4T

h4 (1-22) 0-35952NRNRNRNR6 ανίχνευση stardifferent μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, μόνο AsianChen CY 2011 [21] Asian42IHCIIIb /IVPemetrexed + Radiotherapy2

ου, 3

ου, 4

thNRNR61.5425223206 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, μόνο Ασίας, δεν αναφέρουν PSGadgeel SM 2011 [24] Caucasian28IHCIIIa /IIIbPemetrexed + σισπλατίνη + Ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από docetaxelNR3 + 30-16016NRNRNRNR7 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, δεν αναφέρουν PS, μόνο του Καυκάσου, Igawa S 2012 [23] Asian104IHCIIIb /IVPemetrexedPre-treated4 (1-15) 0-365545310236 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας , μόνο AsianLee SH 2013 [31] Asian41IHCIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1

ST4 (1-9) NR68NRNRNRNRNR6 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, μόνο Ασίας, δεν αναφέρουν PSNicolson MC 2013 [32] Caucasian70IHC /RT-PCRIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1

st40-165.160 /6115/1436/393/2246 ανίχνευση stardifferent μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, μόνο CaucasianPark CK 2009 [33] Asian98IHCrelapse /III /IV /Pemetrexed2

ου, 3

ου, 4

thNRNR62985395595 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, μόνο Ασίας, δεν αναφέρουν PSSun JM 2011 [22] Asian193IHCIIIb /IVPemetrexed /πεμετρεξίδη + platinum1

ου, 2

ndNRNRNR191319214995 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, μόνο Ασίας, δεν αναφέρουν PSShimizu T 2012 [26] Asian50RT-PCRIII /IVPemetrexed-based1

ου, προ-treatedNR0-366.850NRNRNRNR5 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική γραμμή θεραπείας, μόνο AsianTakezawa K 2011 [30] Asian24IHCIIIb /IVPemetrexed + σισπλατίνη /πεμετρεξίδη + carboplatin1

stNR0-16624NRNRNRNR6 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική θεραπεία, μόνο AsianWang ZK 2010 [29] Asian38RT-PCRIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1

st≥20-248.63811282106 stardifferent ανίχνευση μέθοδο, διαφορετική θεραπεία, μόνο AsianTable 1. Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση

Συντομογραφίες:. NR, δεν αναφέρθηκαν? IHC, ανοσοϊστοχημεία? RT-PCR σε πραγματικό χρόνο αντίστροφης μεταγραφάσης PCR CSV Κατεβάστε

Rate Response CSV

Έξι μελέτες (n = 483) σε σύγκριση με την αντικειμενική ανταπόκριση μεταξύ Tyms χαμηλό /αρνητική ομάδα με Tyms υψηλή /θετική ομάδα [21- 23,29,32,33]. Δεν ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των μελετών (Chi

2 = 2.59,

P

= 0,76, I

2 = 0%). Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα για την εκτέλεση μετα-ανάλυση. Τα συγκεντρωτικά στοιχεία έδειξαν ότι το συνολικό ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερη σε συνθήκες χαμηλού /ομάδα αρνητική έκφραση Tyms (OR = 2,96, 95% CI [1,81, 4,86]

P

& lt? 0,0001? Σχήμα 2). Αυτό έδειξε το χαμηλό /αρνητική έκφραση της Tyms συσχετίστηκε με υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης με την πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία με βάση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε στα οικόπεδα χωνί και δοκιμή Begg του (

P

= 0,707? Σχήμα 3)

Η συγκεντρωτική ή του ποσοστού ανταπόκρισης συμβολίζεται από ένα στερεό διαμάντι στο κάτω μέρος. του δάσους οικόπεδο και το πλάτος της οποίας αντιπροσωπεύει το 95% CI.

Η

Οι δύο πλάγιες γραμμές δείχνουν τις ψευδο 95% όρια εμπιστοσύνης.

Η

Η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις μεθόδους ανίχνευσης και την εθνικότητα. IHC χρησιμοποιήθηκε για να ανιχνεύσει Tyms σε πέντε μελέτες και RT-PCR χρησιμοποιήθηκε στις δύο μελέτες. Δεν υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών σε IHC και RT-PCR υποομάδες (Chi

2 = 2,58,

P

= 0,63, I

2 = 0%? τσι

2 = 0,42

P

= 0,52, I

2 = 0%). μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε για να εκτελέσει υποομάδα μετα-ανάλυση. Στο IHC και RT-PCR υποομάδες υπήρχαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ χαμηλής /αρνητική έκφραση της Tyms και υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης με την πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία με βάση την (OR = 3.00, 95% CI [1,79, 5,03]

P

& lt? 0,0001? OR = 4.03, 95% CI [1,26, 12,84]

P

= 0,02?. Σχήμα 2)

Υπήρχαν πέντε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε Ασιάτες και ένας στους Καυκάσιους. Δεν ετερογένεια μεταξύ των μελετών βρέθηκαν στην ασιατική υποομάδα (Chi

2 = 1.86,

P

= 0,76, I

2 = 0%). μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε για να εκτελέσει την ανάλυση υποομάδας. Μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της χαμηλής /αρνητική έκφραση της Tyms και υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης βρέθηκε σε τόσο της Ασίας και του Καυκάσου υποομάδες (OR = 2,71, 95% CI [1,59, 4,63]

P

= 0,0002? OR = 5,0, 95 % CI [1,26, 19,86]

P

= 0,02?. Σχήμα 2)

ήταν διαθέσιμα σε 9 μελέτες (επιβίωση χωρίς εξέλιξη

χωρίς εξέλιξη δεδομένα επιβίωσης

n

= 662) [21-26,30-32]. Καμία σημαντική ετερογένεια βρέθηκε (Chi

2 = 11,69,

P

= 0,17, I

2 = 32%). Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα για την εκτέλεση μετα-ανάλυση. Συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι τα χαμηλά /αρνητική έκφραση της Tyms συσχετίστηκε με μια σημαντική εξέλιξη όφελος επιβίωσης χωρίς σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία με βάση (HR 0.50, 95% CI [0,41, 0,61]

P

& lt? 0,00001? Σχήμα 4). Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε στα οικόπεδα χωνί και δοκιμή Begg του (p = 0,076? Σχήμα 5)

Η συγκεντρωτική HR της PFS συμβολίζεται από ένα στερεό διαμάντι στο κάτω μέρος του δάσους οικόπεδο και το πλάτος. από τα οποία αντιπροσωπεύει το 95% CI.

Η

Οι δύο πλάγιες γραμμές δείχνουν τις ψευδο 95% όρια εμπιστοσύνης.

Η

Η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις μεθόδους ανίχνευσης και την εθνικότητα . Υπήρχαν 7 μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε Ασιάτες και 2 μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε Καυκάσιους. Αν και δεν υπήρχε καμία απόδειξη της σημαντικής ετερογένειας και στα δύο της Ασίας και του Καυκάσου υποομάδες (Chi

2 = 2.98,

P

= 0,81, I

2 = 0%? Τσι

2 = 0,61,

P

= 0,43, I

2 = 0%), χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος για την εκτέλεση της ανάλυσης. Στην ανάλυση υποομάδας συγκεντρωτικά δεδομένα έδειξαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ χαμηλής /αρνητική έκφραση της Tyms με μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε Ασιάτες ασθενείς (HR 0.55, 95% CI [0,45, 0,67]

P

& lt? 0,00001? Σχήμα 4 ). Σε Καυκάσιους ασθενείς, η σχέση μεταξύ χαμηλής /αρνητική έκφραση της Tyms με μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν επίσης σημαντική (HR 0,20, 95% CI [0,11, 0,39]

P

& lt? 0,00001? Σχήμα 4).

Οκτώ μελέτες χρησιμοποίησαν το IHC για την ανίχνευση της έκφρασης Tyms και μόνο δύο μελέτες χρησιμοποίησαν RT-PCR. Καμία σημαντική ετερογένεια βρέθηκε στα IHC και RP-PCR υποομάδες (Chi

2 = 11.21,

P

= 0,13, I

2 = 38%? Τσι

2 = 1,02

P

= 0,31, I

2 = 2%). Το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε πάρα εκτελέσει την μετα-ανάλυση σε δύο υποομάδες. ανάλυση υποομάδας με βάση την ανίχνευση μέθοδο έδειξε ότι το χαμηλό /αρνητική έκφραση της Tyms ανιχνεύεται με IHC συσχετίστηκε σημαντικά με μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία με βάση (HR 0.49, 95% CI [0,40, 0,60]

P

& lt? 0,00001? Σχήμα 4). Τέτοιας σημασίας, βρέθηκε επίσης στην RT-PCR υποομάδας. (HR 0.49, 95% CI [0,32, 0,75]

P

= 0.001? Σχήμα 4)

Συνολική επιβίωση

Οκτώ μελέτες συνέκριναν το διάμεσο χρόνο επιβίωσης, αλλά μόνο 6 μελέτες ανέφεραν στοιχεία επάρκεια για την εκτέλεση της μετα-ανάλυσης [23-26,31,32]. Σημαντική ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των μελετών (Chi

2 = 10.4,

P

= 0,06, I

2 = 52%). Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο τυχαίο αποτέλεσμα να εκτελέσουν μετα-ανάλυση. Τα συγκεντρωτικά δεδομένα έδειξαν ότι η χαμηλή /αρνητική έκφραση της Tyms συσχετίστηκε με σημαντική μέση πλεονέκτημα επιβίωσης σε προχωρημένο NSCLC ασθενών που έλαβαν πεμετρεξίδη με βάση το σχήμα (HR 0.41, 95% CI [0,22, 0,78]

P

= 0,007? Εικόνα 6). Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε στα οικόπεδα χωνί και δοκιμή Begg του. (

P

= 1.0? Σχήμα 7)

Η συγκεντρωτική HR του OS συμβολίζεται από ένα στερεό διαμάντι στο κάτω μέρος της το οικόπεδο δάσος και το πλάτος των οποίων αντιπροσωπεύει το 95% CI.

η

Οι δύο πλάγιες γραμμές δείχνουν τις ψευδο 95% όρια εμπιστοσύνης.

η

η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα στα ανίχνευση μεθόδους και την εθνικότητα. Τέσσερις μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε Ασιάτες και δύο στους Καυκάσιους. Δεν ετερογένεια βρέθηκε στα ασιατικά και του Καυκάσου υποομάδες (Chi

2 = 0,53,

P

= 0,91, I

2 = 0%? Τσι

2 = 1.11,

P

= 0,29, I

2 = 10%? Σχήμα 8). Το μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιήθηκε στην ανάλυση υποομάδας. Δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ χαμηλής /αρνητική έκφραση της Tyms με μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε ασιατικές υποομάδα (HR 0.65, 95% CI [0,39, 1,10]

P

= 0,11? Σχήμα 8). Αλλά σε Καυκάσου υποομάδα, χαμηλή /αρνητική έκφραση της Tyms συσχετίστηκε με μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (HR 0.17, 95% CI [0,09, 0,35]

P

& lt? 0,00001? Σχήμα 8).

Η συγκεντρωτική HR του OS συμβολίζεται από ένα στερεό διαμάντι στο κάτω μέρος του δάσους οικόπεδο και το πλάτος της οποίας αντιπροσωπεύει το 95% CI.

Η

Πέντε μελέτες χρησιμοποίησαν το IHC για την ανίχνευση της έκφρασης Tyms και δύο μελέτες χρησιμοποίησαν RT-PCR. Σημαντική ετερογένεια βρέθηκε στην υποομάδα IHC αλλά όχι στην υποομάδα RT-PCR (Chi

2 = 9.28,

P

= 0.05, I

2 = 57%? Σχήμα 6? Τσι

2 = 1.16,

P

= 0,28, I

2 = 14%? Σχήμα 8). Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο τυχαίας επίδραση στην ανάλυση υποομάδας IHC και το μοντέλο σταθερής επίδραση στην υποομάδα RT-PCR. ανάλυση υποομάδας με βάση την ανίχνευση μέθοδο έδειξε ότι δεν έχει σημασία ανιχνεύεται με IHC ή με RT-PCR χαμηλό /αρνητική έκφραση της Tyms συσχετίστηκε με μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (HR 0.37, 95% CI [0,17, 0,76]

P

= 0,007? Σχήμα 6? HR 0.42, 95% CI [0,24, 0,73]

P

= 0,002? Σχήμα 8)

Συζήτηση

Οι μελέτες για τη σχέση μεταξύ Tyms. έκφραση και την επίδραση της πεμετρεξίδης χημειοθεραπείας με βάση ήταν συγκριτικά λίγοι, και οι εκθέσεις σχετικά με προγνωστική σημασία της έκφρασης Tyms σε προχωρημένο NSCLC μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα είναι αμφιλεγόμενο. Γι ‘αυτό είναι απαραίτητο να συνδυάσει και να αναλύσει τα δεδομένα αυτά για να βρει ένα αποτέλεσμα. Σκοπός μας ήταν να αποδείξει την υπόθεση ότι η έκφραση χαμηλού Tyms σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό απόκρισης και μακρύτερη επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα NSCLC μη μικρών κυττάρων. Η μελέτη μας μπορεί να παρέχει μια θεωρητική απόδειξη για εξατομικευμένη χημειοθεραπεία σε προχωρημένο NSCLC και υποστηρίζει τη χρήση της ανίχνευσης ιστού καρκίνου του πνεύμονα για την έκφραση Tyms να μας βοηθήσουν να επιλέξει σχήματα χημειοθεραπείας.

Για τις γνώσεις μας υπάρχει καμία δημοσιευμένη μετα-ανάλυση για το προγνωστική αξία της έκφρασης Tyms για την πεμετρεξίδη με βάση χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC. Σε αυτή την μετα-ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 11 μελέτες, και ήταν πιο αναδρομικές μελέτες. έκφραση Tyms ανιχνεύτηκε με ανοσοϊστοχημεία και RT-PCR. Έξι από περιελάμβανε μελέτες συνέκριναν το ποσοστό ανταπόκρισης μεταξύ των δύο ομάδων. Εννέα μελέτες ανέφεραν την PFS και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Οκτώ μελέτες συνέκριναν το λειτουργικό σύστημα, αλλά μόνο έξι μελέτες ανέφεραν αρκετά δεδομένα για τη διεξαγωγή της ανάλυσης. Καμία μελέτη δεν αναφέρθηκαν σχετίζονται με τη θεραπεία ανεπιθύμητες συνέπειες μεταξύ των ομάδων. Αυτή η μετα-ανάλυση συμπεριλήφθηκαν συνολικά 798 περιπτώσεις ασθενών και έδειξε ότι το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερη και η διάμεση επιβίωση (PFS και OS) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με χαμηλή /έκφραση αρνητικών Tyms.

Οι περισσότεροι από το περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποίησαν IHC να απεχθάνονται την έκφραση Tyms, ενώ μόνο δύο μελέτες χρησιμοποίησαν RT-PCR. IHC και RT-PCR ανιχνεύει έκφραση Tyms σε επίπεδο πρωτεΐνης και σε επίπεδο mRNA, αντίστοιχα. Όλοι γνωρίζουμε ότι η έκφραση της Tyms πρωτεΐνης μπορεί να επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες κατά τη διάρκεια πολλών βήμα, όπως μεταγραφή, μετα-μεταγραφική ρύθμιση, τη μετάφραση και την τροποποίηση μετά την μετάφραση. Η έκφραση του mRNA μπορεί να είναι αρκετά διαφορετική από την έκφραση της πρωτεΐνης. Σε μας μετα-ανάλυση μία μελέτη που δημοσιεύθηκε από Shimizu Τ συνέκρινε τη μέθοδο IHC και RT-PCR στην επίδραση ανίχνευση της έκφρασης Tyms και ανέφεραν ότι υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο μεθόδων ανίχνευσης [26]. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες χρησιμοποιούνται IHC για την ανίχνευση της έκφρασης Tyms. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι Tyms έκφραση ανιχνεύεται τόσο από IHC και RT-PCR συνδέθηκε με υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης, πλέον PFS και περισσότερο OS. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα και τα διαθέσιμα στοιχεία, IHC είναι προτιμότερο από την RT-PCR, όταν χρησιμοποιείται για να προβλέψει την ευαισθησία των σχημάτων πεμετρεξίδης που βασίζονται σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Επιπλέον, η χρώση Tyms εντός των όγκων ποικίλλει πολύ μεταξύ των μελετών και υπάρχει έλλειψη ενός τυποποιημένου συστήματος βαθμολόγησης στο NSCLC. Οι λόγοι αυτοί μπορεί να συμβάλλει στην ετερογένεια. Οι αναφερόμενες Tyms κυμαίνεται ποσοστό θετικότητας από 29,6% σε 72,5% [34-39].

Αυτή η μελέτη έχει αρκετούς άλλους περιορισμούς. Ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών για την ανάλυση του ποσοστού απόκρισης και PFS, αλλά στην ανάλυση OS και ανάλυση υποομάδας σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών της IHC υποομάδας. Πολλοί παράγοντες θα μπορούσε να προκαλέσει σημαντική ετερογένεια, όπως διαφορετικό στάδιο, τις προηγούμενες θεραπείες, παθολογική υπότυπο, θεραπευτικά σχήματα, κύκλους θεραπείας και κατάσταση απόδοσης. Οι περισσότεροι μελέτη περιλάμβανε τους ασθενείς με σταδίου III /IV, ενώ μία μελέτη περιελάμβανε υποτροπή ασθενείς. Οι υποτροπή ασθενείς μπορεί να έχουν μεγαλύτερη επιβίωση από τους ασθενείς με προχωρημένο. Οι ταυτόχρονες θεραπευτικές αγωγές (ραδιοθεραπεία, χημειοθεραπεία) και προηγούμενη θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία) θα επηρεάσει την ταχύτητα απόκρισης και την έκβαση επιβίωσης πολλά. Τι περισσότερο, η συνδυασμένη θεραπεία, ιδιαίτερα με ακτινοθεραπεία, θα είναι πιο παραστεί για να επιτευχθεί καλύτερο ποσοστό ανταπόκρισης από ό, τι της θεραπείας με πεμετρεξίδη και μόνο παράγοντα.

Εκτός αυτού, ένας άλλος παράγοντας που συμβάλλει θα μπορούσε να είναι εθνοτικών διαφορών, η οποία μπορεί επίσης να επηρεάσει το αποτέλεσμα. Οι περισσότερες περιλαμβάνονται μελέτες ήταν από την Ασία, και δύο μελέτες διεξήχθησαν σε Καυκάσιους (Πίνακας 1). Έτσι, με βάση τα δεδομένα από δύο αναδρομικές μελέτες, το αποτέλεσμα δεν ήταν πολύ αντιπροσωπευτική και πειστική σε Καυκάσιους ασθενείς έως ότου υπάρχουν περισσότερα στοιχεία. προκατάληψη η δημοσίευση είναι επίσης ένα δυνατό περιορισμό. Ωστόσο, στη μελέτη μας δεν βρήκαμε σημαντικές προκατάληψη δημοσίευση που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το αποτέλεσμα της μετα-ανάλυσης.

Εν κατακλείδι, παρά τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης, η μελέτη μας έδειξε ότι ακόμα χαμηλό /αρνητική Tyms έκφραση ήταν σημαντικά σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης, πλέον διάμεση συνολική επιβίωση και πλέον ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC λαμβάνουν pemtrexed περιέχουν χημειοθεραπεία. Ως εκ τούτου, Tyms μπορεί να είναι ένας πιθανός προγνωστικός δείκτης της ευαισθησίας σε pemtrexed χημειοθεραπεία με βάση το προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, σχεδόν όλα τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την προγνωστική αξία της Tyms προήλθε από αναδρομικές μελέτες. Μεγάλης κλίμακας προοπτικές κλινικές μελέτες εξακολουθούν να δικαιολογούνται για την επικύρωση της προοπτική χρησιμότητα των Tyms στην κλινική λήψη αποφάσεων και την κατάλληλη μεθοδολογία αξιολόγησης δείκτη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0074284.s001

(DOC)