Αφηρημένο

Στόχοι

MAP4K5 παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση μιας σειράς κυτταρικών αποκρίσεων και εμπλέκεται στη σηματοδότηση Wnt σε αιμοποιητικά κύτταρα . Ωστόσο, οι λειτουργίες του σε ανθρώπινες κακοήθειες δεν έχουν μελετηθεί. Οι βασικοί στόχοι της παρούσας μελέτης είναι να εξετάσει την έκφραση, λειτουργίες και η κλινική σημασία των MAP4K5 στο παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκίνωμα (PDAC).

Υλικά και Μέθοδοι

Τα επίπεδα έκφρασης της MAP4K5, E-cadherin , βιμεντίνη και καρβοξυλεστεράση 2 (CES2) εξετάστηκαν με ανοσοϊστοχημεία σε 105 PDAC και συμφωνημένα μη νεοπλασματικά δείγματα πάγκρεας από το θεσμικό μας όργανο. Τα δεδομένα αλληλουχίας RNA των 112 PDAC ασθενείς είχαν κατεβάσει από την πύλη δεδομένων TCGA. Ανοσοκηλίδωση και Ανάλυση προσδιορισμού σειράς RNA χρησιμοποιήθηκαν για να εξεταστεί η έκφραση της MAP4K5 και Ε-καδερίνης σε παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές. Η επίδραση της knockdown MAP4K5 χρησιμοποιώντας siRNA επί της έκφρασης Cdh1 και βιμεντίνης εξετάστηκαν με πραγματικού χρόνου RT-PCR σε Panc-1 και κύτταρα AsPC-1. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του IBM SPSS Statistics.

Αποτελέσματα

πρωτεΐνη MAP4K5 εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα ειδικά στα κύτταρα παγκρεατικού πόρου από 100% μη-νεοπλασματικές δείγματα πάγκρεας, αλλά μειώνεται ή χάνεται σε 77,1% (81/105) των δειγμάτων PDAC. MAP4K5 χαμηλής συσχετίζεται με την απώλεια της Ε-καδερίνης (Ρ = 0,001) και μειωμένη έκφραση CES2 (Ρ = 0,002) σε πληθυσμούς ασθενών μας. Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA MAP4K5 συσχετίζονται άμεσα με τα επίπεδα έκφρασης του mRNA Cdh1 (R = 0,2490, Ρ = 0,008) στη δεύτερη ομάδα 112 ασθενών PDAC από το RNA-seq σύνολο δεδομένων Cancer Genome Atlas (TCGA). Παρόμοιες συσχετίσεις μεταξύ της έκφρασης MAP4K5 και Ε-καδερίνης παρατηρήθηκαν τόσο σε επίπεδα πρωτεΐνης και του mRNA σε πολλαπλές παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές. Knockdown MAP4K5 οδήγησε σε μειωμένη έκφραση mRNA σε Cdh1 Panc-1 και κύτταρα AsPC-1. MAP4K5-χαμηλή συσχετίζεται σημαντικά με μειωμένη συνολική επιβίωση και ήταν μια ανεξάρτητη μάντης σε ασθενείς με στάδιο ΙΙ PDAC.

Συμπεράσματα

έκφραση MAP4K5 μειώνεται ή χάνεται στην πλειοψηφία των PDACs. Οι ισχυρές ενώσεις μεταξύ χαμηλής έκφρασης MAP4K5 και απώλεια Ε-καδερίνης, μειωμένη έκφραση CES2 και μειωμένη συνολική επιβίωση μπορεί να υποδηλώνει ένα σημαντικό ρόλο του MAP4K5 σε επιθηλιακά-to-μεσεγχυματικά μετάβαση, αντίσταση χημειοθεραπεία και την εξέλιξη του όγκου στον καρκίνο του παγκρέατος. Στόχευση εξασθενημένη σηματοδότηση MAP4K5 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τον καρκίνο του παγκρέατος

Παράθεση:. Wang ΟΗ, Azizian Ν, Guo Μ, Καπέλο Μ, Ντενγκ D, Zang F, et al. (2016) Πρόγνωσης και λειτουργική σημασία της MAP4K5 στον καρκίνο του παγκρέατος. PLoS ONE 11 (3): e0152300. doi: 10.1371 /journal.pone.0152300

Συντάκτης: Murray Korc, Indiana University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 28 του Ιουλίου του 2015? Αποδεκτές: 12 του Μάρτη 2016? Δημοσιεύθηκε: 29 Μαρτίου, 2016

Copyright: © 2016 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Ο ασθενής τα κλινικά και επιβίωση δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη προστατευόμενες πληροφορίες από HIPAA (Health Insurance Φορητότητα και Accountability Act του 1996) και τα θέματα Ανθρωπίνων Έρευνας (45 CFR 46) από το Υπουργείο Υγείας D, Αντιπροσωπευτικά μικρογραφήματα δείχνουν την απώλεια της έκφρασης MAP4K5 σε δύο διαφορετικά δείγματα παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκίνωμα. Ισχυρή κυτταροπλασματική χρώση για MAP4K5 σε καλοήθη κύτταρα παγκρεατικού πόρου στην αριστερή επάνω γωνία στο Α χρησίμευσε ως εσωτερικό θετικό μάρτυρα. Αρχικό μεγεθύνσεις:. 200X

Η

Τα επίπεδα έκφρασης των MAP4K5 συσχετίζονται με την έκφραση της Ε-καδερίνης σε ανθρώπινα δείγματα PDAC σε δύο ανεξάρτητες ομάδες ασθενών

Εκπρόσωπος μικροφωτογραφίες που δείχνουν την αντιστοιχία μεταξύ της έκφρασης MAP4K5 και την έκφραση της Ε-καδερίνης σε δείγματα PDAC δείχνονται στο Σχήμα 2A-2D. Βρήκαμε ότι η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 (MAP4K5-χαμηλή) συσχετίζεται με την απώλεια της έκφρασης Ε-καδερίνης σε PDAC στον πληθυσμό των ασθενών μας. Μεταξύ των 24 περιπτώσεων που ήταν MAP4K5-υψηλό, μόνο 1 (4,2%) είχαν χαμηλή έκφραση της Ε-καδερίνης. Σε αντίθεση, 31 από 81 (38,3%) όγκους που ήταν MAP4K5 χαμηλή είχαν χαμηλή έκφραση της Ε-καδερίνης (Ρ = 0,001, Πίνακας 2 και το Σχήμα 2A-2D). Παρατηρήσαμε επίσης μια αύξηση στην έκφραση vimentin σε MAP4K5-χαμηλή όγκους στον πληθυσμό των ασθενών μας. Ωστόσο, η διαφορά στην έκφραση vimentin μεταξύ του MAP4K5-χαμηλή και MAP4K5-υψηλής ομάδα δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,30)

ενισχυτή A D, Αντιπροσωπευτικά μικρογραφήματα δείχνουν απώλεια της έκφρασης MAP4K5 και η απώλεια της έκφρασης Ε-καδερίνης σε ένα αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου. Αρχικό μεγεθύνσεις:. 200X

Η

Για να επικυρώσετε την συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των MAP4K5 και Ε-καδχερίνη εντοπιστεί στον πληθυσμό των ασθενών μας, εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων έκφρασης των MAP4K5 mRNA και Cdh1 mRNA σε 112 PDAC ασθενείς που χρησιμοποιούν τα δεδομένα αλληλουχίας RNA κατεβάσει από την πύλη δεδομένων TCGA. Βρήκαμε ότι τα επίπεδα του mRNA της MAP4K5 συσχετίζονται άμεσα με τα επίπεδα έκφρασης του mRNA Cdh1 (R = 0,2490, ρ = 0,008, σχήμα 3) σε πληθυσμό ασθενών TCGA. Το επίπεδο του mRNA της Cdh1 ήταν αντιστρόφως ανάλογη με την έκφραση του mRNA βιμεντίνης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (R = -0,3496, ρ = 0,0002, τα δεδομένα δεν φαίνονται).

Η

Τα επίπεδα έκφρασης MAP4K5 συσχετίζονται με τις έκφραση της Ε-καδερίνης σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές PDAC

Σύμφωνα με ανοσοϊστοχημική χρώση αποτελέσματα μας, υψηλό επίπεδο έκφρασης πρωτεΐνης MAP4K5 ανιχνεύθηκε σε κύτταρα HPDE, αθανατοποιημένα κανονική κύτταρα παγκρεατικού πόρου, αλλά μόνο σε 2 από 7 (28.6% ) ανθρώπινη παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές με ανάλυση ανοσοκηλιδώσεως (Εικ 4Α). Για να επιβεβαιωθεί περαιτέρω η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των MAP4K5 και E-cadherin παρατηρηθεί σε ασθενείς PDAC, μετρήσαμε τα επίπεδα έκφρασης των MAP4K5 και E-cadherin σε επτά κυτταρικές σειρές PDAC με ανοσοαποτύπωση και βρήκε μια παρόμοια σχέση μεταξύ της απώλειας των MAP4A5 και Ε- πρωτεϊνική έκφραση καδερίνης σε αυτές PDAC κυτταρικές σειρές. Τα κύτταρα HPDE, CFPAC1 και L3.6PL που εξέφρασαν υψηλά επίπεδα MAP4K5 έδειξε επίσης υψηλά επίπεδα έκφρασης Ε-καδερίνης. Σε σύγκριση με αυτά τα κύτταρα, όλα τα άλλα παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές σειρές που είχαν χαμηλή έκφραση MAP4K5 είχαν μειωμένη έκφραση της Ε-καδερίνης (Εικ 4Α). Επιπλέον, εκτελέσαμε ανάλυση της αλληλουχίας RNA από έντεκα κυτταρικών γραμμών PDAC και βρήκαν μία σημαντική άμεση συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων έκφρασης MAP4K5 mRNA και Cdh1 mRNA (R = 0,7248, ρ = 0.012, Εικόνα 4Β), η οποία είναι παρόμοια με τα αποτελέσματα από την TCGA πληθυσμό ασθενών. Η έκφραση του mRNA Cdh1 έμμεσα συσχετίστηκε με τα επίπεδα του mRNA της βιμεντίνης σε αυτές τις κυτταρικές σειρές (R = -0,6087, ρ = 0.047, δεδομένα που δεν φαίνονται).

A. Ανοσοκηλίδωση για MAP4K5 και Ε-καδερίνης έκφραση σε κύτταρα HPDE, αθανατοποιημένα ανθρώπινα κύτταρα παγκρεατικού πόρου, και παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές. Τα κύτταρα 293Τ επιμολύνθηκαν με cDNA MAP4K5 κατασκεύασμα αποθηκευτεί ως θετικός έλεγχος για ανοσοκηλίδωση. ανάλυση συσχέτισης Β του Pearson μεταξύ της εκφράσεως MAP4K5 mRNA και Cdh1 mRNA με ανάλυση RNA-αλληλούχιση σε 11 παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές.

Η

Knockdown MAP4K5 έκφραση οδηγεί σε μειωμένη Ε-καδερίνης σε κυτταρικές γραμμές PDAC

για να αξιολογηθούν τα αποτελέσματα της MAP4K5 επί της έκφρασης γονιδίου Cdh1, εμείς παροδικά επιμολυσμένα Panc-1 και AsPC-1 κύτταρα με siControl ή siMAP4K5 και μετρήθηκαν τα επίπεδα του mRNA της Cdh1 και βιμεντίνης με ποσοτική RT-PCR. Βρήκαμε ότι σίγηση του MAP4K5 οδήγησε σε σημαντική μείωση στα επίπεδα έκφρασης του mRNA Cdh1 στις δύο κυτταρικές σειρές, αλλά όχι τα επίπεδα του mRNA της βιμεντίνης (Σχήμα 5Α και 5Β). Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι MAP4K5 μπορεί να παίζει ένα ρόλο στη ρύθμιση της έκφρασης των γονιδίων και Cdh1 φαινότυπο EMT σε PDAC.

Knockdown MAP4K5 έκφραση οδηγεί σε μειωμένη έκφραση της Ε-καδερίνης mRNA, αλλά όχι σημαντικές αλλαγές στην έκφραση των βιμεντίνης mRNA σε Panc-1 (Α) και τα κύτταρα AsPC-1 (Β). * P & lt?. 0.01

Η

Η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 συσχετίζεται με την έκφραση CES2 σε δείγματα ανθρώπινου PDAC

Υπό το φως της πρόσφατης έκθεσης που CES2, η πιο αποτελεσματική καρβοξυλική εστεράσης στην ενεργοποίηση του προφάρμακο ιρινοτεκάνη στο δραστικό μεταβολίτη SN-38, προέβλεψε την ανταπόκριση του όγκου με ιρινοτεκάνη και εισαγωγική θεραπεία FOLFIRINOX σε ασθενείς με PDAC [21], εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ της απώλειας της έκφρασης MAP4K5 και της έκφρασης CES2 στον πληθυσμό των ασθενών μας. Βρήκαμε ότι η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 συσχετίζεται σημαντικά με χαμηλή έκφραση του CES2. έκφραση Χαμηλή CES2 ήταν παρούσα σε 48.7% των όγκων MAP4K5-χαμηλά σε σύγκριση με 13,0% σε MAP4K5-υψηλής όγκοι (Ρ = 0,002, Πίνακας 2). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των MAP4K5 και CES2 mRNA παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ασθενών TCGA.

έκφραση Χαμηλή MAP4K5 συνδέεται με μικρότερη συνολική επιβίωση

Η διάμεση παρακολούθηση διάστημα μετά τη διάγνωση της PDAC ήταν 21,8 μήνες σε πληθυσμό ασθενών μας (εύρος: 4,2 έως 236,3 μήνες). Η μέση επιβίωση ήταν 21,2 ± 2,6 μήνες σε MAP4K5 χαμηλή ομάδα σε σύγκριση με 40,6 ± 6,2 μήνες σε ασθενείς των οποίων ο όγκος ήταν MAP4K5-υψηλή (Ρ = 0.02, δοκιμασία log-rank, Σχήμα 6). Η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 σε PDAC συσχετίζεται σημαντικά με μειωμένη συνολική επιβίωση. Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης Ε-καδερίνης, βιμεντίνη, ή CES2 και την επιβίωση (Ρ & gt? 0,05, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τη μειωμένη συνολική επιβίωση, με αναλογία κινδύνου 2,05 (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 1,17 – 3,56, P = 0,012). Επιπλέον, λεμφαδένα μετάσταση και θετικό περιθώριο εκτομή ήταν επίσης ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες για μειωμένη επιβίωση, Ρ = 0.013 και Ρ = 0.012, αντίστοιχα, με πολυμεταβλητή ανάλυση (Πίνακας 3). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης MAP4K5 και άλλα κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, το μέγεθος του όγκου, της διαφοροποίησης, των λεμφαδένων και το καθεστώς περιθωρίου εκτομή, παρατηρήθηκε στον πληθυσμό μας ασθενή (Ρ & gt? 0.05, Πίνακας 2)

Οι ασθενείς των οποίων όγκοι είχαν καθόλου ή χαμηλή έκφραση MAP4K5 (MAP4K5-χαμηλή) είχαν μικρότερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς των οποίων οι όγκοι ήταν MAP4K5-υψηλής.

η

Συζήτηση

MAP4K5 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ρυθμίζουν μια σειρά κυτταρικών αποκρίσεων των αιμοποιητικών κυττάρων στα περιβαλλοντικά ερεθίσματα, όπως ΤΝΡα μέσω στρες-ενεργοποιημένες πρωτεϊνοκινάσες (SAPKs) και οδοί JNK [24-26]. MAP4K5 έχει επίσης αποδειχθεί ότι εμπλέκεται τόσο στην κανονική και μη κανονική σηματοδότηση Wnt σε Β λεμφοκύτταρα [27]. Ωστόσο, οι λειτουργίες του σε ανθρώπινες κακοήθειες δεν έχουν μελετηθεί. Σε αυτή τη μελέτη, δείξαμε ότι η έκφραση MAP4K5 μειώθηκε ή χάνεται στο 77,1% του PDAC. Σε αντίθεση, MAP4K5 εκφράστηκε σε υψηλό επίπεδο στις κανονικές κύτταρα παγκρεατικού πόρου σε 100% των αντιστοιχισμένων μη νεοπλασματικών δείγματα πάγκρεας. Ομοίως, η απώλεια της έκφρασης πρωτεΐνης MAP4K5 παρατηρήθηκε σε πλειονότητα των ανθρώπινων παγκρεατικών καρκινικών κυτταρικών σειρών σε σύγκριση με κύτταρα HPDE, αθανατοποιημένα κανονική κύτταρα παγκρεατικού πόρου. Πιο σημαντικό, δείξαμε ότι η απώλεια της έκφρασης της πρωτεΐνης MAP4K5 συσχετίστηκε με μειωμένη συνολική επιβίωση και ήταν μια ανεξάρτητη μάντης για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εκτομή για PDAC από πολυπαραγοντική ανάλυση. Τα δεδομένα μας προταθεί, για πρώτη φορά, ότι η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος. Τα ευρήματά μας ήταν σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, οι οποίες έδειξαν ότι ΗΡΚ1, ένα άλλο μέλος της υπο-οικογένειας GCK του STE20-σαν οικογένεια κινάσης σερίνης /θρεονίνης θηλαστικών, λειτουργεί ως καταστολέας όγκων τόσο στον καρκίνο του παγκρέατος και καρκίνο του πνεύμονα [12, 13, 28] . Από την άλλη πλευρά, MAP4K4 έχει αποδειχθεί ότι υπερεκφράζεται σε καρκίνο του παγκρέατος και άλλων τύπων κακοηθειών. Η υπερέκφραση του MAP4K4 είναι κακό προγνωστικό παράγοντα τόσο για την συνολική και την ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος [16]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν μία αποκλίνουσα ρόλος της οικογένειας MAP4K στον καρκίνο. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η στοχευμένη υποβάθμιση της ΗΡΚ1 στον παγκρεατικό καρκίνο από το CUL7 /Fbxw8 ουβικιτίνης λιγάση περιλαμβάνει ΗΡΚ1 αυτοφωσφορυλίωση. Η ενεργοποίηση και την αυτοφωσφορυλίωση του ΗΡΚ1 σχηματίζουν ένα βρόχο αρνητικής ανάδρασης για τον περιορισμό δραστηριότητα ΗΡΚ1, η οποία ρυθμίζει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού σε παγκρεατικού καρκίνου [12, 13]. Είναι πιθανό ότι ο πρωτεασώματος 26S μπορεί να παίζει ρόλο στην απώλεια της έκφρασης MAP4K5 σε ανθρώπινες κακοήθειες. Πάντως, οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν στην απώλεια έκφρασης MAP4K5 σε καρκίνο του παγκρέατος χρειάζονται περαιτέρω έρευνα.

Το μονοπάτι σηματοδότησης /β-κατενίνης WNT διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη διατήρηση των επιθηλιακών κυττάρων και φαινότυπο κυττάρου-κυττάρου διασταυρώσεις. Δυσλειτουργία αυτής της οδού θα οδηγήσει σε EMT, η οποία έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται στην ανάπτυξη, την εξέλιξη και την αντίσταση χημειοθεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος [5, 6]. Υπό το φως των προηγούμενων ευρημάτων που εμπλέκεται MAP4K5 στη ρύθμιση τόσο του κανονικού και μη κανονικού σηματοδότηση Wnt [27], εξετάσαμε τις λειτουργίες και τις συσχετίσεις μεταξύ MAP4K5 και EMT στον καρκίνο του παγκρέατος. Βρήκαμε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της απώλειας της έκφρασης MAP4K5 και η απώλεια της έκφρασης Ε-καδερίνης, μια υπογραφή ανοσοφαινοτυπικές δείκτη για EMT, σε δύο μεγάλες ανεξάρτητες ομάδες ασθενών, η ομάδα από το φορέα μας και την ομάδα TCGA. Επιπλέον, παρατηρήσαμε την ίδια συσχέτιση μεταξύ της απώλειας της έκφρασης MAP4K5 και την απώλεια της έκφρασης Ε-καδερίνης τόσο σε πρωτεΐνη και τα επίπεδα mRNA σε πολλαπλά παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές. Επιπλέον, knockdown MAP4K5 σε παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικές γραμμές οδηγούν σε μειωμένη έκφραση Cdh1 mRNA. Ως εκ τούτου MAP4K5 μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της έκφρασης Ε-καδερίνης και EMT σε καρκίνο του παγκρέατος. Τα δεδομένα μας παρέχει μια σύνδεση μεταξύ της απώλειας του MAP4K5 και EMT σε καρκίνο του παγκρέατος και μπορεί να υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση MAP4K5 αντιπροσωπεύει έναν δυνητικό θεραπευτικό στόχο για τον καρκίνο του παγκρέατος.

Τα σχήματα FOLFIRINOX και γεμσιταβίνη /Nab-paclitaxel έχει δειχθεί ότι έχουν βελτιωμένη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος σε σύγκριση με gemcitabine μόνη [29, 30]. Χρησιμοποιώντας μια ολοκληρωμένη πρωτεομική προσέγγιση, Capello

et al

. εντοπίστηκαν πρόσφατα CES2 ως πιθανή προγνωστική δείκτη για τους ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος λαμβάνουν εισαγωγική FOLFIRINOX [21]. Έδειξαν ότι υψηλά επίπεδα έκφρασης CES2 μειώνουν την ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) της ιρινοτεκάνης και να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της αγωγής FOLFIRINOX [21]. Σε αυτή τη μελέτη, βρήκαμε ότι η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 συνδέεται σημαντικά με χαμηλά επίπεδα έκφρασης CES2 στον πληθυσμό των ασθενών μας. Αν και δεν βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ MAP4K5 mRNA και mRNA CSE2 σε πληθυσμό TCGA (τα δεδομένα δεν φαίνονται), τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι η απώλεια του MAP4K5 μπορεί να εμπλέκεται στην αντίσταση χημειοθεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, ιδιαίτερα σε αγωγές που περιέχουν ιρινοτεκάνη στη ραχοκοκαλιά.

εν περιλήψει, MAP4K5 πρωτεΐνη εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα ειδικά στα κύτταρα παγκρεατικού πόρου της κανονικής παγκρέατος. Η απώλεια της έκφρασης MAP4K5 είναι παρούσα στην πλειοψηφία των παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκινώματα και είναι ένας ανεξάρτητος φτωχός προγνωστικός παράγοντας για ασθενείς με στάδιο ΙΙ PDAC. Οι ισχυρές ενώσεις μεταξύ της απώλειας της έκφρασης MAP4K5 και απώλεια Ε-καδερίνης ή μειωμένη έκφραση CES2 μπορεί να υποδηλώνει ένα σημαντικό ρόλο του MAP4K5 σε επιθηλιακά-to-μεσεγχυματικά μετάβαση, αντίσταση χημειοθεραπεία και την εξέλιξη του όγκου στον καρκίνο του παγκρέατος. Έτσι, με στόχο εξασθενημένη σηματοδότηση MAP4K5 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια νέα θεραπευτική στρατηγική για την θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος.

Ευχαριστίες

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από Khalifa Bin Zayed Al Nahyan Ιδρύματος Ινστιτούτο για καρκίνο του παγκρέατος Έρευνας στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία ειδική χρηματοδότηση για το έργο αυτό.