Αφηρημένο

Κλιμάκωση με έλεγχο υπερδοσολογία (EWOC) είναι μια Bayesian προσαρμοστική φάση Ι των κλινικών δοκιμών του σχεδιασμού που παράγει συνεπή ακολουθίες των δόσεων, ενώ ελέγχει την πιθανότητα ότι οι ασθενείς είναι υπερβολική δόση. Ωστόσο, αυτό το σχέδιο δεν λαμβάνει ρητά υπόψη το χρόνο που χρειάζεται για έναν ασθενή να εμφανίζουν δοσοπεριοριστική τοξικότητα (DLT), δεδομένου ότι η εμφάνιση του DLT διαπιστωθεί εντός προκαθορισμένου παραθύρου χρόνου. Μοντέλα για να εκτιμηθεί η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) που χρησιμοποιούν την ακριβή στιγμή που η DLT συμβαίνει αναμένεται να είναι περισσότερο ακριβής από εκείνα στα οποία η μεταβλητή ενδιαφέροντος κατηγοριοποιείται ως παρουσία ή απουσία DLT, δεδομένου ότι οι πληροφορίες χάνονται κατά τη διαδικασία της κατηγοριοποίηση της μεταβλητής. Έχουμε αναπτύξει μια κατηγορία παραμετρικά μοντέλα για το χρόνο στα δεδομένα τοξικότητας, προκειμένου να εκτιμηθεί η MTD αποτελεσματικά, και να παρουσιάσει εκτενή προσομοιώσεις δείχνουν ότι η μέθοδος έχει τα χαρακτηριστικά λειτουργίας καλό σχεδιασμό σε σχέση με την αρχική EWOC και μια έκδοση του χρόνου να EWOC εκδήλωση (Tite-EWOC ), η οποία κατανέμει τα βάρη να λογοδοτήσει για το χρόνο που χρειάζεται για έναν ασθενή να εκθέσουν DLT. Η μεθοδολογία εξηγείται από μια φάση καρκίνο κλινικής δοκιμής που σχεδιάστηκε με σκοπό να εκτιμηθεί η MTD του Veliparib (ΑΒΤ-888) σε συνδυασμό με σταθερές δόσεις γεμσιταμπίνη και η ένταση διαμορφώνεται ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη-χειρουργικά εξαιρέσιμων καρκίνο του παγκρέατος.

Παράθεση: Tighiouart Μ, Liu Υ, Rogatko Α (2014) Κλιμάκωση με υπερδοσολογία ελέγχου Χρήση Ώρα να Τοξικότητα για τον Καρκίνο Φάση Ι των κλινικών δοκιμών. PLoS ONE 9 (3): e93070. doi: 10.1371 /journal.pone.0093070

Επιμέλεια: Sam Eldabe, Ο James Cook University Hospital, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 29 Ιουλ 2013? Δεκτές: 1 Μαρ, 2014? Δημοσιεύθηκε: 24 Μάρτη 2014

Copyright: © 2014 Tighiouart et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Κέντρο Έρευνας Πόρων, Grant UL1RR033176, και είναι τώρα στο Εθνικό Κέντρο για την Προώθηση της Μεταγραφική Επιστημών, Grant UL1TR000124 (MT και AR), Grant 5P01CA098912-05 (AR), P01DK046763 (AR), και 2R01CA108646 -07A1 (AR). Το περιεχόμενο είναι αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραίτητα τις επίσημες απόψεις του ΝΙΗ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

φάσης του καρκίνου κλινικές δοκιμές αποτελούν το πρώτο βήμα για τη διερεύνηση της ασφάλειας των νέων ελπιδοφόρων κυτταροτοξικά ή βιολογικά φάρμακα στον άνθρωπο. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς που προέκυψαν για τη δίκη διαδοχικά και η δόση που χορηγείται στο επόμενο ασθενή εξαρτάται από τις δόσεις και περιοριστική της δόσης τοξικότητα (DLT) κατάσταση όλων των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Ο στόχος είναι να εκτιμηθεί ένα επίπεδο δόσης που σχετίζεται με ένα προκαθορισμένο επίπεδο DLT.

Εκχώρηση

Δόση διεξάγεται μετά το καθεστώς DLT των ασθενών υπό παρατήρηση έχει επιλυθεί. Αυτό συμβαίνει μέσα σε ένα κύκλο της θεραπείας, η οποία τυπικά διαρκεί 3 έως 6 εβδομάδες. Η δόση στόχος

γ

αναφέρεται ως η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD), και ορίζεται ως η δόση που αναμένεται να παράγει DLT σε καθορισμένη αναλογία

θ

ασθενών: (1,1 )

Αρκετές στατιστικές μέθοδοι έχουν προταθεί στη βιβλιογραφία για να επιλέξετε το MTD, δείτε [1], [2], [3], [4] για επανεξέταση. Μια σημαντική κατηγορία μεθόδων που παράγουν συνεπή ακολουθίες δόσεις είναι Bayesian προσαρμοστική σχέδια, όπως η μέθοδος συνεχής επανεκτίμηση (CRM) που προτείνει O’Quigley et al. [5] και τροποποιήσεις της [6], [7], [8], [9], [10], και η κλιμάκωση με έλεγχο υπερδοσολογία (EWOC) μέθοδος που περιγράφεται από Babb et al. [11], Zacks et al. [12], Tighiouart et al. [13], [14], [15], [16], και Tighiouart και Rogatko [17].

Ένας περιορισμός με αυτό το σχέδιο είναι ότι το αποτέλεσμα τοξικότητα κωδικοποιείται ως μια δυαδική μεταβλητή, η παρουσία ή απουσία του DLT. Για δοκιμές, όπου το μήκος ενός κύκλου θεραπείας είναι δύο μήνες ή περισσότερο, όπως σε θεραπείες που περιλαμβάνουν ραδιοθεραπεία, συνολική διάρκεια δοκιμής μπορεί να είναι πολύ μακρύς καταστεί η δοκιμή πρακτικά μη εφικτές. Αυτός ο περιορισμός κίνητρο για την ανάπτυξη μοντέλων για την εκτίμηση της MTD που λαμβάνουν υπόψη το ποσό του χρόνου οι ασθενείς είναι υπό παρακολούθηση όταν νέοι ασθενείς είναι έτοιμοι να εισέλθουν στην δίκη. Cheung και Chappell [18] επέκτεινε το CRM για να επιτρέψει όψιμη έναρξη της τοξικότητας. Η προσέγγισή τους ήταν να διαθέσει βάρη να λογοδοτήσει για το χρόνο που χρειάζεται για έναν ασθενή να εκθέσουν DLT. Μια παρόμοια προσέγγιση προσαρμοσμένη στις EWOC από Mauguen et al. [19]. Έδειξαν ότι ο σχεδιασμός που λειτουργούν τα χαρακτηριστικά των EWOC από την άποψη της ασφάλειας και της σύστασης MTD διατηρήθηκαν, ενώ το μήκος της δίκης μειώθηκε σε σύγκριση με EWOC. Αυτές οι προσεγγίσεις προϋποθέτουν ότι τα βάρη είναι γραμμική συνάρτηση του χρόνου για να ακολουθήσει με τιμή ίση προς 1 εάν ο ασθενής εμφανίσει DLT. Αυτό σημαίνει ότι οι ασθενείς που βιώνουν DLT σε

διαφορετικά

χρονικά σημεία θα συμβάλει το

ίδιες

πληροφορίες για τη λειτουργία πιθανότητα.

Σε αυτό το έγγραφο, έχουμε αναπτύξει μια κατηγορία προσαρμοστικών Bayesian μοντέλα που λαμβάνουν υπόψη όχι μόνο την κατάσταση του DLT κατά την διάρκεια του παραθύρου παρατήρησης, αλλά και το χρόνο που απαιτείται για τον ασθενή να εκθέσουν DLT. Αυτά τα σχέδια αναμένεται να είναι περισσότερο αποτελεσματική κατά την εκτίμηση της MTD αφού περισσότερες πληροφορίες συλλέγονται και χρησιμοποιούνται στη δοκιμή. Τα λειτουργικά χαρακτηριστικά του σχεδιασμού μελετήθηκε χρησιμοποιώντας εκτεταμένες προσομοιώσεις και συγκρίνονται με δύο εκδόσεις του EWOC και χρόνο για να EWOC εκδήλωση (Tite-EWOC) που περιγράφεται στο [19].

Μέθοδοι

Σε αυτήν την ενότητα, περιγράφουν το σχεδιασμό μας με την παραδοχή ότι ο κίνδυνος DLT δεδομένης δόσης ακολουθεί ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του [20]. Ο σχεδιασμός έχει ονομαστεί EWOC-PH.

2.1 EWOC-PH

Ας

T

1,

T

2, … ,

Τ

n

να είναι μη αρνητική απολύτως συνεχείς τυχαίες μεταβλητές χρόνο για να DLT εκπροσωπούν. Ας υποθέσουμε ότι κάθε ασθενής έχει παρατηρηθεί μέχρι του χρόνου

τ

μετά αυτός ή αυτή δίνεται η θεραπεία. Στην πράξη,

τ

είναι συνήθως ίσο με έναν κύκλο θεραπείας, που ισοδυναμεί με 3 ή 4 εβδομάδες από τη χορήγηση του φαρμάκου ή ακόμη περισσότερο για θεραπείες που αφορούν την ακτινοβολία. Ας

D

n

= {(

Y

i

,

x

i

,

δ

i

),

i

= 1, …,

n

} είναι τα παρατηρούμενα δεδομένα, όπου

Y

i

= min (

Τ

i

,

τ

),

x

i

είναι η δόση που χορηγούνται σε ασθενή

i

, και

δ

i

=

I

(

Τ

i

≤

τ

). Με άλλα λόγια, εάν

δ

i

= 1, παρατηρούμε μια DLT μέσα στο παράθυρο παρατήρησης, διαφορετικά, ο χρόνος για να DLT λογοκρίνεται σε χρόνο

τ

. Σημειώστε ότι εδώ, υποθέτουμε ότι η κατάσταση DLT όλων των ασθενών μπορεί να επιλυθεί μέχρι το τέλος του κύκλου της θεραπείας. Η μεθοδολογία αυτή εφαρμόζεται επίσης στην περίπτωση κατά την οποία η λογοκρισία εμφανίζεται πριν από το χρόνο

τ

. Για παράδειγμα, ο χρόνος για να DLT λογοκρίνεται πριν από το χρόνο

τ

εάν ένας ασθενής αποσύρεται από τη μελέτη λόγω της εξέλιξης της νόσου ή αν ένας ασθενής παρουσιάζει μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν δόθηκε στη θεραπεία. Μετά τον κλασικό ορισμό του MTD όπου η μεταβλητή DLT αποτέλεσμα είναι δυαδική δίδεται στο (1,1), ορίζουμε το MTD

γ

ως η δόση στην οποία ένα ποσοστό

θ

των ασθενών εμφανίζουν DLT κατά τη διάρκεια το παράθυρο παρατήρησης [0,

τ

], δηλαδή (2.1)

η τιμή που επελέγη για την πιθανότητα στόχο

θ

εξαρτάται από τη φύση και την κλινική διαχείρισης του DLT? έχει οριστεί σχετικά υψηλή όταν η DLT είναι μια παροδική, να διορθωθούν ή μη-θανατηφόρα κατάσταση, και χαμηλή όταν είναι θανατηφόρα ή απειλητική για τη ζωή. Ας υποθέσουμε ότι τα επίπεδα δόσης στη δοκιμή επιλεγμένων στο διάστημα [

X

min,

X

max].

2.1.1. . Πιθανότητα

Έχουμε διαμορφώσει τον κίνδυνο DLT δεδομένη δόση

h

(

t

|

x

) με την παραδοχή ότι οι ασθενείς που έλαβαν διαφορετικές δόσεις ενός πράκτορα έχουν ανάλογη κινδύνους DLT. Μετά Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου [20], έχουμε (2.2) όπου

h

0 (

t

?

μ

) είναι η συνάρτηση βάσης κινδύνου που αντιστοιχεί στην ο κίνδυνος DLT για μια δόση ασθενούς δίνεται

X

min και

μ

είναι ένα διάνυσμα των παραμέτρων που σχετίζονται με την παραμετρική βασική κινδύνου. Το αποτέλεσμα παλινδρόμηση αντιπροσωπεύει τη σταθερή επίδραση της δόσης για τον κίνδυνο της DLT. Υποθέτουμε ότι, έτσι ώστε ο κίνδυνος του DLT είναι μια αύξουσα συνάρτηση της δόσης. Μετά την εγγραφή ασθενών στη μελέτη, η συνάρτηση πιθανοφάνειας για τις παραμέτρους που είναι (2,3)

reparameterize μοντέλο (2.2) από την άποψη του

γ

και

ρ

0, η πιθανότητα ότι μια DLT εκδηλώνεται εντός του πρώτου κύκλου της θεραπείας για τη δόση του ασθενούς δίνεται

x

=

x

min. Αυτό reparameterization είναι βολικό για τους κλινικούς ιατρούς από το

γ

είναι η παράμετρος που ενδιαφέρει και τις προηγούμενες πληροφορίες για

ρ

0 μπορεί να είναι διαθέσιμες από άλλες δοκιμές ή από δοκιμές με χρήση παρόμοιων παραγόντων. Δεδομένου ότι υπάρχει ένα προς ένα αντιστοιχία μεταξύ της λειτουργίας επιβίωσης και συνάρτηση κινδύνου (2.4) προκύπτει ότι (2.5) όπου είναι η αθροιστική συνάρτηση βάσης κινδύνου.

Αν υποθέσουμε ότι η βασική στιγμιαία κίνδυνο DLT ακολουθεί μια εκθετική κατανομή με συνάρτηση κινδύνου

h

0 (

t

?

μ

) =

μ

, μπορεί κανείς να δείξουμε ότι (2.6) και η πιθανότητα (2,3) γίνεται (2,7)

Άλλα εύκαμπτο παραμετρική γραμμή βάσης κινδύνους όπως Weibull και λογαριθμοκανονική κατανομές μπορούν να χρησιμοποιηθούν εις βάρος της αύξησης του αριθμού των παραμέτρων. Χρησιμοποιώντας (2.6) και (2.7), μπορεί κανείς εύκολα να γράψει την πιθανότητα της reparameterized μοντέλο

L

(

ρ

0,

γ | D

n

). Από την (2.6), η υπόθεση

β

& gt? 0 συνεπάγεται ότι 0 & lt?

ρ

0 & lt?.

θ

Η

2.1.2 . Πριν και οπίσθια Διανομές.

Ας

g

(

ρ

0,

γ

) είναι μια προηγούμενη διανομή στο

ρ

0 και

γ

στο [0,

θ

] × [

X

min,

X

max]. Χρησιμοποιώντας τον κανόνα του Bayes, η οπίσθια κατανομή των παραμέτρων του μοντέλου είναι ανάλογη με το γινόμενο της πιθανότητας και πριν από τη διανομή (2.8)

Σχεδιάσαμε ένα sampler MCMC βασίζεται στον αλγόριθμο Metropolis-Hastings [21], [22] να αποκτήσουν το μοντέλο λειτουργικά χαρακτηριστικά. Επίσης χρησιμοποιήσαμε το πρόγραμμα WinBUGS [23] για την εκτίμηση χαρακτηριστικά του οπίσθιου κατανομή του MTD και να σχεδιάσουν μια δοκιμή. Ελλείψει εκ των προτέρων πληροφορίες σχετικά με το MTD και την πιθανότητα DLT σε

X

λεπτά, οι ανεξάρτητοι ασαφείς priors επιλεγεί για

ρ

0 και

γ

.

2.1.3 δίκη σχεδιασμού.

τα επίπεδα δόσης στη δοκιμή επιλεγμένων στο διάστημα [

X

min,

X

max]. Ο προσαρμοστικός σχεδιασμός προχωρά ως εξής. Ο πρώτος ασθενής λαμβάνει τη δόση

x

1 =

X

min. Εάν αυτή η ασθενής παρουσιάσει DLT μέσα στο παράθυρο παρατήρησης, τότε εμείς θα προτείνουμε τη διακοπή της δίκης. Σε αντίθετη περίπτωση, η οριακή οπίσθια CdF της MTD δεδομένου ότι η πρώτη ασθενής δεν παρουσίασε ϋΕΤ μέχρι το τέλος του κύκλου της θεραπείας υποδηλώνεται από Π

1 (

γ

) = Π (

γ

| (

τ

,

x

1, 0)). Ο δεύτερος ασθενής λαμβάνει τη δόση έτσι ώστε η οπίσθια πιθανότητα υπέρβασης του MTD είναι ίση με τη σκοπιμότητα δεσμεύεται

α

. Αυτή είναι η υπερδοσολογία ιδιοκτησία προστασία των EWOC, όπου σε κάθε στάδιο του σχεδιασμού, επιδιώκουμε μια δόση να διαθέσει στο επόμενο ασθενή, ενώ τον έλεγχο της οπίσθιας πιθανότητα έκθεσης των ασθενών σε επίπεδα τοξική δόση. Ας υποθέσουμε ότι το

K-

ο ασθενής είναι έτοιμος να εισέλθει στην δίκη σε χρόνο

t

k

. Μπορούμε στη συνέχεια να υπολογίσει

Π

k

-1 (

γ

) = Π (

γ

| (

Y

i

,

x

i

,

δ

i

),

i

= 1, …,

k

-1) μέχρι το χρόνο

t

k

. Σημειώστε ότι εδώ,

Y

i

είναι είτε ίσο με το

τ

αν ο ασθενής

i

ήδη ολοκληρώσει ένα κύκλο της θεραπείας χωρίς ενδείξεις DLT από τη στιγμή ασθενή

k

είναι έτοιμοι να εισέλθουν στην δίκη, ή

Y

i

είναι ο χρόνος από την ασθενή

i

δόθηκε δόση

x

i

μέχρι την ώρα του

t

k

αν αυτός ο ασθενής εξακολουθεί να βρίσκεται σε κίνδυνο από αυτή τη φορά. Διαφορετικά,

Y

i

είναι η ώρα να DLT για το συγκεκριμένο ασθενή. Η

K-

ο ασθενής λαμβάνει τη δόση. Τα έσοδα δίκη μέχρι ένα προκαθορισμένο αριθμό των ασθενών που εντάχθηκαν στη δίκη. Στο τέλος της δοκιμής, εκτιμούμε το MTD ως η διάμεση τιμή του οπίσθιου διανομή

γ

. Σημειώνουμε ότι εδώ, πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση DLT ενός ασθενούς μετά από το παράθυρο παρατήρησης δεν χρησιμοποιείται στο μοντέλο λόγω της ορισμό της MTD σε (2,1). Τέτοια στοιχεία μπορεί να είναι κατάλληλο να χρησιμοποιηθεί, αν κάποιος ενδιαφέρεται για τη βελτιστοποίηση τόσο δόση και τον αριθμό των κύκλων, όπως στο Braun et al. [24].

2.2 Tite-EWOC

Cheung και Chappell [18] επέκτεινε το CRM για να επιτρέπει στους ασθενείς να εισέλθουν στην δίκη συνεχώς, και κάλεσε το χρόνο σχεδιασμού για την εκδήλωση CRM, Tite-CRM . Η προσέγγισή τους ήταν να διαθέσει βάρη για να ληφθεί υπόψη ο χρόνος που απαιτείται για έναν ασθενή να εκθέσουν DLT. Η μέθοδος μελετήθηκε περαιτέρω με Polley [25] για να φιλοξενήσει τις περιπτώσεις όπου έχουμε γρήγορη δεδουλευμένη ασθενή. Tite-CRM προσαρμόστηκε σε EWOC από Mauguen et al. [19]. Υπέθεσαν ότι η πιθανότητα DLT δίνεται από (2.9) όπου

β

1 & gt? 0. Αφήνοντας

w

i

=

Y

i

/

τ

εάν

δ

i

= 0 και

w

i

= 1 εάν

δ

i

= 1, η αντίστοιχη συνάρτηση πιθανότητας είναι (2.10)

το μοντέλο περαιτέρω reparameterized σε όρους

ρ

0

και

γ

όπως στο σημείο 2.1.1. Αυτές οι παράμετροι δίνεται από: (2.11)

Επισημαίνουμε ότι η προσέγγιση αυτή συνεπάγεται ότι οι ασθενείς που εμφανίζουν DLT σε

διαφορετικά

χρονικά σημεία θα συμβάλει το

ίδιες

πληροφορίες για την πιθανότητα λειτουργία. προχωρά σχεδιασμού δοκιμή όπως περιγράφεται στο τμήμα 2.1.3.

2.3 Χαρακτηριστικά του EWOC-PH

Το προτεινόμενο σχέδιο EWOC-PH εκχωρεί επίπεδα δόσης για το μέλλον των ασθενών, λαμβάνοντας υπόψη την πιο πρόσφατη κατάσταση DLT του σήμερα και είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ασθενών σύμφωνα με τις ακόλουθες ιδιότητες.

σε κάθε στάδιο του σχεδιασμού, επιδιώκουμε μια δόση να διαθέσει στο επόμενο ασθενή, ενώ τον έλεγχο της οπίσθιας πιθανότητα έκθεσης των ασθενών σε επίπεδα τοξική δόση.

Ας υποθέσουμε ότι το καθεστώς DLT του πρώτου

k

-2 ασθενείς έχει επιλυθεί. Αν ο ασθενής

k

-1 κάνει καμία έκθεμα DLT από τη στιγμή ασθενή

k

είναι έτοιμο να εγγραφεί στη δίκη σε χρόνο

t

k

, τότε η μεγαλύτερος είναι ο χρόνος

t

k

, τόσο μεγαλύτερη είναι η συνιστώμενη δόση για τον ασθενή

k

είναι.

Ας υποθέσουμε ότι το καθεστώς DLT του πρώτου

k

-2 ασθενείς έχει επιλυθεί. Αν ο ασθενής

k

-1 επιδεικνύει DLT λίγο μετά αυτός ή αυτή είναι δεδομένη δόση

x

k

-1, τότε η συνιστώμενη για την επόμενη δόση του ασθενούς είναι πολύ μικρότερη από ό, τι η χορηγούμενη δόση σε ασθενή

k

έπρεπε ασθενούς

k

-1 εκτίθενται DLT αργότερα στον κύκλο.

η

Ακίνητα (i) είναι η προστασία από υπερβολική δόση καθοριστικό χαρακτηριστικό της EWOC οποία ικανοποιείται και από Tite-EWOC αλλά όχι από Tite-CRM. Ακίνητα (ii) είναι διαισθητικά ελκυστικό και παρόλο που δεν αναφέρεται στο [18] και [19], που είναι κοινή τόσο από Tite-CRM και Tite-EWOC. Στην πραγματικότητα, η ιδιότητα ισχύει επειδή η λειτουργία βάρους

w

στην (2.10) είναι μια αύξουσα συνάρτηση του

Υ

όπως φαίνεται στην απόδειξη του Θεωρήματος 1 παρακάτω. Property (III) είναι επίσης φυσικά ελκυστικό, επειδή το ποσό της μείωσης επίπεδο δόσης είναι μια φθίνουσα συνάρτηση του χρόνου που χρειάζεται για έναν ασθενή να εκθέσουν DLT. Ακίνητα (iii) δεν ισχύει για Tite-CRM και Tite-EWOC δεδομένου ότι οι ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν DLT σε διαφορετικά χρονικά σημεία συνεισφέρουν το ίδιο βάρος στη λειτουργία πιθανότητα (2,10). Χαρακτηριστικά (ii) και (iii) συνοψίζονται στο ακόλουθο θεώρημα.

ΘΕΩΡΗΜΑ 1.

Έστω D

k = {(Y

1, x

1, δ

1), …, (Y

k, x

k, δ

k)} είναι τα στοιχεία για τους πρώτους ασθενείς k που παράγεται από το σχέδιο που περιγράφεται στην ενότητα 2.1.3 και Π

k (γ? Υ

k) είναι η cdf της γ βάση των δεδομένων D

k. Αφήνω και. Ας υποθέσουμε ότι για κάθε i = 1, …, k-1, είτε δ

i = 1 ή (Y

i, δ

i) = (τ, 0). Στη συνέχεια, κάθε φορά Επιπλέον, εάν τα δεδομένα D

k δημιουργείται από Tite-EWOC στο τμήμα 2.2 ή Tite-CRM, και αν δ

k = 0, τότε κάθε φορά που

Η

Απόδειξη.

η

Ας

είναι η πιθανότητα (2.7) reparameterized σε όρους

ρ

0 και

γ

. Για απλοποίηση των συμβολισμών και την παρουσίαση της απόδειξης, υποθέτουμε ότι

X

min = 0,

X

min = 1,

τ

= 1, και

ρ

0 είναι σταθερό. Ας

L

k

(

γ

) =

L

k

(

ρ

0,

γ

|

D

k

),

π

(

γ

) είναι μια σωστή πριν πυκνότητας για

γ

, και Σημειώνουμε ότι από

0 & lt?

ρ

0 & lt? θ, η λειτουργία

h

(•) είναι αρνητική και αυξάνεται μονοτονικά με

γ

. χρησιμοποιώντας τον κανόνα του Bayes, το οπίσθιο cdf Π

k

(

t

?

Y

k

) του MTD

γ

είναι

από τα ανωτέρω προκύπτει ότι

Επειδή υποθέτουμε ότι η κατάσταση DLT του πρώτου

k

-1 ασθενείς έχει επιλυθεί, δηλαδή, είτε

δ

i =

1 ή (

Y

i, δ

i

)

=

(

τ,

0) για

i ≤k-

1, τότε Ως εκ τούτου, όπου

Επειδή και

h

(.) αυξάνεται σε

γ

, τότε Επιπλέον, δεδομένου ότι

h

(·) είναι αρνητική,

h

(

γ

)

· h

(

γ

») είναι μη αρνητική. Ως εκ τούτου, το οποίο σημαίνει ότι είναι Αυτό ολοκληρώνει την απόδειξη του πρώτου μέρους του Θεωρήματος 1.

Εάν

δ

k

= 0, τότε η πιθανότητα (2,10) για Tite-EWOC είναι

L

k

(

γ

) =

L

k-1

(

γ

) (1-

w

k

(

Y

k

)

F

(

γ

?

x

k

)) , όπου

w

k

(

Y

k

) είναι η συνάρτηση βάρους που ορίζεται στην ενότητα 2.2 και

F

(

γ

?

x

k

) είναι η λογιστική συνάρτηση στο (2,9) reparameterized όσον αφορά το MTD

γ

. Χρησιμοποιώντας παρόμοιες υπολογισμούς όπως παραπάνω, μπορούμε havewhere

Από

w

k

(

Y

k

) αυξάνεται μονοτονικά με

Y

k

και αν υποτεθεί ότι το

F

(

γ

?

x

k

) μειώνεται σε

γ

, η οποία είναι η υπόθεση για τη λογιστική συνάρτηση, τότε Ως εκ τούτου, πράγμα που σημαίνει ότι αυτό είναι ένα παρόμοιο επιχείρημα δείχνει ότι η ιδιότητα ισχύει για την Tite-CRM.

2.4 Συνοχή της EWOC-PH

Κατά το σχεδιασμό του Καρκίνου Ι δοκιμών με τη χρήση κυτταροτοξικών παραγόντων φάση, είναι ηθικό να μην κλιμακωθεί η τρέχουσα δόση

x

k

αν ο ασθενής

k

(προς το παρόν αντιμετωπίζονται σε αυτό το επίπεδο δόσης) παρουσιάζει DLT. Ομοίως, αν ο ασθενής

k

δεν έχουν εμπειρία ϋΕΤ στο τέλος του πρώτου κύκλου της θεραπείας, τότε η συνιστώμενη δόση για ασθενή

k

1 δεν πρέπει να είναι μικρότερη από

x

k

. Αυτή η ιδιότητα είναι γνωστή ως Συνοχή και εισήχθη από Cheung [26]. Το CRM όπως προτείνεται στο [5] φάνηκε να είναι συνεπής με Cheung [26] και η συνοχή των EWOC ιδρύθηκε από Tighiouart και Rogatko [17]. Για το χρόνο της τοξικότητάς εκδήλωση Bayesian προσαρμοστική μοντέλα, ο ορισμός της συνοχής έχει επεκταθεί στο [26], ο οποίος έδειξε επίσης ότι Tite-CRM είναι συνεπής. Ωστόσο, η συνοχή στην κλιμάκωση δεν έχει πρακτική ερμηνεία σε περίπτωση καθυστερημένης τοξικότητας. Μετά τον ορισμό της συνοχής για το χρόνο στην εκδήλωσή DLT στο [26], κάποιος μπορεί εύκολα να δείξουμε ότι EWOC-PH είναι επίσης συνεπής.

Σημειώνουμε ότι εδώ, ιδιότητες (ii) και (iii) του Θεωρήματος 1 είναι διαφορετική από την έννοια της συνοχής. Θεώρημα 1 κάνει μια δήλωση σχετικά με τη δόση που πρέπει να δοθεί σε ασθενή

k

δεδομένο το χρονικό διάστημα ασθενούς

k

-1 είναι υπό παρακολούθηση? όσο μεγαλύτερη είναι η ώρα ασθενής

k

-1 είναι υπό παρακολούθηση χωρίς ενδείξεις DLT, τόσο μεγαλύτερη είναι η δόση που θα κατανεμηθεί σε ασθενή

k

. Παρόμοια δήλωση γίνεται εάν ο ασθενής παρουσιάζει DLT. Σε αντίθεση με την έννοια της συνοχής, δεν είμαστε συγκρίνοντας τις δόσεις του ασθενούς

k

-1 και ο ασθενής

k

.

Προσομοίωση Σπουδών

3.1 Σχεδιασμός λειτουργίας χαρακτηριστικά

στις μελέτες προσομοίωσης, συγκρίνουμε τα χαρακτηριστικά λειτουργίας του EWOC-PH με την αρχική EWOC, Tite-EWOC και EWOC-W. Η αρχική EWOC εισήγαγε Babb et al. [11] υποθέτει ότι το αποτέλεσμα DLT είναι δυαδική και την κατανομή της δόσης πραγματοποιείται κάθε φορά που ένας ασθενής είναι διαθέσιμο για θεραπεία. Δεν είναι απαραίτητο να περιμένουμε για την κατάσταση DLT των ασθενών υπό παρατήρηση που πρέπει να επιλυθούν. EWOC-W, που σημαίνει EWOC «περιμένει» λειτουργεί ακριβώς όπως EWOC με τη διαφορά ότι οι ασθενείς είναι εγγεγραμμένοι σε δίκη μόνο αφού η κατάσταση DLT όλων των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία έχουν επιλυθεί. Τόσο EWOC και EWOC-W χρησιμοποιεί ένα λογιστικό μοντέλο (2.9). Τα σχέδια σε σχέση με την ασφάλεια της δίκης και την αποτελεσματικότητα της εκτίμησης του MTD προσομοιώνοντας

m

= 1000 δοκιμές του

n

= 48 ασθενείς η κάθε μία. Συγκεκριμένα, υπολογίσαμε το μέσο όρο προκατάληψη, όπου είναι η εκτίμηση του MTD για το

i

-ου δίκη και

γ

true

είναι η αληθινή MTD κάτω από ένα συγκεκριμένο σενάριο, η μέση τετραγωνικό σφάλμα, το μέσο ποσοστό των ασθενών που εμφανίζουν DLT, το ποσοστό των δοκιμών σχετικά με την αναμενόμενη MTD εντός του 10% του εύρος της δόσης του αληθινού MTD, και το ποσοστό των δοκιμών με DLT ποσοστό που υπερβαίνει το 40%. Αυτά τα δύο τελευταία συνοπτικά στατιστικά στοιχεία προσεγγίζει την πιθανότητα ότι μια συγκεκριμένη δοκιμή θα οδηγήσει σε μια αναμενόμενη MTD κοντά στην αληθινή MTD και την πιθανότητα ότι μια δοκιμή θα είναι ασφαλής, αντίστοιχα.

Τα επίπεδα δόσης έχουν τυποποιηθεί έτσι ώστε

X

min = 0 και

X

max = 1. Πήραμε

τ

= 1, η πιθανότητα στόχος της DLT ορίστηκε στο

θ

= 0.33, και η σκοπιμότητα δεσμεύεται ορίστηκε στο

α

= 0.25. Ανεξάρτητες ομοιόμορφες κατανομές πριν επιλέχθηκαν για

ρ

0 και

γ

,

(

ρ

0,

γ

) ~ Uniform ([0,

θ

] × [0, 1]). Θεωρήσαμε εννέα σενάρια που αντιστοιχούν σε τρεις τιμές για την πραγματική MTD

γ

= 0,3, 0,5, 0,7, τρεις τιμές για το ποσοστό συσσώρευσης να

ν

= 1, 2, και 4 ασθενείς ανά μονάδα διάστημα ίσο με το μήκος του παραθύρου παρατήρησης [0,

τ

], και σταθερή τιμή του

ρ

0 = 0.05. Για να γίνει δίκαιη σύγκριση μεταξύ των διαφορετικών μοντέλων και την αξιολόγηση της απόδοσης των EWOC-PH κάτω από το μοντέλο ορθής εξειδίκευσης, έχουμε προσομοίωση τους χρόνους για να DLT χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικά μοντέλα, όπως περιγράφεται στην επόμενη ενότητα. Για κάθε σενάριο, οι ασθενείς εισέλθουν στη δίκη, σύμφωνα με έναν χρόνο ομογενούς διαδικασίας Poisson με ρυθμό

ν

.

3.2 Μοντέλα για τη δημιουργία χρόνο για να DLT

Το πρώτο μοντέλο που θεωρήσαμε για την παραγωγή του χρόνο να DLT είναι παρόμοιο με το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του (2,2), αλλά με μια λειτουργία βασικής γραμμής κινδύνου Weibull (3.1)

Πήραμε

κ

= 0,5, 1, 1,5. Σημειώστε ότι η υπόθεση

κ

= 1 αντιστοιχεί στην εκθετική αληθινό μοντέλο για EWOC-PH. Το σχήμα 1 δείχνει τις αντίστοιχες CDFS

P

(

T

≤

t

|

λ

,

κ

,

β

, δόση =

x

) για διάφορες τιμές της πραγματικής MTD

γ

αλήθεια,

γ

true = 0.3, 0.5, 0.7 δεδομένου τρεις διαφορετικές δόσεις

x

= 0,2,

x

=

γ

αλήθεια,

x

= 0,8. Η συνεχής γραμμή αντιστοιχεί στην πραγματική μοντέλο EWOC-PH και χρησιμεύει ως σημείο αναφοράς για την αναχώρηση των άλλων CDFS από την αληθινή μοντέλο. Σημειώστε ότι αυτές οι καμπύλες έχουν επιλεγεί έτσι ώστε να έχουν την ίδια τιμή MTD σε κάθε σενάριο. Αυτό επιτυγχάνεται με τη ρύθμιση

P

(

T

≤

τ

|

λ

,

κ

,

β

, δόση =

γ

) =

θ

και

P

(

T

≤

τ

|

λ

,

κ

,

β

, δόση =

X

min) =

ρ

0. Στη συνέχεια, προκύπτει ότι

λ

= [-

κ

/((

κ

1) log (1-

ρ

0) )]

1 /

κ

και

β

=

γ

-1 log [-

κ

-1 (

κ

1)

λ

κ

καταγραφής (1-

θ

)].

Η

Το δεύτερο μοντέλο που θεωρήσαμε είναι ένας μη-μοντέλο αναλογικών κινδύνων του (3.2)

χρησιμοποιείται

h

0 (

t

) =

β

= 0.15,

t

1 = 0.5, και δύο διαφορετικές τιμές για το

β

2

β

2 = 0,5, 2. Οι τιμές για το

β

1 ήταν να ταιριάζει με τα MTD με τα άλλα μοντέλα όπως παραπάνω. Μπορεί να φανεί ότι το

β

1 =

γ

-1 log [-

e

γβ

2 -2

β

-1 log (1-

θ

)]. Οι αντίστοιχες CDFS φαίνεται στο Σχήμα 2, μαζί με την CdF του αληθινού μοντέλο που αντιστοιχεί στην περίπτωση

β

1 =

β

2. Αυτά τα μοντέλα αποδώσει λογικό διαχωρισμούς των αντίστοιχων CDFS του χρόνου για να DLT από την αληθινή μοντέλο και την έκταση αυτού του διαχωρισμού αυξάνει με τη δόση.

Η

Για καθένα από τα παραπάνω μοντέλα, ας

T

i

είναι η ώρα να DLT για τον ασθενή

i

που παράγεται από αυτό το μοντέλο κάτω από ένα συγκεκριμένο σενάριο. Εάν

Τ

i

& gt?

τ

, τότε η παρατηρούμενη ώρα να DLT λογοκρίνεται στο

τ

και η ανταπόκριση DLT για EWOC και EWOC-W μοντέλα είναι καταγράφεται ως

δ

i

= 0. Διαφορετικά,

δ

i

= 1 για EWOC και EWOC-W μοντέλα.

Αποτελέσματα

4.1 δίκη διάρκεια

ο Πίνακας 1 δείχνει τη μέση διάρκεια δοκιμής σε όλη την

m

= 1000 προσομοίωση δοκιμών μαζί με το πρώτο και το τρίτο τεταρτημόριο για τα διάφορα σχέδια σε συνάρτηση με το ποσοστό συσσώρευσης. Όπως ήταν αναμενόμενο, το σχεδιασμό των δοκιμών φάσης καρκίνο Ι, όπου η θεραπεία καθυστερήσει μέχρι να παρατηρηθεί το καθεστώς DLT όλων των ασθενών υπό παρατήρηση μπορεί να λάβει τουλάχιστον διπλάσιο χρόνο όταν ο αναμενόμενος αριθμός των διαθέσιμων ασθενών ανά κύκλο είναι 2, και μπορεί να είναι περισσότερα από τέσσερα φορές μεγαλύτερη όταν το ποσοστό συσσώρευσης να είναι 4.

η

4.2 Δίκη Αποδοτικότητα

το σχήμα 3 δείχνει ότι EWOC-PH έχει μικρότερο μέσο όρο προκατάληψη σε σχέση με Tite-EWOC και τις άλλες δύο εκδόσεις του EWOC σύμφωνα με όλα τα σενάρια, όταν

κ

= 0,5, 1. όταν

κ

= 1,5, EWOC-PH έχει μεγαλύτερη προκατάληψη σε σχέση με Tite-EWOC, αλλά την έκταση αυτής της διαφοράς είναι πολύ μικρότερη σε σύγκριση με το οι διαφορές που παρατηρούνται όταν

κ

= 0,5. Το MSE για όλα τα μοντέλα που φαίνεται στο Σχήμα 4 είναι αρκετά κοντά στα περισσότερα σενάρια. Ομοίως, το Σχήμα 5 δείχνει ότι όταν

β

2 = 0,5, η απόλυτη μέση προκατάληψη για EWOC-PH είναι μικρότερο από το μέσο πόλωσης, χρησιμοποιώντας τα άλλα 3 μοντέλα εκτός όταν η πραγματική MTD είναι υψηλή (

γ

= 0,7). Όταν

β

2 = 2.0, EWOC-PH έχει μικρότερη απόλυτη μέση προκατάληψη σε σχέση με Tite-EWOC σε 8 από τα 9 σενάρια. Στο 9

ου σενάριο που αντιστοιχεί στην πραγματική MTD

γ

= 0,5 και ποσοστό προσαύξησης

ν

= 1, EWOC-PH και Tite-EWOC έχουν περίπου την ίδια προκατάληψη. Και πάλι, η MSE για όλα τα μοντέλα που φαίνεται στο Σχήμα 6 είναι πολύ κοντά στα περισσότερα σενάρια. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, EWOC-PH κάνει καλύτερα από Tite-EWOC στην πλειοψηφία αυτών των σεναρίων και του μοντέλου misspecifications συνδυασμό. Αυτές οι περιπτώσεις συμβαίνουν όταν η cdf του μοντέλου από το οποίο παράγεται η ώρα να DLT είναι πάνω από ΚΔΔ του αληθινού μοντέλου όταν η δόση

x

είναι κάτω από την πραγματική MTD, βλέπε σχήματα 1 και 2.

Η

β

2 = 0,5 (αριστερό πάνελ),

β

2 = 2,0 (δεξιά πλευρά).

β

2 = 0,5 (αριστερό πάνελ),

β

2 = 2,0 (δεξιά πλευρά).

Η

Εικόνα 7 δείχνει ότι EWOC-PH κάνει καλύτερα από ό, τι τα άλλα μοντέλα από την άποψη της τοις εκατό των δοκιμών με την αναμενόμενη MTD κατά 0,1 της αληθινής MTD στην πλειονότητα των σεναρίων, όταν

κ

= 0,5, 1. Η έκταση αυτή διαφορά μπορεί να είναι τόσο υψηλό όπως 12% μεταξύ EWOC-PH και EWOC. Αυτό συμβαίνει όταν η πραγματική MTD είναι χαμηλή (

γ

= 0,3) και το ποσοστό συσσώρευσης να είναι

ν

= 1. Όταν

κ

= 1,5, τα αποτελέσματα είναι ανάμεικτα και εξαρτώνται από την αξία της αληθινής MTD και ποσοστό προσαύξησης. Ωστόσο, σε οκτώ από τις εννέα σενάρια, το ποσοστό των δοκιμών με την αναμενόμενη MTD κατά 0,1 της αληθινής MTD για EWOC-PH και Tite-EWOC είναι πολύ κοντά. Όταν ο χρόνος να DLT παράγεται από ένα μη-μοντέλο αναλογικών κινδύνων του, το Σχήμα 8 δείχνει ότι όταν

β

2 = 0,5, το ποσοστό των δοκιμών με την αναμενόμενη MTD εντός 0,1 της αληθινής MTD χρησιμοποιώντας EWOC- PH είναι υψηλότερη από τα αντίστοιχα ποσοστά που χρησιμοποιούν τα άλλα 3 μοντέλα σε έξι από τις εννέα σενάρια. Tite-EWOC κάνει καλύτερα όταν το MTD είναι υψηλή,

γ

= 0,7. Ομοίως, όταν

β

2 = 2.0, το ποσοστό των δοκιμών με την αναμενόμενη MTD κατά 0,1 της αληθινής MTD χρησιμοποιώντας EWOC-PH είναι υψηλότερα από τα αντίστοιχα ποσοστά με τα άλλα 3 μοντέλα σε επτά από τα εννέα σενάρια. Τα ποσοστά αυτά είναι πολύ κοντά στην περίπτωση που η πραγματική MTD είναι

γ

= 0,5. Με βάση αυτά τα συνοπτικά στατιστικά στοιχεία, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι EWOC-PH είναι μια καλή εναλλακτική λύση σχεδιασμού για Tite-EWOC, δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει σε μια μικρότερη κλίση κάτω από την πλειονότητα των σεναρίων που εξετάζονται εδώ και κάποιο μοντέλο ορθής εξειδίκευσης.

Η

β

2 = 0,5 (αριστερό πάνελ),

β

2 = 2,0 (δεξιά πλευρά).

Η

4.3 Trial Ασφάλεια

Σχήματα 9 και 10 δείχνουν ότι η μέση αναλογία των ασθενών που εμφανίζουν DLT δεν υπερβαίνει το

θ

= 0.33 χρησιμοποιώντας και τα τέσσερα μοντέλα για όλα τα σενάρια και υπό τις δύο misspecifications μοντέλο. Επιπλέον, τα Σχήματα 11 και 12 δείχνουν ότι η εκτιμώμενη πιθανότητα ότι μια προοπτική μελέτη θα οδηγήσει σε υπερβολικά μεγάλο αριθμό ΔΛΤΣ, ορίζεται ως ποσοστό DLT υπερβαίνει το 40%, είναι πολύ μικρή και δεν υπερβαίνει το 0,04 σύμφωνα με όλες τις 9 σενάρια και όλα τα διαφορετικά μοντέλα για την παραγωγή του χρόνου να DLT εξετάζονται εδώ. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι σε γενικές γραμμές, το σχεδιασμό μιας δοκιμής χρησιμοποιώντας EWOC-PH είναι ασφαλής, αλλά επιπλέον

ad hoc

διακοπή κανόνες για υπερβολική τοξικότητα θα πρέπει πάντα να τεθεί σε εφαρμογή εγγράφως το πρωτόκολλο.

Η

β

2 = 0,5 (αριστερό πάνελ),

β

2 = 2,0 (δεξιά πλευρά).

Η

β

2 = 0,5 (αριστερό πάνελ),

β

2 = 2,0 (δεξιά πλευρά).

Η

4.4 Μοντέλο Ευρωστία

Για ένα δεδομένο σενάριο, τα Σχήματα 3 και 5 δείχνουν ότι η μεγαλύτερη διαφορά στο μέσο όρο προκατάληψη χρησιμοποιώντας EWOC-PH είναι περίπου 0,12 ή 12% του εύρος της δόσης. Αυτό συμβαίνει όταν η πραγματική MTD

γ

= 0,7, ποσοστό συσσώρευσης

ν

= 1, και

κ

= 1.5 (Σχήμα 3) και η πραγματική MTD

γ

= 0,7, ποσοστό συσσώρευσης

ν

= 1, και

β

2 = 2.0 (Σχήμα 5). Όταν η πραγματική MTD είναι

γ

= 0,3, η μεγαλύτερη διαφορά στον μέσο πόλωσης χρησιμοποιώντας EWOC-PH υπό τους κινδύνους Weibull που αντιστοιχούν στο

κ

= 0.5, 1.0, 1.5 και τον μη αναλογική κίνδυνοι μοντέλα που αντιστοιχεί στο

β

2 = 0.5, 2.0 είναι περίπου 0,03. Όταν η αλήθεια MTD είναι

γ

= 0,5, η μεγαλύτερη διαφορά σε αυτές τις μέσες προκαταλήψεις είναι περίπου 0.065. [27].