Αφηρημένο

Ιστορικό

Η bevacizumab απαιτεί μερικά μοναδικά κριτήρια επιλεξιμότητας, όπως η απουσία του αιμόπτυση και μεγάλες εισβολή των αιμοφόρων αγγείων από τον όγκο. Η προγνωστική επίπτωση αυτών των κριτηρίων bevacizumab ειδικά δεν έχει αξιολογηθεί.

Μέθοδοι

Οι ασθενείς με σταδίου IIIB /IV, μη πλακώδους μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που ξεκίνησαν χημειοθεραπεία πριν από την έγκριση του bevacizumab εξετάστηκαν. Ασθενείς με μειωμένη λειτουργία των οργάνων, η κακή κατάσταση απόδοσης ή μη επεξεργασμένο /συμπτωματική εγκεφαλικές μεταστάσεις αποκλείστηκαν πριν από την αξιολόγηση της bevacizumab επιλεξιμότητας. Συγκρίναμε συνολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας στους ασθενείς που ήταν επιλέξιμα (Ομάδα Α) ή μη επιλέξιμες (Ομάδα Β) να λάβουν bevacizumab.

Αποτελέσματα

Μεταξύ 283 ασθενείς στο στάδιο IIIB /IV μη -squamous μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η επιλεξιμότητα για bevacizumab αξιολογήθηκε σε 154 ασθενείς. Πενήντα επτά ασθενείς θεωρήθηκαν μη επιλέξιμες (Ομάδα Β) με βάση μία ή περισσότερες από μια ιστορία του αιμόπτυση (

n

= 20), μεγάλες εισβολή των αιμοφόρων αγγείων (

n

= 43) και των καρδιαγγειακών ασθένεια (

n

= 8). Οι υπόλοιποι 97 ασθενείς ταξινομήθηκαν σε Ομάδα Α Η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά καλύτερη στην ομάδα Α (διάμεσος 14,6 μήνες) από ό, τι στην ομάδα Β (διάμεση τιμή, 7,1 μήνες?

σ

& lt? 0,0001). Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα Α (διάμεση τιμή, 6,9 μήνες) από ό, τι στην ομάδα Β (διάμεση τιμή, 3,0 μήνες?

σ

& lt? 0,0001). Προσαρμοσμένη αναλογίες κινδύνου της bevacizumab επιλεξιμότητας για τη συνολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας ήταν 0,48 και 0,38 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης, 0,33 – 0,70 και 0,25 – 0,58), αντίστοιχα.

Συμπέρασμα

Η επιλεξιμότητα για η ίδια bevacizumab αντιπροσωπεύει ένα ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για ασθενείς με μη πλακώδους μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Το ποσοστό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής χωρίς εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα μπορεί επίσης να ωθείται από bevacizumab επιλεξιμότητας. μεροληψία της επιλογής μπορεί να είναι μεγάλες σε κλινικές δοκιμές της bevacizumab, έτσι ευρήματα από τέτοιες δοκιμές θα πρέπει να ερμηνεύονται με εξαιρετική προσοχή

Παράθεση:. Takagi Υ, Toriihara Α, Nakahara Υ, Yomota Μ, Okuma Υ, Hosomi Y, et al. (2013) Η επιλεξιμότητα για Bevacizumab ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τους ασθενείς με προχωρημένο μη πλακώδους μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια αναδρομική μελέτη κοόρτης. PLoS ONE 8 (3): e59700. doi: 10.1371 /journal.pone.0059700

Επιμέλεια: Ramon Andrade de Mello, Πανεπιστήμιο του Πόρτο, Πορτογαλία

Ελήφθη: 18 Δεκέμβρη 2012? Αποδεκτές: 17 του Φεβρουαρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 26, Μαρτίου του 2013

Copyright: © 2013 Takagi, et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η επιλεξιμότητα συχνά περιοριστεί σε κλινικές δοκιμές των στοχευμένων φαρμάκων. λόγω των συγκεκριμένων δυσμενών επιπτώσεων [1]. Αυτό αποσκοπεί στο να αποκλείσει τους ασθενείς οι οποίοι μπορεί να είναι σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και να μεγιστοποιηθεί η συνολική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου που ενδιαφέρει. Ως αποτέλεσμα, τα τροποποιημένα κριτήρια επιλεξιμότητας μπορεί να επηρεάσει τελικά σημεία, όπως η συνολική επιβίωση (OS), ανεξάρτητα από το πραγματικό αποτέλεσμα ενός δοκιμαζόμενου φαρμάκου.

Bevacizumab (BV), ένα αντι-αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα αντισώματος, απαιτεί τροποποιημένα επιλεξιμότητας κριτήρια, όπως απουσία αιμόπτυση και μεγάλων εισβολή αιμοφόρων αγγείων (MVI) σε κλινικές δοκιμές [2] – [4]. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια επιλεξιμότητας για BV είναι μειοψηφία στον πραγματικό κόσμο [5], αλλά οι επιπτώσεις αυτών των κριτηρίων για την επιβίωση και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας δεν έχουν αξιολογηθεί. Κατανοώντας την πιθανή προκατάληψη επιλογής προέρχονται από BV-ειδικά κριτήρια επιλεξιμότητας είναι σημαντικό για τους κλινικούς ιατρούς, έτσι ώστε τα αποτελέσματα των βασικών κλινικών δοκιμών μπορεί να ερμηνευθεί σωστά.

Ερευνήσαμε αν τα κριτήρια επιλεξιμότητας που εφαρμόζονται χαρακτηριστικά για BV οδηγούν σε μεροληψία της επιλογής . Αυτή η αναδρομική μελέτη εξέτασε τη σχέση μεταξύ της επιλεξιμότητας για BV και την πρόγνωση σε ασθενείς με μη πλακώδους μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), με την εγγραφή τους ασθενείς που ξεκίνησαν χημειοθεραπεία πριν BV απέκτησε έγκριση για χρήση στην Ιαπωνία.

μέθοδοι

δήλωση Ηθικής

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Τόκιο Metropolitan Καρκίνου και Λοιμωδών Νοσημάτων Κέντρο Komagome Νοσοκομείο (Τόκιο, Ιαπωνία). Εμείς χρησιμοποιούνται συνήθως συλλέγονται δεδομένα και ανώνυμων δεδομένων για όλες τις αναλύσεις, και δεν απαιτείται η έγκριση κάθε ασθενή. Η παραίτηση από την ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση εγκρίθηκε επίσης από την επιτροπή δεοντολογίας του Τόκιο Metropolitan Καρκίνου και Λοιμωδών Νοσημάτων Κέντρο.

Πηγή δεδομένων

Οι ασθενείς εντοπίστηκαν από τη βάση δεδομένων στο Τόκιο Metropolitan Καρκίνος και λοιμώδη Νοσήματα Κέντρο και περιελάμβανε εκείνους που είχαν υποβληθεί σε συστηματική χημειοθεραπεία για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα στο Τμήμα θώρακος Ογκολογίας και Πνευμονολογίας.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη

Οι ασθενείς με σταδίου IIIB /IV μη πλακώδους NSCLC ο οποίος ξεκίνησε τη χημειοθεραπεία μεταξύ του 2005 και του 2009 εξετάστηκαν. Μετά την παραλαβή έγκριση ως θεραπευτικό φάρμακο για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα στην Ιαπωνία το Νοέμβριο του 2009, BV εφαρμόστηκε για πρώτη φορά για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα σε ίδρυμα μας το 2010. Ο καρκίνος του πνεύμονα ανέβηκε σύμφωνα με την 7η έκδοση της ταξινόμησης ΤΝΜ των κακοήθων όγκων [6] από τη Διεθνή Ένωση κατά του Καρκίνου (UICC). Όγκους με μικτή ιστολογική υποτύπους του NSCLC κατηγοριοποιήθηκαν σε ένα υπότυπο, σύμφωνα με το κύριο συστατικό.

αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ενδείξεις για τη συνδυασμένη χημειοραδιοθεραπεία, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση (PS) 3 ή 4, ακατέργαστα ή συμπτωματική μετάσταση εγκεφάλου ή διαταραγμένη μυελού των οστών, ηπατική ή νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη της χημειοθεραπείας, επειδή αυτοί οι ασθενείς αποκλείονται από περισσότερες κλινικές δοκιμές του χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο του πνεύμονα [7], [8]. Ασθενείς με PS 2 συμπεριλήφθηκαν επειδή η μελέτη AVAPERL δεν αποκλείει αυτούς τους ασθενείς [4]. Εμείς περιλαμβάνονται ασθενείς χωρίς πληροφορίες σχετικά με το PS σε αναλύσεις επιβίωσης, επειδή οι ασθενείς με PS 3/4 σπάνια ξεκινήσει χημειοθεραπεία χωρίς αυτό να αναφέρεται ρητά στα ιατρικά αρχεία.

Η αξιολόγηση της επιλεξιμότητας για bevacizumab

Οι ασθενείς ήταν θεωρούνται επιλέξιμες για BV αν είχαν ένα ή περισσότερα από μια ιστορία του αιμόπτυση, MVI από τον όγκο και κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο (CVD).

μια ιστορία της αιμόπτυση ορίστηκε ως ένα επεισόδιο αιμόπτυση μέσα σε 3 μήνες πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Από τη διερεύνηση του όγκου των απόχρεμψη αίματος είναι δύσκολο, συμπεριλήφθηκαν όλα τα επεισόδια της αιμόπτυση, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα. Ένας ακτινολόγος που τυφλώθηκε σε κλινικά αποτελέσματα αξιολογούνται MVI. Μεγάλα αιμοφόρα αγγεία περιελάμβανε την αορτή, ανώτερη κοίλη φλέβα, κάτω κοίλη φλέβα, η κύρια πνευμονικές αρτηρίες και κύριους κλάδους των πνευμονικών αρτηριών και των πνευμονικών φλεβών εντός το περικάρδιο. Εισβολή ορίστηκε ως επαφή & gt? 180 ° με αυτά τα πλοία [9] ή ακανόνιστη χτύπημα στα αγγεία. Ορίσαμε CVD όπως η χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ισχαιμική καρδιακή νόσο ή αγγειακή νόσο (συμπεριλαμβανομένων των θρομβωτικών επεισοδίων) που απαιτούν φαρμακευτική αγωγή.

Αν εντοπίστηκε οποιοδήποτε από αυτά τα τρία στοιχεία, ο ασθενής κρίθηκε ακατάλληλος για BV (Ομάδα Β) . Όταν όλα τα στοιχεία ήταν αρνητικά, ο ασθενής είχε ανατεθεί στην Ομάδα Α Εάν τα δεδομένα σχετικά με τυχόν στοιχεία ήταν αδύνατο να επιτευχθεί και όλα τα άλλα στοιχεία ήταν αρνητικά, η επιλεξιμότητα δεν μπορούσε να προσδιοριστεί και ο ασθενής εξαιρέθηκε από την ανάλυση επιβίωσης.

εκβάσεις επιβίωσης

το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν OS, ορίζεται ως ο αριθμός των μηνών μεταξύ την έναρξη της πρώτης σχήμα χημειοθεραπείας μέχρι την ημερομηνία του θανάτου. Ασθενείς ζωντανοί στο τέλος της παρακολούθησης είχαν λογοκριθεί, εκτός από εκείνα με την εξέλιξη της νόσου που ήταν απρόθυμοι να υποβληθούν σε περαιτέρω αντικαρκινική θεραπεία. Για να μειωθεί η επιρροή των ενημερωτικών λογοκρισία, η τελευταία παρακολούθησης θεωρήθηκε ως μια εκδήλωση σε αυτούς τους ασθενείς (για παράδειγμα, έχασε από την παρακολούθηση μετά τη μεταφορά σε ξενώνα).

Ώρα για αποτυχία της θεραπείας

ορίζεται ο χρόνος αποτυχίας της θεραπείας (TTF) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής που περιέχει πλατίνα και τον αριθμό των μηνών που μεσολάβησε μεταξύ της έναρξης της χημειοθεραπείας, μέχρι την ημερομηνία της έναρξης κάθε είδους μετέπειτα θεραπείας, να ζητήσει από τον ασθενή να τερματίσει αντικαρκινική θεραπεία, ή θάνατο. Συνέχεια διάρκεια ορίστηκε ως ο χρόνος που έχει παρέλθει από την έναρξη της χημειοθεραπείας μέχρι την ημερομηνία του θανάτου ή από την τελευταία παρακολούθηση. Μεταγενέστερες θεραπεία περιλαμβάνονται χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και εκτομή του όγκου. Οι ασθενείς που παρέμειναν ζωντανοί χωρίς επακόλουθη θεραπεία στο τέλος της παρακολούθησης είχαν λογοκριθεί.

μεταβλητές ελέγχου

Έχουμε συλλέξει πληροφορίες σχετικά με την ηλικία, το φύλο, ιστολογικό τύπο του NSCLC, το στάδιο του καρκίνου του πνεύμονα, εργαστήριο ευρήματα και PS κατά τη στιγμή της έναρξης της χημειοθεραπείας από ιατρικά αρχεία. κατηγορίες ιστολογία του όγκου ορίστηκαν ως αδενοκαρκίνωμα, NSCLC δεν ορίζεται διαφορετικά (NOS), καρκίνωμα μεγάλου κυττάρου νευροενδοκρινών (αυτήν των άτυπων) και άλλων. Εμείς που ρωτήθηκαν επίσης το πρώτο χημειοθεραπευτικό σχήμα και μετέπειτα θεραπείες.

Το σεξ, το στάδιο της νόσου (IIIB ή IV), PS (0, 1 ή 2) και πλατίνα ως πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία περιλήφθηκαν ως ερμηνευτικές μεταβλητές, διότι αυτά παράγοντες είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με NSCLC [10], [11]. Είτε πλατίνα είναι ευεργετική για τους ηλικιωμένους ασθενείς παραμένει ασαφής [12], έτσι ώστε να περιλαμβάνονται επίσης ηλικία (& lt? 70 έναντι ≥70 ετών) μεταξύ των μεταβλητών. Μια ιστορία του αιμόπτυση, MVI και CVD ήταν επίσης περιλαμβάνονται μεταξύ των μεταβλητών. Αριθμός χώρων μεταστατικό, απώλεια βάρους και εργαστηριακούς δείκτες δεν περιλήφθηκαν, διότι η σημασία της προγνωστικής επιπτώσεις αυτών των δεικτών δεν έχει εμφανιστεί σταθερό μέσα από μια σειρά από μελέτες [13] – [16]. Οι ασθενείς με ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με κάθε μεταβλητή αποκλείστηκαν από πολυπαραγοντική ανάλυση. Δεδομένου ότι το καθεστώς του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μετάλλαξη ήταν γνωστή μόνο για ένα μικρό αριθμό ασθενών, οι μεταλλάξεις του EGFR δεν συμπεριλήφθηκαν ως μεταβλητές σε αυτή την ανάλυση.

Μελέτη μέγεθος

Σχεδιάσαμε τη μελέτη υποθέτοντας ότι η διάμεση OS της BV επιλέξιμες ομάδα θα είναι 1,5 έτη, με αναλογία κινδύνου 0.5, με βάση τα προηγούμενα ευρήματα [3], [17]. Να ανιχνεύσει μια διαφορά στο λειτουργικό σύστημα με 90% της ισχύος για δύο όψεων αξίας σημασία του 0,05, 121 ασθενείς απαιτείται. Η βάση δεδομένων μας συσσωρεύεται 100-120 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα κάθε χρόνο, με περίπου 50% αφού θεωρείται προχωρημένο μη-πλακώδες NSCLC, και σχεδόν τα μισά που πληρούν τα κριτήρια επιλεξιμότητας των απλών κλινικών δοκιμών. Ως εκ τούτου, ανέλυσαν στοιχεία 2005 – 2009 να συγκεντρώσει επαρκή θέματα.

Στατιστικές μέθοδοι

Οι διαφορές στα χαρακτηριστικά, εκτός από την ηλικία μεταξύ των ομάδων Α και Β αξιολογήθηκαν με τη χρήση της χ

2 τεστ. Οι διαφορές στην ηλικία συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας ί-τεστ Student. Επιβίωση και TTF εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και τη δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων. Επίσης εξετάσαμε την προγνωστική επίδραση των μεταβλητών που περιγράφονται ανωτέρω σε OS και TTF με τη χρήση αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλων. Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων με επίπεδο σημαντικότητας 0,05. Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας JMP έκδοση 9.0 του λογισμικού (SAS Institute, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Μεταξύ των 576 ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα σε επεξεργασία σε μας νοσοκομείο μεταξύ του 2005 και του 2009, συνολικά 283 είχαν σταδίου IIIB /IV μη-πλακώδες NSCLC. BV δεν χορηγήθηκε σε οποιονδήποτε από αυτούς τους ασθενείς καθ ‘όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Μετά τον αποκλεισμό 129 ασθενείς παρουσιάζουν ενδείξεις για ταυτόχρονη χημειοραδιοθεραπεία, PS 3 ή 4, μειωμένη λειτουργία των οργάνων, ακατέργαστα ή συμπτωματική μετάσταση εγκεφάλου ή ανεπαρκείς πληροφορίες, αξιολογήσαμε την επιλεξιμότητα των υπόλοιπων 154 ασθενείς για BV. Πενήντα επτά ασθενείς θεωρήθηκαν επιλέξιμες για BV (Ομάδα Β), που βασίζεται σε ένα ή περισσότερα από μια ιστορία του αιμόπτυση (

n

= 20), MVI (

n

= 43) ή CVD (

n

= 8). Οι υπόλοιποι 97 ασθενείς είχαν ανατεθεί στην ομάδα Α (Σχήμα 1)

BM, μετάσταση εγκεφάλου.? BV, bevacizumab? CRT, χημειοραδιοθεραπεία? NSCLC, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Η

Η μέση ηλικία των ομάδων Α και Β σε συνδυασμό (

n

= 154) ήταν 67 έτη (εύρος, 41 έως 84 ετών), και 54 ασθενείς (35%) ήταν γυναίκες. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα (84%) και το στάδιο IV της νόσου (92%). Η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR προσδιορίστηκε σε 39 (25%) ασθενείς. Τα ποσοστά των ασθενών με EGFR μεταλλάξεις μεταξύ εκείνων για τους οποίους καθορίστηκε κατάσταση EGFR δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων, στα 10 του 30 (33%) στην ομάδα Α και 4 από 9 (44%) στην ομάδα Β

Αρχικά χαρακτηριστικά των δύο ομάδων ήταν παρόμοια, αν και το ποσοστό των ασθενών με PS 1 ήταν μάλλον υψηλότερος στην ομάδα Β (Πίνακας 1). Αναλογίες PS 2 ασθενείς μεταξύ των ομάδων Α και Β ήταν σχεδόν ίσα. Με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία χορηγήθηκε σε 77 ασθενείς (79%) στην ομάδα Α και 44 ασθενείς (77%) στην ομάδα Β, δείχνει καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων.

Η

Η συνολική επιβίωση

Η διάμεση επιβίωση ήταν σημαντικά καλύτερη στην ομάδα Α (14,6 μήνες) από ό, τι στην ομάδα Β (7,1 μήνες?

σ

& lt? 0.0001) (Σχήμα 2). Το ακατέργαστο αναλογία κινδύνου της BV επιλεξιμότητας για το OS ήταν 0,50 (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 0,36 – 0,72). Τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους για τις ομάδες Α και Β ήταν 62% και 28%, αντίστοιχα. Οι διαφορές στο OS μεταξύ των ομάδων παρέμεινε ακόμα και μετά από τη λογοκρισία των ασθενών με εξέλιξη της νόσου και εκείνοι που αρνήθηκαν περαιτέρω θεραπεία στο τέλος της παρακολούθησης (διάμεση OS, 16,8 και 7,8 μήνες αντίστοιχα?

σ

= 0,0001). Διάμεση OS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα Α από ό, τι στην ομάδα Β μεταξύ των 121 ασθενών που είχαν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με πλατίνα. (18,8 έναντι 9,2 μηνών?

σ

= 0,0006)

Kaplan- καμπύλες Meier για τη συνολική επιβίωση (Α) και ο χρόνος αποτυχίας της θεραπείας (Β). BV, bevacizumab? TTF, χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας.

Η

Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε PS 2, η χρήση της πλατίνας, την ιστορία του αιμόπτυση και MVI ως σημαντική προγνωστικοί παράγοντες (Πίνακας 2). Η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου της BV επιλεξιμότητας για άλλες μεταβλητές ήταν 0,48 (95% CI, 0,33 – 0,70, p = 0,0001), υποδεικνύοντας ότι η ίδια BV επιλεξιμότητας αποτελεί ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για ασθενείς με προχωρημένο μη-πλακώδες NSCLC. Προγνωστική επίπτωση της BV επιλεξιμότητας αποτελείται από MVI και την ιστορία της αιμόπτυση, με CVD ασκεί καμία επιρροή (Εικόνα 3).

Kaplan-Meier για ολική επιβίωση από MVI (Α), την ιστορία του αιμόπτυση (Β) και CVD (C) και ο χρόνος αποτυχίας της θεραπείας με MVI (D), η ιστορία του αιμόπτυση (Ε) και CVD (F). CVD, καρδιαγγειακή νόσο? Hemop, την ιστορία της αιμόπτυση? MVI, μεγάλες εισβολή των αιμοφόρων αγγείων? TTF, χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας

Η

Μεταξύ 61 ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών, OS ήταν επίσης σημαντικά καλύτερο στην ομάδα Α (14,8 μήνες) από ό, τι στην ομάδα Β (7,8 μήνες?.

p

= 0,003). Η διάμεση επιβίωση ήταν 26,1 μήνες για τους ασθενείς με μεταλλαγμένο EGFR και 16,0 μήνες για τους ασθενείς με EGFR φυσικού τύπου. Αυτή η διαφορά δεν ήταν σημαντική, επειδή η κατάσταση EGFR των περισσότερων ασθενών ήταν άγνωστη. Η διάμεση επιβίωση ήταν 16,0 μήνες στην ομάδα Α και 9,2 μήνες σε ομάδα Β, αντίστοιχα, μεταξύ των 25 ασθενών με EGFR φυσικού τύπου, και 22,1 μήνες και 35,4 μήνες, αντιστοίχως, στις 14 ασθενείς με μεταλλαγμένο EGFR. Αυτά τα προκαταρκτικά ευρήματα δεν αντανακλούν μια σημαντική διαφορά, πιθανόν λόγω του μικρού μεγέθους της κάθε υποομάδας.

Ώρα για αποτυχία της θεραπείας

Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης μεταξύ των 121 ασθενών που υποβλήθηκαν σε πλατίνα με έδρα τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής ήταν 12,6 μήνες. TTF ήταν σημαντικά καλύτερη στην ομάδα Α (6,9 μήνες) από ό, τι στην ομάδα Β (3,0 μήνες?

σ

& lt? 0.0001) (Σχήμα 2). Το ακατέργαστο αναλογία κινδύνου της BV επιλεξιμότητας για TTF ήταν 0,39 (95% CI, 0,25 έως 0,58). Οι αναλογίες των ομάδων Α και Β με TTF & gt? 3 μήνες ήταν 82% και 50%, αντίστοιχα. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι το στάδιο IV της νόσου, την ιστορία του αιμόπτυση, MVI και καρδιαγγειακά νοσήματα συνδέονται με μικρότερη TTF (Πίνακας 3). Η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου της BV επιλεξιμότητας σε άλλες αρχική τιμή μεταβλητές ήταν 0,38 (95% CI, 0,25 – 0,58?

σ

& lt? 0,0001). Περισσότεροι ασθενείς υποβλήθηκαν σε επακόλουθη χημειοθεραπεία στην ομάδα Α (74%) από ό, τι στην ομάδα Β (50%,

σ

= 0.008), και ο διάμεσος αριθμός των αγωγών χημειοθεραπείας ήταν τρεις στην ομάδα Α και δύο στην ομάδα Β (

σ

= 0,003).

η

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η επιλεξιμότητα για τον εαυτό BV αποτελεί ένα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για ασθενείς με μη-πλακώδες NSCLC. Οι ασθενείς που είναι ακατάλληλα για τη συμμετοχή σε κοινές κλινικές δοκιμές αποκλείσθηκαν πριν από την αξιολόγηση της BV επιλεξιμότητας, ως εκ τούτου, τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η επιλεξιμότητα για την BV να οδηγήσει σε ουσιαστικές μεροληψία επιλογής για OS σε κλινικές δοκιμές του NSCLC. Η πολυπαραγοντική ανάλυση αποκάλυψε επίσης ότι δύο από τους τρεις παράγοντες που καθορίζουν την επιλεξιμότητα για BV έντονα επηρεαστεί OS. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς της ομάδας Β έτειναν να έχουν PS 1, OS δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ασθενών με PS 0 και 1. Η διαφορά στη βασική γραμμή PS μεταξύ των ομάδων έτσι είχε ελάχιστη επίδραση στις τρέχουσες αποτελέσματα.

Επίσης βρήκαμε ότι η επιλεξιμότητα BV συνδέεται με μεγαλύτερη TTF. Ασθενείς με TTF περισσότερο από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα δείχνουν τα άτομα που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία χωρίς εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Όταν η θεραπεία συντήρησης προσχεδιάσει, πλέον αποτελέσματα TTF σε υψηλότερα ποσοστά των ασθενών που λαμβάνουν πράγματι θεραπεία συντήρησης. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) είναι γενικά ευνοϊκή για την αξιολόγηση των επιπτώσεων στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας, αφού TTF επηρεάζεται όχι μόνο από την αποτελεσματικότητα, αλλά και από τοξικές επιδράσεις. Ωστόσο, εμείς δεν χρησιμοποιούν PFS σε αυτή την αναδρομική μελέτη, επειδή διαστήματα μεταξύ ακτινογραφικές εκτιμήσεις ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών, γεγονός που θα έθετε σε κίνδυνο την ακρίβεια των αποτελεσμάτων [18]. Τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν την άποψη ότι BV επιλεξιμότητας προσδίδει θετικό αντίκτυπο στις χημειοθεραπευτικά αποτελέσματα, αλλά αυτή η κερδοσκοπία απαιτεί επικύρωση.

Σε ό, τι μπορούμε να προσδιορίσουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να συγκρίνει άμεσα την πρόγνωση των ασθενών με προχωρημένο μη -squamous NSCLC όσον αφορά την επιλεξιμότητα για την BV. Οι ασθενείς που συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές έχουν γενικά σχετικά καλύτερη πρόγνωση, λόγω των αυστηρών κριτηρίων που αποκλείουν τους ασθενείς που δείχνει ιδρύθηκε παράγοντες κινδύνου για πρόωρο θάνατο, αλλά η προγνωστική επίπτωση της BV-ειδικά κριτήρια επιλεξιμότητας μεταξύ αυτών των επιλεγμένων ασθενών ήταν άγνωστη. Τα ευρήματά μας που BV ειδικά επιλεξιμότητας οδηγεί σε καλύτερη πρόγνωση μπορεί να εξηγήσει γιατί το λειτουργικό σύστημα του βραχίονα ελέγχου (καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη) σε ECOG 4599 [9] ήταν σχετικά περισσότερο από ότι σε άλλες σύγχρονες μελέτες [19]. Ομοίως, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ του ίδιου σχεδιασμού όπως ECOG 4599 στην Ιαπωνία διαπίστωσαν ότι διάμεση OS του βραχίονα ελέγχου ήταν 23,4 μήνες [17], σημαντικά μεγαλύτερη από τη μέση 13,3 μήνες για την καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη χέρι σε μια δίκη ιαπωνική φάσης ΙΙΙ [20]. Η ανησυχία για μεροληψία επιλογής προέρχονται από BV επιλεξιμότητα έχει επίσης τεθεί σε μελέτες ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου [21]. Αυτά και τα παρόντα ευρήματα δείχνουν ότι η επιβολή των κριτηρίων επιλεξιμότητας με σκοπό την αποφυγή σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων και βοηθά στη βελτίωση της επιβίωσης.

Το κλειδί περιορισμός αυτής της αναδρομικής μελέτης είναι ότι τα ευρήματα προέρχονται από τα δεδομένα που παράγονται σε ένα ενιαίο φορέα . Έχουμε προσπαθήσει να ελαχιστοποιήσει προκατάληψη με τη θέσπιση αντικειμενικών κριτηρίων για τον ορισμό της επιλεξιμότητας για BV βασίζεται σε μεγάλο, δοκιμές ολοκληρωθεί η φάση ΙΙΙ [4], [17], και έχοντας ένα τύφλωσε ακτινολόγος αξιολογήσει MVI. Λαμβάνοντας το μεγάλο μέγεθος της διαφοράς στο OS και TTF μεταξύ των δύο ομάδων υπόψη, η πιθανότητα αυτής της μελέτης είναι σημαντική. Δεύτερον, ορισμένα από τα κριτήρια επιλεξιμότητας για BV ζήτησε παρόν δεν εφαρμόζεται σε ορισμένες τρέχουσες μελέτες φάσης ΙΙΙ [22]. Ωστόσο, εάν οι ασθενείς που ήταν επιλέξιμες για BV με βάση την προηγούμενη διάχυτη κριτήρια [1] και, στη συνέχεια, είναι επιλέξιμες βάσει των νέων κριτηρίων θα τεθεί αναγκαστικά σε τρέχουσες δοκιμές είναι αμφισβητήσιμη. Αν και τα κριτήρια αποκλεισμού για BV ήταν χαλαρή, την επίλυση του προγνωστική επίπτωση της επιλεξιμότητας για BV μπορεί να πάρει κάποιο χρόνο. Τρίτον, δεν αξιολογούν πλήρως τον αντίκτυπο των μεταλλάξεων του EGFR σε αυτή τη μελέτη. Μεταλλαγμένο EGFR σχετίζεται με μεγαλύτερο λειτουργικό σύστημα στην εποχή των στοχευμένων θεραπειών [23], [24]. Τα ποσοστά των ασθενών με αποφασιστική μεταλλάξεις του EGFR ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων, αλλά η πραγματική σχέση μεταξύ BV επιλεξιμότητας και την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR έχει ακόμη διευκρινισθεί.

ECOG 4599 κατέδειξαν σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης, με την προσθήκη BV στην καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη [2]. Ωστόσο, εάν η προσθήκη BV στην σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση την παρατείνει επίσης την επιβίωση παραμένει αμφιλεγόμενη [3]. Μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη παρατήρησης πάνω από 4.000 ασθενείς δεν βρήκε κανένα σημαντικό όφελος από την προσθήκη BV στην καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη σε ασθενείς ≥65 ετών [25]. Κατάλληλο υποομάδες ασθενών ή ταυτόχρονη χημειοθεραπείες που θα μεγιστοποιήσει το όφελος της BV θα πρέπει να προσδιοριστούν, αφού προσθήκη BV σχετίζεται με μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου σχετίζονται με τη θεραπεία [26]. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν σχεδιαστεί για τυχαιοποίηση με βάση την παρουσία ή απουσία BV. Οι κλινικοί γιατροί πρέπει επομένως να σχεδιάσουν θεραπευτικές στρατηγικές, με αναγωγή των αποτελεσμάτων των δοκιμών που διεξάγονται στο πλαίσιο των διαφόρων ρυθμίσεων. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η μεροληψία επιλογής μπορεί να είναι σημαντική σε κλινικές δοκιμές της BV. Ως αποτέλεσμα, σχετικά καλύτερο ποσοστό OS και την επιτυχία της χημειοθεραπείας εφόδου που παρατηρήθηκαν σε δοκιμές που δεν βασίζονται σε τυχαία από την άποψη της διοίκησης της BV δεν είναι επαρκείς λόγοι για τη χρήση BV με την κλασική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη που βασίζεται.

Εν κατακλείδι, η επιλεξιμότητα για BV αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για ασθενείς με μη-πλακώδες NSCLC, ανεξαρτήτως της BV χρήση. Ο αντίκτυπος της μεροληψίας επιλογής θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων των δοκιμών με τα τροποποιημένα κριτήρια επιλεξιμότητας. Περαιτέρω μελέτη είναι αναγκαία για να επικυρωθούν τα συμπεράσματά μας.