Αφηρημένο

Στόχοι

Για να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης της νεστίνης, μία ενδιάμεση πρωτεΐνη νήματος της κλάσης VI, και παθολογικά χαρακτηριστικά ή την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνωμα ουροφόρων της ουροδόχου κύστης (UCB) .

Μέθοδοι

νεστίνη έκφραση στα κύτταρα του όγκου ανοσοϊστοχημικά μελετήθηκε σε 93 ασθενείς με την UCB που υποβλήθηκαν σε ριζική κυστεκτομή με πυελική λεμφαδενεκτομή. Οι ενώσεις με κλινικοπαθολογική παράμετροι αξιολογήθηκαν. ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier και Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η επίδραση της νεστίνης έκφρασης στην επιβίωση.

Αποτελέσματα

νεστίνη έκφραση σε δείγματα κυστεκτομή παρατηρήθηκε σε 13 από 93 ασθενείς (14,0% ). Νεστίνη έκφραση συσχετίστηκε με παθολογικές το στάδιο του όγκου (ρ = 0,006). ασθενείς νεστίνη αρνητικά είχε καλύτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς νεστίνη-θετικό (log-rank p = 0,0148). Μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι νεστίνη έκφραση, lymphovascular εισβολή, και την κατάσταση των λεμφαδένων συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (αναλογίες κινδύνου, 2,78, 2,15, και 2,80, αντίστοιχα). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση, νεστίνη έκφρασης και την κατάσταση των λεμφαδένων ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες σε ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (αναλογίες κινδύνου, 2,45 και 2,65, αντίστοιχα).

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι νεστίνη έκφραση είναι ένα μυθιστόρημα ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για ασθενείς με UCB και δυνητικά χρήσιμο δείκτη για την επιλογή των ασθενών που μπορεί να είναι υποψήφιοι για επικουρική χημειοθεραπεία

Παράθεση:. Tabata Ki, Ματσουμότο K, Minami S, D Ishii, Nishi Μ, Fujita Τ , et al. (2014) νεστίνη αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα του Καρκίνου-Ειδικές Επιβίωση μετά από ριζική κυστεκτομή σε ασθενείς με ουροθηλιακά καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης. PLoS ONE 9 (5): e91548. doi: 10.1371 /journal.pone.0091548

Επιμέλεια: Gayle Ε Woloschak, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 15 του Ιουνίου του 2013? Αποδεκτές: 12, Φεβρουαρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: δεύτερης Μαΐου 2014

Copyright: © 2014 Tabata et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από την Grant-in-βοήθειας υπέρ τρίτων Term Περιεκτική Έρευνας Ελέγχου για τον Καρκίνο που διεξήχθη από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας της Ιαπωνίας και All Μελέτη Kitasato Έργου (21-1) από το Πανεπιστήμιο Kitasato. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ουροθηλιακά καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης (UCB) είναι η δεύτερη πιο συχνή κακοήθεια και είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου σε ασθενείς με κακοήθειες του ουροποιογεννητικού συστήματος [1]. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν επιφανειακή UCB, περίπου το 50% έως 70% αυτών των περιπτώσεων είναι επαναλαμβανόμενες? 10% έως 15% αυτών των υποτροπιαζόντων όγκων προχωρήσει τόσο μυών εισβολή και τοπική επέκταση, η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται με ριζική κυστεκτομή [2]. Για τους ασθενείς με διηθητικό και πυρίμαχα μη διηθητικό UCB, η τυπική θεραπεία είναι ριζική κυστεκτομή. Ωστόσο, παρά τις προόδους στις χειρουργικές τεχνικές και περιεγχειρητική χημειοθεραπεία, η συνολική 10 χρόνια νόσος-ειδική επιβίωση μετά ριζική κυστεκτομή έχει παραμείνει αμετάβλητο κατά τις τελευταίες δεκαετίες [3], [4]. Παρόλο που η τρέχουσα κλινική και παθολογική μεταβλητές παρέχουν σημαντικές προγνωστικές πληροφορίες σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης, έχουν περιορισμένη ικανότητα να προβλέψουμε επανεμφάνιση του όγκου ή της εξέλιξης και την επιβίωση των ασθενών.

νεστίνη είναι μία πρωτεΐνης ενδιάμεσων νηματίων κλάσης VI κυτταροσκελετική που εκφράζεται σε πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα κατά τη διάρκεια της αναπτυξιακά στάδια σε μία ποικιλία εμβρυϊκών και εμβρυϊκών ιστών [5]. Σε απάντηση σε τραυματισμό, το κεντρικό νευρικό σύστημα, στους σκελετικούς μύες, το ήπαρ και μπορεί επίσης να εκφράσουν νεστίνη [6], [7]. Νεστίνη έκφραση σε όγκους αρχικά αναφερθεί σε κακοήθειες του νευρικού συστήματος, όπως αστροκυτώματα, γλοιοβλαστώματα, και σβαννώματα [8], [9]. Πρόσφατα, πολλές μελέτες έχουν αναφέρει ότι νεστίνη εκφράζεται επίσης σε άλλη στερεά καρκινώματα [10] – [12]. Στον καρκίνο του παγκρέατος, νεστίνη έκφραση συσχετίζεται με νεύρο και στρωματικά εισβολή [10]. Wolfman et al προσδιορίστηκε ότι νεστίνη είναι ένα κρίσιμο συστατικό ενός νέου μονοπατιού μετάσταση στον καρκίνο του προστάτη [11]. Πιο πρόσφατα, Ryuge κ.ά. έδειξαν ότι νεστίνη έκφραση συνδέεται με μια χειρότερη πρόγνωση και είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο μη-μικρών κυττάρων του πνεύμονα [12]. Η συσχέτιση μεταξύ νεστίνη έκφρασης και κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με καρκίνο σταδιακά αποσαφηνιστεί.

Σε αυτή τη μελέτη, εστιάσαμε στη σχέση μεταξύ νεστίνη επίπεδα έκφρασης και κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά και την επιβίωση σε ασθενείς με UCB μετά από ριζική κυστεκτομή.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμό των ασθενών

Από το Μάρτιο του 1990 και Νοέμβριο του 2006, 133 διαδοχικούς ασθενείς με την UCB που υποβλήθηκαν σε ριζική κυστεκτομή με πυελική λεμφαδενεκτομή και λαγόνια στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Kitasato περιλήφθηκαν στην αυτή η μελέτη. Δεκαεννέα ασθενείς που έλαβαν προεγχειρητική εισαγωγική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης είτε ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία, 14 ασθενείς που χάθηκαν κατά την παρακολούθηση, και 7 ασθενείς με άλλου τύπου ιστολογία, συμπεριλαμβανομένης αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες καρκίνωμα, καρκίνωμα μικρών κυττάρων, και το σάρκωμα, εξαιρέθηκαν από περαιτέρω ανάλυση. Κανένας ασθενής δεν είχε απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη στιγμή της κυστεκτομή. Από τους υπόλοιπους 93 ασθενείς, οι 71 (76,3%) άνδρες και 22 (23,7%) γυναίκες είχαν διάμεση ηλικία 64 έτη (εύρος, 40-81? Μέση, 62.5).

Οι ενδείξεις για κυστεκτομή σε ασθενείς με αρχική Ta, T1, ή Tis UCB περιλαμβάνονται ενδοκυστική αποτυχία της θεραπείας (

n

= 14), επιθετική ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά (όγκους υψηλής ποιότητας, το καρκίνωμα in situ [CIS], πολυεστιακή εκτεταμένη νόσο?

n

= 5), ή εξέλιξης σε διηθητικό καρκίνο (

n

= 13). Εξήντα ένας ασθενείς υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή για μια πρώτη παρουσίαση των μυών-διεισδυτικής νόσου.

Το 2002 όγκου /node /μεταστάσεις ταξινόμησης χρησιμοποιήθηκε για την παθολογική στάσης, και η κατάταξη της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας χρησιμοποιήθηκε για την παθολογική κατάταξη. Lymphovascular εισβολή προσδιορίζεται η παρουσία των καρκινικών κυττάρων εντός του χώρου του ενδοθηλίου. Καρκινικά κύτταρα που απλώς εισέβαλαν ένα αγγειακό αυλό θεωρήθηκαν αρνητικά. Φορμόλη σταθερό, έχει εμπεδωθεί με παραφίνη μπλοκ αντιπροσωπεύουν τις πιο επεμβατικές περιοχές κάθε όγκου συλλέχθηκαν για περαιτέρω έρευνα. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 38,4 μήνες (εύρος, 1,1 έως 253,7? Μέση, 64.6) για ασθενείς που ήταν ζωντανοί κατά την τελευταία παρακολούθηση. Όταν οι ασθενείς έχασαν τη ζωή τους, η αιτία του θανάτου προσδιορίστηκε από την θεράποντες ιατρούς, ανασκόπηση διαγραμμάτων επιβεβαιώνεται από τα πιστοποιητικά θανάτου, ή πιστοποιητικά θανάτου μόνο. Δείγματα αυτοψίας της ουροδόχου κύστης ουροδόχου κύστης από 38 ασθενείς χωρίς παθολογικά ευρήματα ενδεικτικά κακοήθειας χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες

Ηθικά δηλώσεις

Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Kitasato (εγκεκριμένο αριθμό.? C-09-504). Έχουμε λάβει γραπτή συγκατάθεση από όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη.

Η ανοσοϊστοχημεία και σκοράροντας

Τμήματα (3 μm πάχους) αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο, επανυδατώθηκαν σε φθίνουσα σειρά αιθανόλης, και στη συνέχεια κατεργάζεται με 3% υπεροξείδιο του υδρογόνου για 10 λεπτά. Μετά από αποκλεισμό με 0.5% καζεΐνη για 10 λεπτά, οι τομές αντέδρασαν με 100-φορές-αραιωμένο αντι-νεστίνη πολυκλωνικό αντίσωμα (IBL, Takasaki, Japan) για 2 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Η ειδικότητα αυτού του αντισώματος περιγράφηκε προηγουμένως [12]. Μετά το ξέπλυμα σε Tris-ρυθμισμένο αλατούχο διάλυμα (TBS? 0,01 Μ Tris HCl ρΗ 7,5, 150 mM NaCl) 3 φορές για 5 λεπτά η κάθε μία, οι τομές αντέδρασαν με απλή χρώση Histofine MAX-ΡΟ (MULTI? Nichirei, Tokyo, Japan) για 30 min σε θερμοκρασία δωματίου. Οι τομές έγιναν ορατά στη συνέχεια με σταθερό διάλυμα DAB (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) και αντιθέτως με αιματοξυλίνη Mayer. Παρτίδα αρνητικούς μάρτυρες χρησιμοποιούνται TBS. Όλες οι διαφάνειες εξετάστηκαν από δύο ερευνητές (Κ.Μ. και Y.S.), οι οποίοι δεν γνώριζαν σχετικά με τα κλινικά και παθολογικά δεδομένα. Κυτταροπλασματική ανοσοχρώση στα καρκινικά κύτταρα έδειξε θετικότητα για νεστίνη. Η stainability του περινεοπλασματικής αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων χρησιμοποιήθηκε ως εσωτερικός θετικός έλεγχος. Νεστίνη βαθμολογήθηκε με προσθήκη του ποσοστού των θετικών κυττάρων όγκου και ένταση χρώσης. Το ποσοστό των κυττάρων του όγκου βαθμολογήθηκε ως 0 (0%), 1+ (1-25%), 2 + (26-50%), 3+ (51-75%), και 4+ (75-100%) . Ένταση χρώσης βαθμολογήθηκε επίσης ως 1+ (ασθενής) = ασθενέστερη από ενδοθηλιακά κύτταρα? 2+ (μέτρια) = το ίδιο όπως ενδοθηλιακά κύτταρα? 3+ (ισχυρή) = ισχυρότερη από ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο μέσος όρος των τιμών που λαμβάνονται ποσοστό από μετρήσεις εις τριπλούν θεωρήθηκε για ανάλυση. Σε μια προκαταρκτική μελέτη, αξιολογήσαμε την διακριτική αξία κάθε αποκοπής του δείκτη ποσό, που κυμαίνεται από 0 έως 7, όσον αφορά τα χαρακτηριστικά UCB και πρόγνωση. Kaplan-Meier αναλύσεις των σειριακών προσαυξήσεις του δείκτη άθροισμα ως αποκοπής για θετικές και αρνητικές αποκάλυψε ότι η αποκοπή από το 0 για θετικό και αρνητικό ήταν η καλύτερη διευκρινιστή για την UCB εξέλιξη και επιβίωση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ομοίως, η αξιολόγηση της ένωσης της παρούσας αποκοπής για νεστίνη με κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά έδειξε ότι το 0 ήταν η μόνη αποκοπής για να δώσει στατιστικώς σημαντικά ευρήματα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). βαθμολογίες έκφραση της νεστίνης κατανεμήθηκαν περαιτέρω σε θετικές (βαθμολογία ≥1) και αρνητικό (σκορ 0) για την παρουσίαση.

Μετεγχειρητική

παρακολούθηση

Κάθε ασθενής είχε προγραμματιστεί να έχει μια μετεγχειρητική παρακολούθηση κάθε 4 μήνες για το πρώτο έτος, καθ ‘εξάμηνον κατά το δεύτερο έτος, και στη συνέχεια ετησίως? συχνότερες εξετάσεις είχαν προγραμματιστεί, εάν ενδείκνυται κλινικά. Είκοσι ένας ασθενείς (22,6%) έλαβαν χημειοθεραπεία ανοσοενισχυτικό (μεθοτρεξάτη, βινβλαστίνη, αδριαμυκίνη, και σισπλατίνη [MVAC] ή γεμσιταβίνη και σισπλατίνη [GC]) μετά από χειρουργική επέμβαση για ανεπιθύμητες παθολογικές χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων των περιφερειακών ή απομακρυσμένες μεταστάσεις λεμφαδένα ή εμπλοκή εξωκυστικής. Σαράντα τρεις ασθενείς (46,2%) έλαβαν MVAC ή GC για υποτροπή της νόσου.

Στατιστικές αναλύσεις

Για την ανάλυση αυτή, όγκου παθολογικό στάδιο (≤pT2 εναντίον ≥pT3), βαθμού (βαθμοί 1 και 2 εναντίον βαθμού 3), και την κατάσταση των λεμφαδένων (N0 εναντίον Ν1 και Ν2) αξιολογήθηκαν ως διαχωρίστηκαν μεταξύ τους μεταβλητές. Η ακριβής δοκιμασία Fisher χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ των δύο φύλων, παθολογική στάδιο, παθολογική ποιότητας, της ΚΑΚ, την κατάσταση των λεμφαδένων, και lymphovascular εισβολή. Η διαφορά ηλικίας μεταξύ νεστίνη ομάδες έκφρασης και την απώλεια ελέγχθηκε από το Mann-Whitney

U

δοκιμή. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό λειτουργίες επιβίωσης, και οι διαφορές εκτιμήθηκαν με τη δοκιμασία log-rank. Πολυμεταβλητών επιβίωση αναλύσεις διεξήχθησαν με το μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox, ελέγχοντας για νεστίνη έκφραση, παθολογική στάδιο και βαθμό, η ταυτόχρονη CIS, και μεταστάσεις λεμφαδένα. Η στατιστική σημαντικότητα σε αυτή τη μελέτη ορίστηκε στο p & lt? 0.05. Όλες οι αναφερόμενες τιμές ρ είναι δύο όψεων. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με Stata έκδοση 11 για Windows (Stata, Chicago, IL, USA).

Αποτελέσματα

Σύλλογος νεστίνης έκφρασης με κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά των 93 ασθενών που υποβλήθηκαν σε ριζική κυστεκτομή για την UCB. Στάσης έδειξαν ότι 1 ασθενής είχε pTis, 2 είχαν pTa, 16 είχαν ρΤ1, 21 είχαν pT2, 17 είχαν pT3a, 19 είχαν pT3b, και 17 είχαν νόσο pT4. Οι συσχετίσεις μεταξύ νεστίνη έκφρασης και κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά παρατίθενται επίσης στον Πίνακα 1. Η κυτταροπλασματική νεστίνη έκφραση σε κύτταρα όγκου παρατηρήθηκε σε 13 από 93 ασθενείς (14,0%). Το θετικό ρυθμό νεστίνης ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με ≥pT3 ό, τι στην ασθένεια ≤pT2 (p = 0.006). Το Σχήμα 1Α αποδειχθεί αντιπροσωπευτική φωτογραφία η οποία δεν παρατηρήθηκε νεστίνη έκφραση σε κύτταρα όγκου. Νεστίνη είχε κυτταροπλασματική έκφραση σε καρκινικά κύτταρα (Εικόνα 1Β). Νεστίνη έκφραση παρατηρήθηκε επίσης στο κυτόπλασμα των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστών σε στρώματος του όγκου σε κάθε περίπτωση (Σχήμα 1Α, Β).

Οι φωτογραφίες είναι αντιπροσωπευτικά κύτταρα όγκων τα οποία ήταν αρνητικά (Α) και θετικά (Β) για νεστίνης. Νεστίνη έκφραση παρατηρήθηκε επίσης στο κυτόπλασμα των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστών σε στρώματος του όγκου σε κάθε περίπτωση (Σχήμα 1Α, Β).

Η

Σχέσεις μεταξύ νεστίνη έκφραση και την επιβίωση σε UCB

Μέσα σε μια διάμεση παρακολούθηση 38,4 μηνών, 45 ασθενείς (48,4%) είχαν υποτροπή της νόσου, 41 (44,1%) πέθαναν από UCB, και 7 (7,5%) πέθαναν από άλλες αιτίες. Η σύνδεση της νεστίνης έκφρασης με το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη και ειδική για τον καρκίνο επιβίωση και τη συνολική επιβίωση αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση Kaplan-Meier (Σχήμα 2Α-C). Το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νεστίνη-θετική ομάδα ήταν σημαντικά φτωχότερη από ότι στο νεστίνη-αρνητική ομάδα (p = 0,0195, Σχήμα 2Α). Σημαντικά φτωχότερες ποσοστά καρκίνου-ειδικών επιβίωση και τη συνολική επιβίωση παρατηρήθηκαν στο νεστίνη-θετική ομάδα σε σύγκριση με την νεστίνη-αρνητική ομάδα (p = 0,0051 και 0,0148, αντίστοιχα? Σχήμα 2Β και C, αντίστοιχα).

( Α) Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη? (Β) ειδική για τον καρκίνο επιβίωση? και (Γ) τη συνολική επιβίωση.

Η

Προγνωστική επιπτώσεις της νεστίνης έκφρασης στην UCB

Για να διερευνηθεί αν νηστίνη έκφραση ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών με UCB, μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox χρησιμοποιήθηκαν αναλύσεις παλινδρόμησης. Στις μονοπαραγοντική ανάλυση Cox παλινδρόμησης, νεστίνη έκφραση, στάδιο Pt, lymphovascular εισβολή, και την κατάσταση των λεμφαδένων συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με υποτροπή της νόσου, και νεστίνη έκφρασης, lymphovascular εισβολή, και την κατάσταση των λεμφαδένων συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (Πίνακας 2). Λαμβάνουν χημειοθεραπεία μετά κυστεκτομή δεν επηρέασε θετικά ειδική για τον καρκίνο επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Με τη χρήση της πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox, νεστίνη έκφραση βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο-ειδική επιβίωση αλλά οριακό για υποτροπή της νόσου (λόγος κινδύνου [HR] = 2,45 και ρ = 0,04? HR = 2,27? Ρ = 0,06, αντίστοιχα? Πίνακας 2). Σε αυτή την πολυπαραγοντική ανάλυση, lymphovascular εισβολή αποκλείστηκε ως σε προηγούμενη έκθεση [12], επειδή κατά τον προσδιορισμό της επίδρασης της νεστίνης σχετικά με την επανάληψη ή την επιβίωση, lymphovascular εισβολή θα μπορούσε να είναι ένα ενδιάμεσο παράγοντα στην οδό της σχέσης νεστίνη επανάληψη /επιβίωσης.

Συζήτηση

Η πρόγνωση των περισσότερων ασθενών με προχωρημένο UCB είναι κακή, ακόμη και μετά από επαρκώς πραγματοποιηθεί ριζική κυστεκτομή και πυελική λεμφαδενεκτομή [13]. Με μόνη την επέμβαση, το 40% έως 90% των ασθενών με νόσο ≥pT3 θα έχουν μακρινή μετάσταση ή τοπική υποτροπή ή και τα δύο και θα πεθάνουν τελικά από τη νόσο [4], [13]. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να θεωρείται περιεγχειρητική πρόσθετη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της συστηματικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για υποτροπή της νόσου, εάν είναι επιλέξιμες με βάση την κατάσταση του ατόμου. Ωστόσο, για να βελτιώσετε τη λήψη κλινικών αποφάσεων για την επιλογή των πρόσθετων περιεγχειρητική θεραπεία για προχωρημένους UCB, οι κλινικοί γιατροί πρέπει μοριακών δεικτών που σχετίζονται με τη βιολογική και κλινική συμπεριφορά αυτών των όγκων. Για παράδειγμα, ασθενείς με μικρή πιθανότητα εξέλιξης της νόσου μπορεί να σώσει τις παρενέργειες της περιττής συστηματική χημειοθεραπεία, ενώ αυτοί με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου μπορεί να ενθαρρύνονται να λαμβάνουν συστηματική χημειοθεραπεία. Έτσι, μοριακών δεικτών πέραν των κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά θα μπορούσε να βοηθήσει στην εξατομικευμένη λήψης αποφάσεων σε σχέση με την επικουρική χημειοθεραπεία.

Η παρούσα μελέτη διευκρίνισε ότι νεστίνη έκφραση σε καρκινικά κύτταρα συνδέθηκε με επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ειδική για τον καρκίνο επιβίωση και τη συνολική επιβίωση των ασθενών με UCB (Σχήμα 2Α-C). Επιπλέον, στην πολυμεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης Cox, νεστίνη έκφραση ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο-ειδική επιβίωση (HR, 2,45? Ρ = 0,04? Πίνακας 2). Παρά το γεγονός ότι το καθεστώς των λεμφαδένων ήταν επίσης ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (HR, 3,59? P & lt? 0.001) και υποτροπή της νόσου και (HR, 2,65? P = 0.006), στη μελέτη μας, κομβικά συμμετοχή ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου μετά την κυστεκτομή για υποτροπή και η επιβίωση μετά κυστεκτομή είχε ήδη καθιερωθεί σε διάφορες μελέτες [14], [15]. Νεστίνη έκφραση σε στρωματικά κύτταρα παρατηρήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις. Έχουμε σκεφτεί ότι τα στρωματικά κύτταρα από μόνα τους δεν επηρεάζει την επιβίωση ή την επανάληψη χωρίς νεστίνη θετικά καρκινικά κύτταρα, επειδή διαμέρισμα στρωματικών κυττάρων παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ογκογένεση και την εισβολή διεγείροντας μετασχηματισμός των φυσιολογικών κυττάρων να παράγουν αυξητικούς παράγοντες, κυτοκίνες και χημειοκίνες που μπορούν κυττάρων όγκου σε εξέλιξη. Εν τω μεταξύ, lymphovascular εισβολή εξαιρέθηκε από την πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox σε αυτή τη μελέτη. Ο ρόλος της lymphovascular εισβολή ως προγνωστικός παράγοντας για την εξέλιξη της νόσου και την επιβίωση είναι αμφιλεγόμενη. Οι πρώτες μελέτες που προσδιορίζονται lymphovascular εισβολή ως κακό προγνωστικό χαρακτηριστικά [16], [17]. Σε άλλες μελέτες, ωστόσο, lymphovascular εισβολή δεν ήταν προγνωστικός δείκτης της υποτροπής ή της επιβίωσης [14], [18], [19]. Προηγούμενες αναφορές του παγκρέατος, του προστάτη, του πνεύμονα και των καρκίνων αποκάλυψε ότι νεστίνη έκφραση ήταν σημαντικό για τη μετανάστευση και την εισβολή των δυνατοτήτων των καρκινικών κυττάρων, το οποίο στη συνέχεια είχε σαν αποτέλεσμα φτωχή πρόγνωση [10] – [12]. Ως εκ τούτου, lymphovascular εισβολή θεωρήθηκε επίσης ως ένα ενδιάμεσο παράγοντα στην οδό της σχέσης νεστίνη επιβίωση /επανεμφάνιση σε UCB. Προηγούμενη μελέτη εξαιρούνται επίσης αγγειακή εισβολή, λεμφική εισβολή, υπεζωκότα εισβολή από την πολυπαραγοντική ανάλυση, και ως εκ τούτου, την προσαρμογή για να μπορεί να υποτιμά την επίδραση της νεστίνης. Επιπλέον, οι ασθενείς χωρίς τη συμμετοχή των λεμφαδένων και χωρίς νεστίνη έκφραση έδειξαν παρατεταμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη και ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ως εκ τούτου, νεστίνης έκφραση ενδεχομένως βοηθά τη λήψη κλινικών αποφάσεων για την επιλογή των επιπλέον θεραπεία ακόμα και σε ασθενείς χωρίς τη συμμετοχή λεμφαδένων σε κυστεκτομή.

Από την άλλη πλευρά, τα επιθηλιακά όγκοι είναι ετερογενείς πληθυσμούς κυττάρων με εξαιρετικά μεταβλητή ικανότητες για να επιβιώσουν , μεγαλώνουν, και μεταστάσεις [20], [21]. Προηγούμενες εκθέσεις πρότειναν ότι όπως εντός του όγκου ετερογένεια προκύπτει από γενετικές και επιγενετικές διαφορές των καρκινικών κυττάρων μέσω επιλεκτικής πίεσης κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του όγκου. Πρόσφατα αναδυόμενες ενδείξεις υποστηρίζουν την ύπαρξη ενός κυτταρικού ιεραρχία εντός επιθηλιακών όγκων. Στην κορυφή αυτής της ιεραρχίας είναι ένας καρκίνος βλαστοκυττάρων (CSC) πληθυσμός που μπορεί να αυτο-ανανέωση και διαφοροποιούνται σε κύτταρα απογόνους, με αποτέλεσμα την παρατηρούμενη κυτταρική και λειτουργική ετερογένεια των επιθηλιακών όγκων [22], [23]. Οι ΚΕΠ έχουν απομονωθεί από λευχαιμία και αρκετοί στερεούς όγκους [24], [25]. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να επεκταθούν in vitro ως σφαίρες όγκων και είναι σε θέση να αναπαράγει τον αρχικό όγκο όταν μεταμοσχεύονται σε ανοσοανεπαρκείς ποντικούς. Η ύπαρξη ΚΕΠ έχει επίσης πρόσφατα αναφερθεί σε ανθρώπινα UCB [26]. Πρόσφατα, νεστίνης αναφέρθηκε ως ένα από υποθετική δείκτες ΚΕΠ σε μία ποικιλία όγκων, συμπεριλαμβανομένων UCB [27], [28]. Προηγούμενες αναφορές πρότειναν ότι αποτυχία των αντικαρκινικών θεραπειών μπορεί να οφείλεται σε χαμηλότερη επίδρασή τους στην ΚΕΠ που διατηρούν την πλήρη ικανότητα τους να υποστούν και την αποκατάσταση της μάζας των κυττάρων του όγκου. Πιο πρόσφατα, από αυτήν την έννοια, CSC-στοχευμένες θεραπείες έχουν διερευνηθεί σε διάφορες όγκους [29], [30]. Ωστόσο, η έλλειψη αξιόπιστων δεικτών για την ταυτοποίηση των ΚΕΠ εμποδίζει την ανάπτυξη αυτής της θεραπείας. Από αυτή την άποψη, νηστίνη δεν είναι μόνο ένας προγνωστικός παράγοντας, αλλά επίσης θα μπορούσε να επεκτείνει τη δυνατότητα της θεραπείας CSC-στόχο σε UCB.

Αυτή η μελέτη έχει περιορισμούς εγγενείς σε οποιαδήποτε αναδρομική συλλογή δεδομένων. Το μέγεθος και οι διακυμάνσεις στην παρακολούθηση του δείγματος ενδέχεται να έχουν περιορισμένη ικανότητά μας να ανιχνεύει μικρές διαφορές. Ωστόσο, αυτή η μελέτη έδειξε ότι η θετική νεστίνη έκφραση συσχετίζεται με κακή πρόγνωση και είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο-ειδική επιβίωση σε ασθενείς με UCB μετά ριζική κυστεκτομή. Στο μέλλον, χρειαζόμαστε μια επικύρωση αυτού του μυθιστορήματος προγνωστικός δείκτης χρήση μεγαλύτερων ομάδα με μακροχρόνια, προοπτική μελέτη.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, έχουμε αποδείξει ότι νηστίνη εκφράζεται σε ένα υποσύνολο του UCB και η έκφρασή του συσχετίζεται με κλινικοπαθολογική παράγοντες. Βρήκαμε ότι νεστίνη έκφρασης είναι ένας νέος προγνωστικός δείκτης της κακής επιβίωσης για ασθενείς με UCB μετά κυστεκτομή? Ωστόσο, προγνωστική σημασία της εξακολουθεί να απαιτεί επιβεβαίωση με μεγαλύτερους πληθυσμούς ασθενών.