Αφηρημένο

Ιστορικό

Στοματική ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (OSCC) είναι η τέταρτη κύρια αιτία της ανδρικής θανάτου από καρκίνο στην Ταϊβάν. Η έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες στο περιβάλλον είναι ο πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη OSCC. CD44, ένα πολύ γνωστό δείκτη όγκου, παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στη διαφοροποίηση των κυττάρων του όγκου, εισβολή, και μετάσταση. Αυτή η μελέτη διερεύνησε CD44 πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) με περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου για τον προσδιορισμό OSCC ευαισθησία και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Σε πραγματικό χρόνο αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) χρησιμοποιήθηκε να αναλύσει 6 SNPs του CD44 σε 599 ασθενείς με καρκίνο του στόματος και 561 χωρίς καρκίνο ελέγχους. Διαπιστώσαμε ότι οι φορείς του πολυμορφισμού CD44 rs187115 με το γονότυπο AG, GG, ή AG + GG συσχετίστηκαν με ευαισθησία τον καρκίνο του στόματος. Μεταξύ των 731 καπνιστές, CD44 πολυμορφισμοί φορείς με το μάσημα συνήθεια betel-παξιμάδι είχε 10,30 με 37,63 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με CD44 αγρίου τύπου (WT) φορείς χωρίς μάσημα συνήθεια betel-παξιμάδι. Μεταξύ των 552 chewers betel-παξιμάδι, πολυμορφισμοί CD44 φορείς που κάπνιζαν είχαν 4,23 έως 16,11 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με εκείνους που έφεραν την WT, αλλά δεν καπνίζουν. Τέλος, παρατηρήσαμε επίσης ότι το στάδιο ΙΙΙ και IV ασθενείς με καρκίνο του στόματος είχαν υψηλότερες συχνότητες των πολυμορφισμών rs187115 CD44 με την παραλλαγή γονότυπο (AG + GG) σε σύγκριση με το αγρίου τύπου (WT) φορείς.

Συμπέρασμα

τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπιδράσεις μεταξύ των πολυμορφισμών CD44 και betel λίρες το μάσημα και το κάπνισμα αυξάνουν την ευαισθησία στην ανάπτυξη καρκίνου του στόματος. Ασθενείς με την παραλλαγή CD44 rs187115 γονότυπους (AG + GG) συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος, και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν μεγαλύτερη χημειοαντίσταση να Advanced- με προχωρημένου σταδίου καρκίνο του στόματος από ό, τι WT φορείς. Ο πολυμορφισμός CD44 rs187115 έχει τη δυνατότητα πρόβλεψης σημασία στην προφορική καρκινογένεση και μπορεί επίσης να εφαρμοστεί ως παράγοντες για να προβλέψει το κλινικό στάδιο σε ασθενείς OSCC

Παράθεση:. Chou YE, Hsieh MJ, Hsin CH, Chiang WL, Lai YC, Lee YH, et al. (2014) CD44 Gene πολυμορφισμών και περιβαλλοντικών παραγόντων στην καρκίνο του στόματος Ευαισθησία στην Ταϊβάν. PLoS ONE 9 (4): e93692. doi: 10.1371 /journal.pone.0093692

Επιμέλεια: Patrick Α Singleton, Πανεπιστήμιο του Σικάγου, Τμήμα Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 9 Δεκεμβρίου, 2013? Αποδεκτές: 9 του Μαρτίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 3 Απριλίου, 2014

Copyright: © 2014 Chou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε οικονομικά από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο, την Ταϊβάν (NSC-100-2632-B-040-001-my3). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Στοματική καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (OSCC) είναι μια κοινή κακοήθη καρκίνο στην περιοχή της κεφαλής και του λαιμού. Δεν είναι μόνο η έκτη πιο κοινή μορφή καρκίνου παγκοσμίως, αλλά και η τέταρτη κύρια αιτία της ανδρικής θανάτου από καρκίνο στην Ταϊβάν [1], [2]. Παρά εξελισσόμενες τεχνικές απεικόνισης παρέχοντας πιο ακριβή ανίχνευση και σταδιοποίηση, σε συνδυασμό με τις προόδους στην χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, και ακτινοβολία, η πρόγνωση και η θνησιμότητα των OSCC παρέμεινε σταθερός [3], [4]. Καρκινογόνο έκθεσης είναι ο πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη OSCC? Συγκεκριμένα, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι betel-quid μάσημα, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη OSCC [5] – [7].

γλυκοπρωτεΐνες CD44 είναι μέλη του υποδοχέα υαλουρονικού και σχετίζονται με πολυάριθμες βασικές βιολογικές διεργασίες, όπως λεμφοκυττάρων, κυτταρική μετανάστευση, φλεγμονή, αιματοποίηση, την επούλωση των πληγών, την απόπτωση, και την ανάπτυξη του εμβρύου [8]. Παρά ρύθμιση της σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, CD44 διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην κυτταρική διαφοροποίηση του όγκου, εισβολή, και μετάσταση [9], [10]. CD44 είναι

+ κυττάρων προτείνεται να είναι καρκινικά βλαστικά κύτταρα (ΚΕΠ), επειδή CD44 είναι ένα πολύ γνωστό δείκτη των κυττάρων καρκίνου του μαστού-κίνηση (BCICs) [10], [11]. CD44

+ κυττάρων σε ποντίκια εμφυτεύονται σε υψηλότερες συχνότητες και έχουν αυξημένη χημειοαντίσταση [11] – [13]. Επιπλέον, τα κύτταρα CD44 +

εμπλέκονται επίσης στην επιθηλιακή προς μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ), το οποίο είναι ένα γενετικό πρόγραμμα που σχετίζεται με μετάσταση [14]. Αν και ρύθμιση της έκφρασης CD44 σε καρκίνους της κεφαλής και του τραχήλου παραμένει ελλιπώς κατανοητή, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει και πρότεινε ότι η αυξημένη έκφραση CD44 σε OSCC συσχετίζεται με αυξημένη μετάσταση, επανάληψη, την αντοχή σε χημειοθεραπείας και της θεραπείας με ακτινοβολία, και μειωμένη επιβίωση [13], [15] – [17].

πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) είναι ο πιο κοινός τύπος παραλλαγής αλληλουχίας DNA, και η έκφραση ορισμένων γονιδίων μπορεί να επηρεαστεί από γενετικές παραλλαγές τους [18], [19] . Προηγούμενες μελέτες έχουν τεκμηριώσει την επίδραση των πολυμορφισμών στο ανθρώπινο CD44 ευαισθησία του καρκίνου [20] – [24]. Οι CD44 γενετικές παραλλαγές έχουν αναγνωριστεί ως παίζουν σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην κυτταρική αντιδράσεις στρες σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και επιπλέον επηρεάζουν συχνότητα του σαρκώματος και την επιβίωση [20]. Οι πολυμορφισμοί βλαστικής γραμμής στο κόλον γονίδια CSC απέδειξαν ότι CD44 εμπλέκεται στην πρόβλεψη υποτροπής του όγκου σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [21]. Στον καρκίνο του μαστού, ο SNP της CD44 πρότεινε να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού και την πρόγνωση αυξάνοντας την έκφραση CD44 [22], [23]. Επιπλέον, CD44 πολυμορφισμοί, μόνος ή σε συνδυασμό, μπορούν να δράσουν ως δείκτες για την αναγνώριση των ασθενών εντοπισμένη αδενοκαρκίνωμα στομάχου σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής του όγκου [24]. Έτσι, υποθέσαμε ότι οι πολυμορφισμοί CD44 παίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου του στόματος.

Τα αποτελέσματα του CD44 σε ανθρώπινα μετάσταση καρκίνου και πρόγνωση έχουν τεκμηριωθεί καλώς, αλλά τα αποτελέσματα της SNPs γονιδίου CD44 και περιβαλλοντικά καρκινογόνα για τον καρκίνο του στόματος ευαισθησία και κλινικά χαρακτηριστικά παραμένουν ανεπαρκώς διερευνηθεί. Στην παρούσα μελέτη, μια έρευνα ασθενών-μαρτύρων πραγματοποιήθηκε για 6 SNPs που βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή ή την 3’UTR της CD44 για να αναλύσει τη συμβολή τους και τις ενώσεις μεταξύ των περιβαλλοντικών παραγόντων και τον καρκίνο του στόματος κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά.

Υλικά και Μέθοδοι

Θέματα και συλλογή δειγμάτων

2007 – 2012, θα προσληφθούν 599 ασθενείς (577 άνδρες και 22 γυναίκες με μέση ηλικία 54,34 ± 11,28 χρόνια) σε Chung Shan Medical University Hospital στο Taichung και Changhua Christian Νοσοκομείο και Εμφάνιση Chwan Memorial Hospital στο Changhua, Ταϊβάν ως ομάδα υπόθεσης. Για την ομάδα ελέγχου, επιλέξαμε τυχαία 561 μη καρκινικά άτομα (457 άνδρες και 104 γυναίκες με μέσο όρο ηλικίας 51,81 ± 14,71 ετών) που επισκέφθηκαν τα ίδια αυτά τα νοσοκομεία και έτσι ήταν από την ίδια γεωγραφική περιοχή. Και για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους, χρησιμοποιήσαμε ένα ερωτηματολόγιο για τη λήψη πληροφοριών σχετικά με την έκθεση betel-quid μάσημα, η χρήση καπνού, και η κατανάλωση αλκοόλ. Ιατρικών πληροφοριών των περιπτώσεων, συμπεριλαμβανομένων TNM κλινική σταδιοποίηση, το πρωτογενές μέγεθος του όγκου, η συμμετοχή λεμφαδένων, και ιστολογική βαθμό, λήφθηκε από τα ιατρικά αρχεία τους. ασθενείς Oral-καρκίνου ήταν κλινικά ανέβηκε κατά τη στιγμή της διάγνωσης τους σύμφωνα με το σύστημα ΤΝΜ σταδιοποίηση της μεικτής επιτροπής Αμερικής για τον Καρκίνο (AJCC) Εγχειρίδιο στάσης (7η έκδ.). Στάδιο Ι = T1N0M0? Στάδιο ΙΙ = T2N0M0? Στάδιο ΙΙΙ = T3N0M0, ή Τ1, Τ2 ή T3N1M0? Στάδιο IV = οποιαδήποτε βλάβη Τ4, οποιαδήποτε N2 ή N3 βλάβη, ή οποιαδήποτε βλάβη M1. διαφοροποίηση του όγκου εξετάστηκε από παθολόγο σύμφωνα με την ταξινόμηση AJCC. δείγματα ολικού αίματος που συλλέγονται από τους ελέγχους και τους ασθενείς OSCC τοποθετήθηκαν σε σωλήνες που περιέχουν αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA), φυγοκεντρήθηκαν αμέσως, και στη συνέχεια αποθηκεύεται στους -80 ° C. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Institutional Review Boards of Show Chwan Memorial Hospital, και ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση για να συμμετάσχουν στη μελέτη ελήφθη από κάθε άτομο.

Η επιλογή των CD44 πολυμορφισμών

Ένα σύνολο έξι SNPs σε CD44 επιλέχθηκαν από τα δεδομένα Διεθνές HapMap Έργου για τη μελέτη αυτή. Συμπεριλάβαμε τις rs1425802 SNP στην περιοχή υποκινητή. Τρεις SNPs (rs11821102, rs10836347 και rs13347) που εντοπίσει στην 3’UTR του CD44 επιλέχθηκαν σε αυτή τη μελέτη δεδομένου ότι αυτά τα SNPs βρέθηκαν να επηρεάζουν δεσμευτική ικανότητα ορισμένων microRNA σε ένα κινεζικό πληθυσμό [23]. Επιπλέον, επελέγησαν ο άλλος SNPs (rs187115 και rs713330) σε αυτή τη μελέτη επειδή οι πολυμορφισμοί του γονιδίου αυτών SNPs έχουν βρεθεί να συνδέσουν με γαστρική και του μαστού [23], [24].

Γενωμικό DNA Extraction

Γονιδιωματικό ϋΝΑ εξήχθη χρησιμοποιώντας QIAamp DNA κιτ μίνι αίμα (Qiagen, Valencia, CA, USA) ακολουθώντας τις οδηγίες του κατασκευαστή. Διαλύσαμε DNA σε ρυθμιστικό διάλυμα ΤΕ (10 mM Tris και 1 mM EDTA? ΡΗ 7,8) και στη συνέχεια ποσοτικοποιούνται αυτό με μέτρηση της οπτικής πυκνότητας στα 260 nm. Το τελικό παρασκεύασμα φυλάσσεται στους -20 ° C και χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει πρότυπα για την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) [25].

Real-time PCR

Τα αλληλόμορφα διάκριση του rs1425802, rs187115 , rs713330, rs11821102, rs10836347 και rs13347 πολυμορφισμούς του γονιδίου CD44 αξιολογήθηκε με την ABI StepOne Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), και αναλύθηκαν με SDS vers. 3.0 λογισμικό (Applied Biosystems) χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TaqMan. Ο τελικός όγκος για κάθε αντίδραση ήταν 5 μί, που περιείχε 2,5 μι TaqMan Γονοτυποποίηση Master Mix, 0.125 μL TaqMan μείγμα ιχνηλατών, και 10 ng γενωμικού DNA. Η PCR πραγματικού χρόνου που περιλαμβάνεται ένα αρχικό στάδιο μετουσίωσης στους 95 ° C για 10 λεπτά, ακολουθούμενη από 40 κύκλους στους 95 ° C για 15 s και κατόπιν στους 60 ° C για 1 λεπτό [26], [27].

Στατιστική Ανάλυση

οι διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων θεωρήθηκαν σημαντικές εάν

σ

τιμές ήταν & lt? 0,05. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα καλοσύνη-of-fit

Χ

2

-test για διαλληλικούς δείκτες. Το Mann-Whitney

U-test

και ακριβές τεστ του Fisher χρησιμοποιήθηκαν για να συγκριθούν οι διαφορές στις κατανομές του ασθενούς δημογραφικών χαρακτηριστικών μεταξύ του μη-καρκίνου (έλεγχος) και οι ομάδες του στόματος-καρκίνου. Οι προσαρμοσμένες αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) της σχέσης μεταξύ των συχνοτήτων γονοτύπου και του κινδύνου καθώς κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά εκτιμήθηκαν με τη χρήση πολλαπλών λογιστικής παλινδρόμησης, μετά τον έλεγχο για άλλους συμπαράγοντες. Αναλύσαμε όλα τα δεδομένα με Αναλυτικής Σύστημα Στατιστικής (SAS Institute, Cary, NC, USA) για τα Windows.

Αποτελέσματα

Η στατιστική ανάλυση των δημογραφικών χαρακτηριστικών παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Βρήκαμε σημαντικά διαφορετική κατανομές ηλικίας (έλεγχος: 51.81 ± 14.71? καρκίνο του στόματος: 54,34 ± 11,28?

σ

= 0,001) και το φύλο (έλεγχος: 457 άνδρες και 104 γυναίκες? καρκίνο του στόματος: 577 αρσενικά και 22 θηλυκά?

σ

& lt? 0,0001) μεταξύ των δύο ομάδων. παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις κατανομές των betel-quid μάσημα (

σ

& lt? 0.0001), η κατανάλωση αλκοόλ (

σ

& lt? 0,0001), και το κάπνισμα καπνού (

p

& lt?. 0.0001) μεταξύ των ελέγχων και των ασθενών OSCC

η

οι κατανομές γονότυπου και συσχετίσεις μεταξύ του καρκίνου του στόματος και των πολυμορφισμών του γονιδίου CD44 φαίνεται στον πίνακα 2. τα αλληλόμορφα με τη μεγαλύτερη συχνότητα διανομής για το rs1425802, rs187115, rs713330 , rs11821102, rs10836347 και rs13347 γονίδια CD44 τόσο στην υγιή ελέγχου και ασθενείς με καρκίνο του στόματος, αντίστοιχα ήταν ετερόζυγο για A /G, ομόζυγο για AA, ομόζυγο για T /T, ομόζυγο για το G /G, ομόζυγο για C /C, και ομόζυγο για C /C. Μετά την προσαρμογή για αρκετές μεταβλητές, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στους ασθενείς OSCC με rs1425802, rs713330, rs11821102, rs10836347, και πολυμορφισμούς rs13347 του γονιδίου CD44 σε σύγκριση με εκείνους με την αγρίου τύπου (WT). Ωστόσο, οι ασθενείς με το CD44 πολυμορφικό rs187115 AG και γονότυπους GG παρουσίασαν σημαντικά (

σ

& lt? 0,05) υψηλότερο κίνδυνο 2.098- (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 1,448 – 3,039) και 2.988- (95 % CI = 1,280 – 6,973), έχουν OSCC συγκρίνονται με τις αντίστοιχες ομόζυγων ασθενών WT. Επιπλέον, ένα παρόμοιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς με τους γονότυπους GG CD44 πολυμορφικές rs187115 AG +. Επιπλέον, στην ομάδα τους άνδρες, οι ασθενείς με το CD44 πολυμορφικό rs187115 AG και γονότυπους GG παρουσίασαν σημαντικά (

σ

& lt? 0,01) υψηλότερο κίνδυνο 1.810- (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 1,217 – 2,693) και 3.215- (95% CI = 1,348 – 7,664), έχουν OSCC σε σύγκριση με τα αντίστοιχα ομόζυγα ασθενείς WT.

Η

Interactive αποτελέσματα μεταξύ περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου και γενετικούς πολυμορφισμούς των CD44 παρουσιάζονται στους πίνακες 3 και 4. Μεταξύ 731 καπνιστές, άτομα με είτε τουλάχιστον 1 G αλληλόμορφο του rs1425802 ή rs187115, αλληλόμορφο 1 Γ του rs713330, 1 Α αλληλόμορφο rs11821102, 1 Τ αλληλόμορφο rs10836347 ή rs13347, ή τη συνήθεια του betel-καρύδι-μάσημα είχαν αντίστοιχα 5.443 – (95% CI: 2,919 – 10,148), 10.519- (95% CI: 6,15 – 17,979), 11.144- (95% CI: 6,923 – 17,937), 13.055- (95% CI: 7,984 – 21,348), 13.455- ( 95% CI: 8,292 – 21,832), και 5.703 φορές (95% CI: 3,203 – 10,156) υψηλότερους κινδύνους που έχουν καρκίνο του στόματος. Τα άτομα με τουλάχιστον 1 G αλληλόμορφο του rs1425802 ή rs187115, 1 αλληλόμορφο C του rs713330, 1 Α αλληλόμορφο rs11821102, 1 Τ αλληλόμορφο rs10836347 ή rs13347, και οι οποίοι μάσημα betel καρύδι είχαν αντίστοιχες 21.205- (95% CI: 10,901 – 41,248) , 37.631- (95% CI: 18,366 – 77,106), 23.333- (95% CI: 9,461 – 57,544), 10.295- (95% CI: 4,400 – 24,087), 16.160- (95% CI: 6,354 – 41,097), και 24.714 φορές (95% CI: 12,331 – 49,531) υψηλότερους κινδύνους που έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με τα άτομα με WT ομοζυγώτες που δεν μασούν betel καρύδι (Πίνακας 3)

Η

Μεταξύ betel-. παξιμάδι καταναλωτές στην ομάδα μας, άτομα με CD44 πολυμορφικές rs1425802, rs187115, rs713330, rs11821102, rs10836347 και τα γονίδια rs13347 και που κάπνιζαν είχαν αντιστοιχεί 8.004- (95% CI: 1,530 – 41,854), 13.497- (95% CI: 4,554 – 40,002) , 16.111- (95% CI: 4,359 – 59,541), 4.228- (95% CI: 1,328 – 13,463), 4.899- (95% CI: 1,425 – 16,850), και 14.468 φορές (95% CI: 3,778 – 55,411) υψηλότερους κινδύνους που έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με ινδοκάρυδο-quid chewers με το γονίδιο WT που δεν καπνίζουν (Πίνακας 4). Επιπλέον, οι άνθρωποι που ήταν είτε πολυμορφικά για CD44 σε 6 τόπους (rs1425802, rs187115, rs713330, rs11821102, rs10836347 και rs13347) ή που κάπνιζαν ήταν σε 5,070 έως 9,313 φορές κινδύνου (

σ

& lt? 0,05) του την ανάπτυξη του καρκίνου του στόματος, σε σύγκριση με τα άτομα με το γονίδιο WT που δεν καπνίζουν (Πίνακας 4). Υπό το φως των παραπάνω αποτελεσμάτων, προτείνουμε ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου CD44 έχουν ισχυρές επιπτώσεις στην ευαισθησία του στόματος-καρκίνου σε ινδοκάρυδο-καρύδι ή /και το κάπνισμα στους καταναλωτές.

Για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των πολυμορφισμών του γονιδίου CD44 σε καρκίνο του στόματος κλινικοπαθολογική καταστάσεις , όπως ο κόμβος μετάσταση κλινικό στάδιο, το μέγεθος του όγκου, λέμφο μετάσταση στους λεμφαδένες, απομακρυσμένη μετάσταση, και κυτταρική διαφοροποίηση, την συχνότητα κατανομής των κλινικών καταστάσεων και των συχνοτήτων γονοτύπου CD44 σε ασθενείς με καρκίνο του στόματος εκτιμήθηκαν. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs1425802, rs713330, rs11821102, rs1836347, και πολυμορφισμοί του γονιδίου rs13347 και τις κλινικοπαθολογική καταστάσεις. Ωστόσο, μεταξύ των ασθενών καρκίνο του στόματος 599, τα άτομα με πολυμορφικό γονίδιο rs187115 είχαν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης σταδίου ΙΙΙ ή IV OSCC (προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 1.619? 95% CI = 1,124 – 2,333) σε σύγκριση με τους ασθενείς με το rs187115 WT, αλλά καμία διαφορά στο μέγεθος του όγκου, μετάσταση στους λεμφαδένες, μακρινή μετάσταση, ή τη διαφοροποίηση των κυττάρων παρατηρήθηκε (Πίνακας 5).

η

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, υπό τον όρο μυθιστόρημα πληροφορίες σχετικά με τις επιπτώσεις των CD44 στην ευαισθησία καρκίνο του στόματος, και θα διευκρινιστούν τις αλληλεπιδράσεις των περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου και κλινικοπαθολογική καταστάσεις.

η κατανάλωση αλκοόλ, betel-quid μάσημα, και το κάπνισμα καπνού είναι οι κύριοι παράγοντες περιβαλλοντικού κινδύνου για τον καρκίνο του στόματος. Στην παρούσα μελέτη, οι υψηλότερες αναλογίες των ατόμων που είχαν μάσημα betel λίρες, που καταναλώνεται αλκοόλ και κάπνιζαν καπνό, παρατηρήθηκαν στην ομάδα των ασθενών OSCC (76,6%, 59,4% και 85,3%, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους μάρτυρες (16,6%, 38,1%, και 39,2%, αντίστοιχα). Έτσι, betel-quid μάσημα, η κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα καπνού υποδεικνύονται να σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος. Επιπλέον, Lu et al αναφέρει ότι περισσότερο αρσενικό ομάδα μάσημα του arec καρύδι από τα θηλυκά της ομάδας (9,2% έναντι 0,9%) σε μελέτες Ταϊβάν, η οποία θα πρέπει να είναι μια σημαντική συμβολή στην υψηλότερη καρκίνο του στόματος συχνότητα των ανδρών από το παξιμάδι του arec μάσημα είναι μια καλά αναγνωρισμένη παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στόματος [28].

σε καρκίνο του στόματος, η έκφραση CD44 έχει παρατηρηθεί να έχουν μια σημαντική συσχέτιση με βαριά κάπνισμα ή /και την κατανάλωση αλκοόλ, προβλέποντας έτσι την κακή πρόγνωση. Μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CD44 καπνίσματος και έχει παρατηρηθεί σε κλώνοι ενός κυττάρου που βρίσκεται στην orolarynx, υποφάρυγγα, λάρυγγα και [29]. Areca quid έχει θεωρηθεί καρκινογόνος για τον άνθρωπο, και είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη OSCC μεταξύ των ανθρώπων που το μασάτε σε ορισμένες περιοχές της Ασίας. Ο λίρες betel χρησιμοποιείται στην Ταϊβάν περιέχει παξιμάδι του arec, ασβέστη, και Piper ινδοκάρυδο ταξιανθία ή φύλλων [30]. Ωστόσο, μια μελέτη από Kuo et al έδειξε ότι η απώλεια της έκφρασης CD44v7-8 θα μπορούσε να είναι ένα πολύτιμο παράγοντα για τον καθορισμό της πρόγνωσης σε ασθενείς OSCC, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CD44v7-8 και την καθημερινή ή συνολική κατανάλωση ινδοκάρυδο quids ή το κάπνισμα τσιγάρων από τους ασθενείς OSCC [31].

Η έκφραση του CD44 και η σχέση της με την πρόγνωση του όγκου παραμένει αμφιλεγόμενη. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση του CD44 σε όγκους συσχετίζεται με αυξημένη αντοχή σε θεραπεία ακτινοβολίας και αυξημένο κίνδυνο τοπικής υποτροπής [32] – [34], ενώ άλλα έχουν συνδέσει φτωχή πρόγνωση για CD44 ρύθμιση προς τα κάτω επί κυττάρων όγκου, ιδιαίτερα σε OSCC [35], [36]. Πρόσφατες μελέτες έχουν συσχετίσει την αυξημένη έκφραση CD44 με υψηλότερη OSCC επιθετικότητα [15], [16], [37], [38]. Ωστόσο, μέχρι στιγμής, εκθέσεις σχετικά με την έκφραση CD44 SNP στο OSCC έχουν περιορισμένη. Σε αυτή τη μελέτη, επιδιώξαμε να καθορίσουν τις γενετικές παραλλαγές της CD44 που μπορεί να τους αναθέσει κίνδυνο OSCC σε 599 ασθενείς και 561 υγιείς μάρτυρες. Τα δεδομένα στον Πίνακα 2 δείχνουν ότι τα άτομα με τα rs187115 CD44 πολυμορφισμό παραλλαγή γονότυπους (AG + GG) είχαν υψηλότερο κίνδυνο για OSCC σύγκριση με εκείνα με το γονότυπο WT. Αν και η λειτουργική σημασία της CD44 SNP rs187115 δεν έχει δοκιμαστεί πειραματικά, μια ένωση με τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος προτείνεται βασίζεται στις θέσεις των αναλύθηκαν παραλλαγές. Ωστόσο, σε ορισμένα γονίδια, ένας SNP που προκύπτουν στην κωδικοποίηση, υποκινητή, ή ρυθμιστική περιοχή μπορεί να έχει λειτουργικές συνέπειες [39].

CD44 SNP rs187115 βρίσκεται στο πρώτο ιντρόνιο του CD44. Παρά το γεγονός ότι έχει προταθεί καμία ρυθμιστικό ρόλο για ενδονίου 1 του CD44, Zhou et al ανέφεραν παρόμοιες εσώνιο 1 CD44 SNP στον καρκίνο του μαστού και έδειξε ότι μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην αλλαγμένη μάτισμα CD44 και πραγματοποιείται επίπεδο έκφρασης [22]. Επιπλέον, μια προηγούμενη μελέτη προσδιορίστηκε ότι CD44 SNP rs187115 κατέχει τη μεγαλύτερη διαφορά αλληλόμορφων στην κυτταρική απόκριση ανάπτυξης σε πρότυπο χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, ανεξάρτητα από αγάλματα ρ53 μεταλλάξεων σε όλες τις 59 κυτταρικές γραμμές δοκιμάστηκαν [20]. Στη μελέτη μας, τα δεδομένα αποκάλυψαν ότι rs187115 σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο σταδίου III /IV, αλλά όχι με το μέγεθος του όγκου, μετάσταση των απόμακρων οργάνων ή /και οι λεμφαδένες, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5. Ωστόσο, AJCC ταξινόμηση απεικονίζει τη συσχέτιση μεταξύ των σταδίων III /IV με μεγαλύτερο όγκο, μακρινή μετάσταση και τη συμμετοχή των λεμφαδένων. Τέτοια inconsistence θα μπορούσε να προκύψει από το ότι μόνο 8 άτομα με μακρινή μετάσταση, η οποία μπορεί να επηρεάσει βαθιά τη στατιστική ανάλυση. Επιπλέον, η κατανομή των υποθέσεων με τη συμμετοχή λεμφαδένων (N0) μεταξύ σταδίου ΙΙ (T2N0M0) σταδίου ΙΙΙ (T3N0M0) μπορεί επίσης να συμβάλει στην προαναφερθείσα inconsistence.

Αρκετές μελέτες έχουν ενοχοποιηθεί ότι ΚΕΠ διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στον καρκίνο εξέλιξη, εισβολή, και ασθένεια υποτροπή μετά τη θεραπεία, και η αιτία της υψηλής νοσηρότητας και, τελικά, τον θάνατο στους περισσότερους ασθενείς με καρκίνο του στόματος είναι μακρινή μετάσταση [40], [41]. έχουν CSCs σε OSCCs έχουν παρατηρηθεί και καθορίζονται με τη χρήση πολλαπλών μεθόδων, όπως κυτταρικές γραμμές, ξενομοσχεύματα που λαμβάνονται από ασθενή, και τα πρωτογενή δείγματα όγκου [42]. CD44 είναι ένα γονίδιο CSC και έχει παρατηρηθεί ότι είναι άκρως εκφραζόμενη σε ασθενώς διαφοροποιημένες μεταστατική στάδια των ασθενών με καρκίνο του στόματος, που οδηγεί σε εισβολή, κακοήθεια, και φτωχή πρόγνωση [43]. Περαιτέρω, από του στόματος ΚΕΠ θεωρηθεί ότι έχει εγγενή ναρκωτικών και αντίσταση ακτινοβολίας που εξουδετερώνει την επίδραση των συμβατικών θεραπειών, η οποία οδηγεί σε υποτροπή του όγκου [42], [44]. Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η CD44

υψηλή υποπληθυσμός από του στόματος καρκινικά κύτταρα αντιπροσωπεύει αυξημένη βιωσιμότητα και την επιβίωση σε σύγκριση με CD44

χαμηλή κυττάρων μετά από θεραπεία με ένα πάνελ κυτταροτοξικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των 5-FU, σισπλατίνη, ντοσεταξέλη, πακλιταξέλη, και καρβοπλατίνη, καθώς και την ακτινοβολία [45]. Στη μελέτη μας, γιατί παρατηρήσαμε τη σημαντική συσχέτιση των CD44 SNP rs187115 λειτουργική παραλλαγή G με ευαισθησία καρκίνο του στόματος στο στάδιο ΙΙΙ και οι ασθενείς IV OSCC, και CD44 SNP rs187115 παρατηρήθηκε ότι σχετίζεται με χημειοαντίσταση [20], προτείναμε ότι η από του στόματος CSC χαρακτηριστικά του CD44 συνέβαλαν στην χημειοαντίσταση του πολυμορφισμού rs187115 στον καρκίνο του στόματος, και ο CD44 SNP rs187115 πολυμορφισμός θα μπορούσε να δράσει ως ένας δείκτης για την πρόβλεψη κακή πρόγνωση σε ασθενείς OSCC. Παρατηρήσαμε επίσης ότι η έκφραση του πολυμορφισμού CD44 rs13347 σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού σε μια προηγούμενη μελέτη [23] διέφερε από αυτήν των ασθενών OSCC στη μελέτη μας. Έχει προταθεί ότι δεν είναι η μετάλλαξη του CD44, αλλά οι παράγοντες που προωθούν την καρκινογένεση, που ελέγχουν τα πρότυπα του κακώς ρυθμισμένη CD44 σε περισσότερες μορφές καρκίνου [46]. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν μιτογόνα σήματα, όπως καταρράκτη Ras-MAP, η οποία ελέγχει τη εναλλακτικό μάτισμα του CD44, [47], [48] και την απώλεια των διαφόρων υπομονάδων του συμπλέγματος χρωματίνης αναδιαμόρφωσης SWI /SNF που οδηγεί στην απώλεια του CD44 μεταγραφής [49], [50]. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι σαφής, είναι πιθανό ότι ακόμη και η CD44 εκφράζεται σε όγκους όπως του μαστού και τον καρκίνο του στόματος εμφανίζουν τα ίδια χαρακτηριστικά CSC, επειδή οι διάφοροι λεπτομερείς μηχανισμούς και μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στην ρύθμιση CD44. Ωστόσο, οι καλά σχεδιασμένες μελέτες που απαιτούνται για τον προσδιορισμό του ρόλου του μονοπατιού σηματοδότησης της ρύθμισης CD44 στην επιθετικότητα του όγκου και ΚΕΠ.

Ένας από τους περιορισμούς για την μελέτη μας είναι ότι κατηγοριοποιούνται οι ασθενείς ως «ποτέ-χρήστες» και «ποτέ-χρήστες» για τις πληροφορίες σχετικά με ορισμένα περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου, όπως η χρήση αλκοόλ, betel καρύδι μάσημα, και το κάπνισμα καπνού. Ως εκ τούτου, το ποσό, το μήκος, και το ιστορικό του betel καρύδι, ο καπνός, και η χρήση αλκοόλ δεν ήταν διαθέσιμα και μια λεπτομερής ανάλυση δεν θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί. Επιπλέον, η συλλογή δεδομένων μας στηρίχθηκε σε αυτο-αναφορών, και οι ασθενείς θα μπορούσαν να αποκρύψουν ή να διστάζουν να αναφέρουν την πραγματική τους χρήση αυτών των ουσιών. Έτσι, υπολειπόμενη συγχυτική δράση επιπτώσεις θα μπορούσε να έχει προκληθεί από την εσφαλμένη κατάταξη του αλκοόλ, betel καρύδι, και η χρήση του καπνού. Άλλες πληροφορίες, όπως η ιατρική χρήση νικοτίνης και οικογενειακή και η κληρονομικότητα κίνδυνοι ήταν επίσης δεν είναι διαθέσιμη, και αυτοί οι περιορισμοί θα μπορούσαν να έχουν περιορίσει την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Η αύξηση του αριθμού δείγματος και αντιπροσωπεύουν περισσότερο παράγοντες κινδύνου OSCC στην ανάλυση μπορεί να επικυρώσει με ακρίβεια αυτά τα ευρήματα σε μια μελλοντική μελέτη.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος μεταξύ του πολυμορφισμού CD44 και betel λίρες μάσημα και κάπνισμα μεταβάλλει την ευαισθησία στην ανάπτυξη καρκίνου του στόματος. Με βάση την ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας, η μελέτη μας είναι η πρώτη που επιδεικνύουν σημαντική συσχέτιση μεταξύ του CD44 rs187115 A /G πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος. Οι ασθενείς που έφερε το λειτουργικό CD44 παραλλαγή rs187115 G μπορεί να έχουν μεγαλύτερη χημειοαντίσταση να Advanced- με προχωρημένου σταδίου καρκίνο του στόματος από ό, τι WT φορείς, και CD44 rs187115 θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ένας δείκτης για την πρόβλεψη κακή πρόγνωση σε ασθενείς OSCC.