Αφηρημένο

Ιστορικό

Anti-αγγειογενετική θεραπεία που απευθύνονται σε αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) χρησιμοποιείται σήμερα για τη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου. Κάναμε μια συστηματική ανασκόπηση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTs) να συνοψίσει τις δυσμενείς επιδράσεις των αναστολέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFi), με έμφαση σε εκείνους με αγγειακή παθογένεια.

Μέθοδοι και Ευρήματα

αναζήτηση MEDLINE, EMBASE και Cochrane Library μέχρι 19 Απριλίου 2012 για να διαπιστώσετε παράλληλη τυχαιοποιημένες μελέτες συγκρίνοντας μια VEGFi με τον έλεγχο μεταξύ των ενηλίκων με οποιοδήποτε καρκίνο. Εμείς ομαδοποιήθηκαν τον κίνδυνο θνησιμότητας, αγγειακών επεισοδίων (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια, και θρομβοεμβολή), υπέρταση και πρωτεϊνουρία νέα χρήση τυχαίων δράσεων μοντέλα και υπολογίζεται αδιόρθωτη σχετικός κίνδυνος (RR). Κάναμε επίσης μετα-παλινδρόμησης και να αξιολογούνται προκατάληψη δημοσίευση. Εμείς ανακτηθεί 83 συγκρίσεις από 72 μελέτες (n = 38.078) σε 11 διαφορετικές VEGFi από 7901 εντοπίστηκαν αναφορές. Ο κίνδυνος θνησιμότητας ήταν σημαντικά χαμηλότερη μεταξύ των δικαιούχων VEGFi από τους ελέγχους (συγκεντρωτικές RR 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 0,94 – 0,98, I

2 = 0%, tau2 = 0? Διαφορά κινδύνου 2%). Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, τους αποδέκτες VEGFi είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΜΙ) (RR 3,54, 95% CI 1,61 έως 7,80, I

2 = 0%, tau2 = 0), αρτηριακών θρομβωτικών επεισοδίων (RR 1,80, 95% CI 1,24 έως 2,59, I

2 = 0%, tau2 = 0)? υπέρταση (RR 3,46, 95% CI 2,89 έως 4,15, I

2 = 58%, tau2 = 0,16), και νέα πρωτεϊνουρία (RR 2,51, 95% CI 1,60 έως 3,94, I

2 = 87%, tau2 = 0,65). Η απόλυτη διαφορά κινδύνου ήταν 0,8% για ΜΙ, 1% για αρτηριακών θρομβωτικών επεισοδίων, 15% για την υπέρταση και το 12% για τις νέες πρωτεϊνουρία. Μετα-παλινδρόμησης δεν προτείνουν καμία στατιστικά σημαντική τροποποιητές της σύνδεσης μεταξύ της θεραπείας VEGFi και οποιοδήποτε από τα αγγειακά συμβάματα. Περιορισμοί περιλαμβάνουν ετερογένεια μεταξύ των μελετών.

Συμπεράσματα

VEGFi αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, υπέρταση, αρτηριακή θρομβοεμβολή και πρωτεϊνουρία. Το απόλυτο μέγεθος της υπέρβασης κίνδυνος φαίνεται κλινικά σημαντική, καθώς ο αριθμός που απαιτείται για να βλάψει κυμαίνεται από 7 έως 125. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες θα πρέπει να σταθμίζεται με την χαμηλότερη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία VEGFi

Παράθεση:. Faruque LI, Λιν Μ, Battistella Μ, Wiebe Ν, Reiman Τ, Hemmelgarn Β, et al. (2014) Συστηματική Αναθεώρηση του κινδύνου ανεπιθύμητων αποτελέσματα που σχετίζονται με αναστολείς του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα για τη θεραπεία του καρκίνου. PLoS ONE 9 (7): e101145. doi: 10.1371 /journal.pone.0101145

Επιμέλεια: Stephane Germain, Κέντρο Διεπιστημονικής Έρευνας στη Βιολογία (CIRB) είναι ένα μυθιστόρημα Collège de France /CNRS /INSERM, Γαλλία

Ελήφθη: Φεβρουάριος 6, 2014? Αποδεκτές: 3 Ιούνη 2014? Δημοσιεύθηκε: 2 Ιουλίου 2014

Copyright: © 2014 Faruque et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Μερική υποστήριξη για το έργο αυτό δόθηκε από μια διεπιστημονική ομάδα επιχορήγησης από το Ίδρυμα Αλμπέρτα Κληρονομιάς Ιατρικής Έρευνας (AHFMR). Δεν φορείς χρηματοδότησης είχε οποιοδήποτε ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Δρ. Reiman έχει λάβει αμοιβές και τη χρηματοδότηση της έρευνας από τη Roche. Οι υπόλοιποι συγγραφείς δεν έχουν καμία σύγκρουση συμφερόντων. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Η αγγειογένεση είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη του όγκου και μεταδίδονται μέσω του αίματος μετάσταση [1], και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) διαδραματίζει βασικό ρόλο στην αγγειογένεση καθώς και την φαινοτυπική των αιμοφόρων αγγείων σε όγκους [2]. Αντι-αγγειογόνες θεραπεία απευθύνεται σε VEGF αναστέλλει την αγγειακή ανάπτυξη που επηρεάζουν την επιβίωση ορισμένων καρκινικών κυττάρων και έχει εξειδίκευση μέσω της έκφρασης των ειδικών δεικτών με ενεργοποιημένο ενδοθήλιο. Άλλοι μηχανισμοί μπορεί επίσης να είναι σημαντικό – όπως η βελτίωση αιμάτωση, οξυγόνωση ή χορήγησης φαρμάκου [3] – [6]. Δύο σημαντικές προσεγγίσεις για διατάραξη της σηματοδότησης VEGF περιλαμβάνουν αποκλεισμό συνδετήρα και φαρμακολογική αναστολή. Ligand μπορούσε να αποκλειστεί από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (MoAb), διαλυτό υποδοχέα /παγίδα συνδετήρα ή ενός απταμερούς και σηματοδότηση αναστέλλεται από τη στόχευση των υποδοχέων χρησιμοποιώντας ένα MoAb ή μια κινάση μικρού μορίου τυροσίνης (ΤΚ) αναστολέα [7].

Διάφοροι αναστολείς VEGF (VEGFi) έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου, που αρχίζει με bevacizumab για μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, το 2004 [1]. VEGFi χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία πολλών άλλων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα, προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, γαστρεντερικών στρωματικών όγκων και μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς. Αν και έχουν δυνητικά σημαντική κλινικά οφέλη, VEGFi μπορεί επίσης να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη και ανεξάρτητο από τη δόση αγγειακών παρενεργειών [1], [2], [7], [8]. FDA απέσυρε την έγκριση της bevacizumab για θεραπεία του καρκίνου του μαστού το 2011, θεωρώντας ότι ο κίνδυνος μιας τέτοιας θεραπείας θα υπερέβαινε τα οφέλη του [9] – [12]. Δεδομένου του μηχανισμού δράσης για VEGFi, υπέρταση και ισχαιμική στεφανιαία και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια έχουν ιδιαίτερη ανησυχία. Αν και αρτηριακής θρόμβωσης, φλεβικής θρόμβωσης, και συμβιβασμό της αγγειακής οργάνων όπως το νεφρό είναι επίσης πιθανώς ανησυχητικά, αυτές οι ανεπιθύμητες εκβάσεις έχουν λιγότερο καλά μελετηθεί. Το κάναμε αυτό συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να συνοψίσει διαθέσιμα τυχαιοποιημένη μελέτη στοιχεία σχετικά με τις αρνητικές επιπτώσεις των αγγειακών αναστολέων ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα σε σχέση με τον έλεγχο. Δεδομένου του μηχανισμού δράσης για VEGFi, εστιάσαμε στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αγγειακή νόσο (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, θρομβοεμβολικά επεισόδια, και πρωτεϊνουρία).

Μέθοδοι

έκανε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Χρησιμοποιήσαμε αποδεκτές μεθόδους για τη λογοτεχνία αναζητήσεις, η επιλογή του άρθρου, εξόρυξη δεδομένων και τον κίνδυνο της αξιολόγησης προκατάληψη και ανέφεραν τα αποτελέσματά μας, σύμφωνα με τις δημοσιευμένες κατευθυντήριες οδηγίες [13].

Πηγές δεδομένων και αναζητήσεις

Ένας βιβλιοθηκονόμος εμπειρογνώμονας έκανε μια ολοκληρωμένη έρευνα για τον εντοπισμό όλων των σχετικών μελετών, ανεξάρτητα από τη γλώσσα ή την κατάσταση δημοσίευση. MEDLINE (1950- 19η Απριλίου 2012), EMBASE (1980- 19η Απριλίου 2012) και Cochrane Library (19 Απριλίου, 2012) ερευνήθηκαν. Οι πλήρεις στρατηγικές αναζήτησης είναι διαθέσιμα σε Etable S1. Μια ακαδημαϊκή αντικείμενο ειδικός και ένας στατιστικολόγος ελέγχονται κάθε παραπομπή ή αφηρημένη. Δοκιμές θεωρείται σημαντικό από κάθε κριτικός ανακτήθηκαν για περαιτέρω αναθεώρηση

Παρέμβαση και σύγκριση

VEGF λειτουργίες αναστολέα με ένα μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα έναντι VEGF (όπως bevacizumab).? τυπικό αναστολέα υποδοχέα VEGF αναστέλλει τους υποδοχείς VEGF σε καρκινικά κύτταρα (όπως ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης sunitinib) και άτυπων αναστολέα υποδοχέα VEGF περιλαμβάνει φάρμακα που έχουν ιδιότητες αναστολέας πολλαπλών κινασών όπως sorafenib οποία αναστέλλει τους υποδοχείς VEGF και τον καταρράκτη Raf. Ένας κατάλογος των επιλέξιμων παραγόντων VEGFi παρουσιάζεται στο Etable S2. Συγκρίναμε θεραπεία VEGFi με το εικονικό φάρμακο (ή καμία ενεργή παρέμβαση). Cointervention επιτράπηκε στα δύο σκέλη παρέμβασης και ελέγχου.

Μελέτη επιλογή

Το πλήρες κείμενο της κάθε δυνητικά σχετική μελέτη έγινε ανεξάρτητα αξιολογούνται από δύο κριτές για να συμπεριληφθούν στην αναθεώρηση χρησιμοποιώντας προκαθορισμένα κριτήρια επιλεξιμότητας για ένα τυπωμένο μορφή. Παράλληλη RCT που ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν, εφόσον συμμετέχουν ενήλικες (16 ετών και άνω) με καρκίνο και περιλαμβάνονται τουλάχιστον 30 συμμετέχοντες σε κάθε ομάδα θεραπείας? σύγκριναν μια VEGFi με έλεγχο (placebo ή καθόλου δραστική θεραπεία)? και ανέφεραν ένα ή περισσότερα κλινικά αποτελέσματα (θνησιμότητα, καρδιαγγειακά επεισόδια [έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια ή υπέρταση], νέα πρωτεϊνουρία ή θρομβοεμβολικά επεισόδια). Η πρωταρχική μέτρηση έκβασης ήταν θνησιμότητας από κάθε αίτιο. Αποκλείσαμε μελέτες που δημοσιεύθηκαν σε γλώσσες εκτός από τα αγγλικά? crossover μελέτες ήταν επιλέξιμες, αλλά μόνο τα αποτελέσματα πριν συμπεριλήφθηκαν το crossover. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση και τη διαβούλευση με τρίτο μέρος. Διαφωνίες προέκυψαν με 4% των αντικειμένων (kappa = 0,90).

Εξαγωγή δεδομένων και τον κίνδυνο της αξιολόγησης προκατάληψη

Εμείς αξιολογούνται και ανέφερε τους κινδύνους μεροληψίας στη περιλαμβάνονται μελέτες που χρησιμοποιούν στοιχεία από το δείκτη Chalmers ( πρόθεση για θεραπεία, μέθοδο χειρισμού δεδομένων που λείπουν), καθώς και αντικείμενα (απόκρυψη της κατανομής, τυχαιοποίηση, τύφλωση, απώλεια-σε-παρακολούθηση, τις πηγές χρηματοδότησης, πρόωρη διακοπή) που έχει αποδειχθεί εμπειρικά να επηρεάσει την εσωτερική εγκυρότητα [14 ] – [18]. Οι ακόλουθες ιδιότητες εκχυλίστηκαν από κάθε μελέτη: χαρακτηριστικά (χώρα, τύπος VEGFi και δόση, η διάρκεια της παρακολούθησης, η διάρκεια της θεραπείας, cointervention (s) μελέτη, περιστατικό vs διαδεδομένη πληθυσμού [με βάση το αν ο καρκίνος δείκτης είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία ή δεν], το μέγεθος του δείγματος), οι συμμετέχοντες (ηλικία, φύλο, τον τύπο του καρκίνου και το στάδιο, ο αριθμός των οργάνων με μεταστάσεις, προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] κατάσταση απόδοσης), και τα αποτελέσματα (αριθμός εκδηλώσεων για υποομάδες, μη διορθωμένη και προσαρμόζεται HR για τις επιλέξιμες αποτελέσματα). εξετάστηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα: θνησιμότητας από κάθε αίτιο, καρδιαγγειακών επεισοδίων (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια, και υπέρταση), θρόμβωση (θρομβωτικών /θρομβοεμβολικών επεισοδίων, αρτηριακών θρομβωτικών /θρομβοεμβολικών επεισοδίων, φλεβικά θρομβωτικά /θρομβοεμβολικών επεισοδίων, και πνευμονική εμβολή), και νέα πρωτεϊνουρία κατά το τέλος της μελέτης. Για κάθε μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τον ορισμό του κάθε αποτελέσματος, όπως προβλέπεται από τους συγγραφείς της δημοσίευσης πηγή.

Ένας κριτικός εξάγονται δεδομένα από τις επιλεγμένες δοκιμές. Μια δεύτερη κριτικός ελέγχονται για την ακρίβειά τους. Είμαστε κατά προτίμηση κατέλαβε την πρόθεση για θεραπεία αναλύσεις, όπου παρουσιάζονται. Διαφωνίες επιλύθηκαν με τη βοήθεια ενός τρίτου.

σύνθεση και ανάλυση των δεδομένων

Χρησιμοποιήσαμε το λογισμικό Stata MP (www.stata.com) στα αποτελέσματα της πισίνας χρησιμοποιώντας τυχαία εφέ μοντέλα. Διχοτομική αποτελέσματα συνοψίζονται χρήση των μη διορθωμένων σχετικός κίνδυνος (RR) και η στατιστική ετερογένεια ποσοτικά χρησιμοποιώντας το I

2 στατιστικό στοιχείο. Χρησιμοποιήσαμε επίσης μονοπαραγοντική μετα-παλινδρόμησης για να εξεταστεί κατά πόσον ορισμένες μεταβλητές (διάμεση ηλικία, το ποσοστό των ανδρών συμμετεχόντων, τύπου VEGFi, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης, διάμεση διάρκεια της θεραπείας, ο πληθυσμός περιστατικό, τον τύπο του καρκίνου, το ποσοστό των συμμετεχόντων σε στάδια του καρκίνου, τον αριθμό οργάνων με μεταστάσεις, πριν από τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία, κατάσταση απόδοσης ECOG, και να μελετήσει τους κινδύνους μεροληψίας) επηρέασε τη σχέση μεταξύ της θεραπείας VEGFi και της κλινικής έκβασης. Χρησιμοποιήσαμε τυχαία επίδραση μετα-παλινδρόμησης. Log-RR χρησιμοποιήθηκε ως συνοπτικά στατιστικά στοιχεία για την εξαρτημένη μεταβλητή. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση σταθμισμένης παλινδρόμησης των δεδομένων από μελέτες που ανέφεραν τη συχνότητα του πρωτογενούς αποτελέσματος ανά ομάδα θεραπείας.

Αποτελέσματα

Ποσότητα της έρευνας διατίθενται

Από 7901 εντοπίστηκαν παραπομπές, 458 άρθρα ανακτήθηκαν για τη λεπτομερή αξιολόγηση (Σχήμα 1). Από αυτούς, 83 οι συγκρίσεις από 72 μελέτες (n = 38.078) ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην παρούσα επανεξέταση (Πίνακας 1 και Εαναφοράς S1). μεγέθη του δείγματος της μελέτης κυμαίνονταν από 61 έως 2.670 (μέσος όρος 331)? η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 18 (εύρος 3-90) εβδομάδες? η μέση διάρκεια της μετά την αγωγή παρακολούθηση ήταν 15 (εύρος 6-44) μήνες. Τα στοιχεία των μελετών συνοψίζονται στον Etable S3.

Η

Κίνδυνος προκατάληψη

Οι 72 μελέτες που είχαν γενικά μέτρια έως υψηλή κινδύνους μεροληψίας (βλέπε σχήμα 2 και Etable S4) . Η μέθοδος της τυχαίας επιλογής ήταν ακατάλληλη ή δεν αναφέρονται στο 68% των μελετών? 61% δεν κρύβουν επαρκώς κατανομή της θεραπείας. Σαράντα τοις εκατό δεν περιγράφουν τη μελέτη τους ως διπλή-τυφλή (28% δεν ανέφεραν ότι οι συμμετέχοντες δεν γνώριζαν την επεξεργασία τους). Μόνο το 38% πλήρως αναφερθεί απώλειες για παρακολούθηση. Οι περισσότεροι (86%) ήταν χορηγία της βιομηχανίας ή εν μέρει τη βιομηχανία χορηγία δοκιμές. Από την άλλη πλευρά, οι περισσότερες μελέτες παρουσίασαν ορισμένα δείκτες της υψηλής ποιότητας (90% δεν σταμάτησε τη μελέτη τους νωρίς και το 85% χρησιμοποιείται μια προσέγγιση πρόθεση για θεραπεία). Δεν βρήκαμε κανένα στοιχείο για μεροληψία δημοσίευσης για κάθε αιτία θνησιμότητας χρησιμοποιώντας ένα τεστ σταθμισμένης παλινδρόμησης (bias = -0,34, p = 0,20? Δείτε eFigure S1).

Οι απαντήσεις για κάθε ερώτηση σε αυτό τον κίνδυνο του εργαλείου προκατάληψη είναι εκπροσωπείται από διαφορετικά χρώματα, κατά διαστήματα κατά μήκος ενός οριζόντια γραμμή. Ανοιχτό γκρι απεικονίζει το επί τοις εκατό των μελετών ανταποκρίνεται με το μικρότερο κίνδυνο μεροληψίας. Μέσο γκρι απεικονίζει το ποσοστό των σπουδών ανταποκρίνεται με μέτρια ή ασαφείς κίνδυνο μεροληψίας. Σκούρο γκρι δείχνει τον μεγαλύτερο κίνδυνο μεροληψίας. Οι απαντήσεις στο «Κρυφές κατανομή θεραπεία;» είναι επαρκή, ανεπαρκή και ασαφή. Οι απαντήσεις στο «Double-τύφλωσε;», «Πρόθεση για θεραπεία;» και «Ενδιάμεσες /προκαταρκτική ανάλυση δεν κάνει;» είναι ναι, ασαφείς και όχι. Οι απαντήσεις στο «αποσύρσεις /εγκαταλείψεις περιγράφεται» είναι ναι, όχι ή μερική. Οι απαντήσεις στο «Σύνολο έχασε από την παρακολούθηση » είναι κυβέρνηση, ιδιωτική ή μικτή /άλλες πηγές χρηματοδότησης.

Η

Χαρακτηριστικά των δοκιμών και των συμμετεχόντων τους

Από τις επιλέξιμες μελέτες, 36 χρησιμοποιείται ένας αναστολέας του VEGF ( bevacizumab)? 8 μελέτες χρησιμοποίησαν ένα αναστολέα τυπική VEGF υποδοχέα (axitinib σε 3 δοκιμές, sunitinib σε 3 μελέτες, και cediranib σε 2 δοκιμές)? 29 μελέτες που χρησιμοποιούνται έναν αναστολέα του υποδοχέα άτυπη VEGF (βανδετανίμπη σε 9 δοκιμές, sorafenib σε 12 δοκιμές, βαταλανίμπη [εφεξής πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη ονομασία του ΡΤΚ /ΖΚ] σε 2 δοκιμές, pazopanib σε 2 δοκιμές, neovastat σε 2 δοκιμές, IM 862 σε 1 δίκη, και motesanib σε 1 δίκη, αντίστοιχα). Μια δοκιμή είχε δύο ενεργά σκέλη θεραπείας (bevacizumab και motesanib) που σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεκατρείς μελέτες σε σύγκριση με τη θεραπεία VEGFi με το εικονικό φάρμακο, χωρίς καμία cointervention? το υπόλοιπο περιλαμβάνεται κάποιο είδος cointerventions χημειοθεραπείας, όπως η καπεσιταβίνη, ντοσεταξέλη ή γεμσιταβίνη. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν 60 (εύρος 48-71) έτη? Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (μέσος όρος 60%). Μερικές μελέτες ανέφεραν το στάδιο του καρκίνου, την κατάσταση απόδοσης ECOG, προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, και τον αριθμό των θέσεων με μεταστάσεις στους συμμετέχοντες στη μελέτη (βλ Etable S3).

Η θνησιμότητα

Τριάντα επτά μελέτες (44 συγκρίσεις? n = 21.523) ανέφεραν συχνότητα της θνησιμότητας από όλα τα αίτια, στο τέλος της μελέτης. Η θνησιμότητα ήταν σημαντικά χαμηλότερη μεταξύ των συμμετεχόντων στις ομάδες θεραπείας VEGFi συγκριτικά με τις ομάδες ελέγχου (RR 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 0,94 – 0,98, I

2 = 0%, tau2 = 0? Βλέπε Εικόνα 3)? Αυτό αντιστοιχεί σε διαφορά κινδύνου 2% (κίνδυνος θανάτου ήταν 59% μεταξύ των συμμετεχόντων στις ομάδες ελέγχου) και τον αριθμό που απαιτείται για τη θεραπεία της 50.

* Για θνησιμότητας από κάθε αιτία, η αξία που είναι απαραίτητο αριθμό για τη θεραπεία (ΝΝΤ)? Ωστόσο, για όλα τα άλλα αποτελέσματα αριθμό που απαιτείται για να βλάψει (Ν.Ε.Ο.) παρουσιάζεται. # 8 μελέτες που παρουσιάζονται είτε μόνο κάποια θρομβωτικών επεισοδίων ή καθορίζονται αρτηριακή ή /και φλεβική thromosis ή /και πνευμονική εμβολή πέραν των οποιωνδήποτε θρομβωτικών επεισοδίων? Ως εκ τούτου, οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν (στο σχήμα 4) και τον αριθμό των συμμετεχόντων για τυχόν θρομβωτικών επεισοδίων διέφερε από το αρτηριακό, φλεβική θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή γεγονότα.

Η

εκτός από την παρουσία του cointervention χορηγείται κατά τη διάρκεια της μελέτης (RR για δοκιμές με cointervention 0.97, 95% CI 0,95 έως 0,99, I

2 = 0%, tau2 = 0? RR για δοκιμές χωρίς cointervention 0,82, 95% CI 0,70 έως 0,94, I

2 = 19%, tau2 = 0,006, p = 0,007 για τη διαφορά), κανένας από τους συμπαράγοντες θεωρείται (βλέπε μεθόδους) τροποποίησε σημαντικά τη συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας VEGFi και του κινδύνου θνησιμότητας σε μετα-παλινδρόμησης (όλα τα p & gt? 0,08). Επιπλέον, δεν υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία από τα μετα-παλινδρόμησης που μελετήσει τους κινδύνους μεροληψίας τροποποιημένων τη συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας VEGFi και του κινδύνου θνησιμότητας (βλ Etable S5).

Καρδιαγγειακά συμβάματα

Επτά μελέτες ( n = 4.163), δώδεκα μελέτες (n = 7.864) και δύο δοκιμές (n = 1153) ανέφεραν τη συχνότητα των θανατηφόρων ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και εγκεφαλικό επεισόδιο, αντίστοιχα. Το συγκεντρωμένο κίνδυνο μεταξύ των δικαιούχων VEGFi ήταν σημαντικά υψηλότερη για το έμφραγμα του μυοκαρδίου, αλλά όχι για καρδιακή ανεπάρκεια ή εγκεφαλικό επεισόδιο (RR για έμφραγμα του μυοκαρδίου 3,54, 95% CI 1,61 έως 7,80, I

2 = 0%, tau2 = 0? RR για την καρδιά αποτυχία 1,63, 95% CI 0,70 έως 3,79, I

2 = 0%, tau2 = 0? RR για εγκεφαλικό επεισόδιο 1.12, 95% CI 0,38 έως 3,30, I

2 = 0%, tau2 = 0? βλέπε Εικόνα 4). Το απόλυτο μέγεθος της υπέρβασης κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν σχετικά χαμηλό? η διαφορά κίνδυνος ήταν 0,8% (ομάδα κινδύνου ελέγχου = 0,3%) και τον αριθμό που απαιτείται για βλάβη ήταν 125.

Η

Θρόμβωση και θρομβοεμβολής

Οκτώ μελέτες (n = 3.747) ανέφεραν τη συχνότητα κάθε βαθμού θρομβωτικών ή θρομβοεμβολικών επεισοδίων μεταξύ των ομάδων θεραπείας και ελέγχου? οκτώ μελέτες (n = 6.244) σε σύγκριση με τη συχνότητα οποιουδήποτε βαθμού αρτηριακών θρομβωτικών ή θρομβοεμβολικών επεισοδίων? οκτώ μελέτες (n = 5.798) σε σύγκριση με οποιοδήποτε βαθμό φλεβικής θρόμβωσης ή θρομβοεμβολικών επεισοδίων και έξι δοκιμές (n = 2.576) σε σύγκριση με οποιαδήποτε ή ένα απροσδιόριστο βαθμό της πνευμονικής εμβολής. Ο κίνδυνος οποιουδήποτε βαθμού θρομβωτικών ή θρομβοεμβολικών επεισοδίων ήταν σημαντικά υψηλότερη σε λήπτες VEGFi (RR 1,53, 95% CI 1.7 έως 2.20, I

2 = 43%, tau2 = 0,11), αλλά η απόλυτη αύξηση του κινδύνου ήταν σχετικά χαμηλή (κίνδυνος διαφορά% 4? κίνδυνο ομάδα ελέγχου = 8%) και τον αριθμό που απαιτείται για βλάβη ήταν 25.

Όταν μεμονωμένους τύπους των θρομβωτικών επεισοδίων θεωρήθηκαν ξεχωριστά, η συγκεντρωτική κινδύνου μεταξύ των δικαιούχων VEGFi ήταν σημαντικά υψηλότερο για αρτηριακών θρομβωτικών επεισοδίων, αλλά όχι για φλεβικά θρομβωτικά επεισόδια ή πνευμονική εμβολή (RR για αρτηριακών θρομβωτικών συμβάντων 1.80, 95% CI 1,24 έως 2,59, I

2 = 0%, tau2 = 0? RR για φλεβικά θρομβωτικά επεισόδια 1.14, 95% CI 0,87 έως 1,50, I

2 = 33%, tau2 = 0,05? RR για την πνευμονική εμβολή 1.18, 95% CI 0,51 έως 2,73, I

2 = 48%, tau2 = 0,46? βλέπε Εικόνα 4). Η απόλυτη αύξηση του κινδύνου της αρτηριακής θρομβοεμβολής ήταν σχετικά χαμηλή (διαφορά κινδύνου 1%? Ελέγχου κινδύνων ομάδα = 2%). Σε μετα-παλινδρόμησης, ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης θρομβωτικών εκδήλωση φάνηκε να είναι μεγαλύτερη (p = 0.02) για ΡΤΚ /ZK (RR 6,52, 95% CI 2,29 – 18,51) από ό, τι για τις άλλες 2 παράγοντες VEGFi (bevacizumab και βανδετανίμπη, για την οποία το συγκεντρωτική RR ήταν 1,36, 95% CI 1,11 έως 1,67, I

2 = 0%, tau2 = 0). Το ίδιο πίνακα των πιθανών ερμηνευτικών μεταβλητών θεωρήθηκε ως το αναλύει ο μετα-παλινδρόμησης στη θνησιμότητα. Ωστόσο, κανένας τροποποιηθεί σημαντικά τη συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας VEGFi και τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θρόμβωσης.

Υπέρταση και λευκωματουρία

Σαράντα μελέτες (n = 15.351) ανέφεραν την επίπτωση της υπέρτασης. Ο κίνδυνος της υπέρτασης ήταν σημαντικά υψηλότερος μεταξύ των δικαιούχων VEGFi (RR 3,46, 95% CI 2,89 έως 4,15, I

2 = 58%, tau2 = 0,16) (Σχήμα 5)? Αυτό αντιστοιχούσε σε μια απόλυτη διαφορά κινδύνου (κίνδυνος ομάδα ελέγχου = 6%) 15% και ο αριθμός που απαιτείται για την βλάβη της 7. Δεκατέσσερις μελέτες (n = 5, 841), όπου 13 μελέτες που περιλαμβάνονται μπεβασιζουμάμπη και 1 δοκιμή περιελάμβανε pazopanib ανέφεραν τη συχνότητα εμφάνισης της πρωτεϊνουρίας . Η συγκεντρωτική κίνδυνος νέας πρωτεϊνουρίας ήταν σημαντικά υψηλότερο στις ομάδες VEGFi (RR 2,51, 95% CI 1,60 έως 3,94, I

2 = 87%, tau2 = 0,65) (Σχήμα 5)? Αυτό αντιστοιχεί σε διαφορά κινδύνου (κίνδυνος ομάδα ελέγχου = 8%) 12% και ο αριθμός που απαιτείται για την βλάβη του 8. Μετα-παλινδρόμησης δεν εντόπισε καμία από τις υποψήφιες επεξηγηματικές μεταβλητές ως σημαντική τροποποιητές της σύνδεσης μεταξύ της θεραπείας VEGFi και υπέρταση ή πρωτεϊνουρία .

η

Συζήτηση

για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για να συνοψίσει τον κίνδυνο δυσμενών επιπτώσεων που σχετίζονται με τη θεραπεία VEGFi σε ασθενείς με καρκίνο. Βρήκαμε ότι οι κίνδυνοι των θανατηφόρων και μη θανατηφόρο ΕΜ, υπέρταση, αρτηριακή θρομβοεμβολή και πρωτεϊνουρίας ήταν όλα υψηλότερα μεταξύ των δικαιούχων VEGFi. Η απόλυτη αύξηση του κινδύνου λόγω της θεραπείας VEGFi ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων βλάπτει θεωρείται, και κυμαίνονταν από σχετικά χαμηλά για έμφραγμα του μυοκαρδίου (απόλυτη αύξηση του κινδύνου κατά 0,8%? Αριθμός που απαιτείται για να βλάψει 125) σε σχετικά υψηλά για τις νέες πρωτεϊνουρία (απόλυτη αύξηση του κινδύνου κατά 12%? Αριθμού που απαιτούνται για να βλάψει 8) και υπέρτασης (απόλυτη αύξηση του κινδύνου κατά 15%? τον αριθμό που απαιτείται για να βλάψει 7). Αυτές οι πιθανές βλάβες πρέπει να εξεταστεί στο πλαίσιο των αποδεδειγμένα οφέλη που συνδέονται με τη θεραπεία VEGFi – όπως το σημαντικά μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας που παρατηρείται στην ανασκόπησή μας (μείωση απόλυτου κινδύνου 2%? Αριθμός που απαιτείται για τη θεραπεία 50). Εφόσον είναι δυνατή η έγκαιρη ανίχνευση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να μετριάσει κλινικές συνέπειες τους, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσει την ανάγκη για μετρήσεις παρακολούθησης της πίεσης του αίματος, πρωτεϊνουρία και νέα συμπτώματα καρδιαγγειακής νόσου -., Ιδίως σε αυτές με υψηλότερο βασικό κίνδυνο αγγειακών

Παρά τις καλύτερες προσπάθειές μας, ήμασταν γενικά σε θέση να προσδιορίσει με τη θεραπεία ή την δοκιμή επιπέδου χαρακτηριστικά που σχετίζονται με ιδιαίτερα υψηλό ή χαμηλό κίνδυνο τοξικότητας. Η εξαίρεση ήταν ΡΤΚ θεραπεία /ZK, η οποία φάνηκε να σχετίζεται με υψηλότερο πλεόνασμα κίνδυνος εμφάνισης θρομβωτικών επεισοδίων από ό, τι οι άλλοι παράγοντες που μελετήθηκαν (bevacizumab και βανδετανίμπη). Αξίζει να σημειωθεί, ΡΤΚ /ΖΚ δεν έχει εγκριθεί από το FDA για τη θεραπεία οποιασδήποτε καρκίνου.

Υπέρταση ήταν μια κοινή συνέπεια της αγωγής με VEGFi, με μία περίσσεια ισχύει για περίπου κάθε 7 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Ο μηχανισμός για VEGFi προκαλούμενη υπέρταση είναι πιθανόν πολυπαραγοντική [8], [19] – [22]? περιστατικό υπέρταση έχει υποτεθεί για τον εντοπισμό ασθενών με καλή απόκριση κατά του όγκου στη θεραπεία VEGFi [23], αν και δεν είχαμε αξιολογήσει αυτό σε κριτική μας. Σύμφωνα με τα ευρήματα μιας μελέτης περίπτωσης cross-over, μέτρηση αρτηριακής πίεσης, ιδίως μέσω της παρακολούθησης στο σπίτι, θα διευκολύνει την έγκαιρη διάγνωση και την κατάλληλη διαχείριση των αλλαγών αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με VEGFi [24]. Παρά το γεγονός ότι VEGFi φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, βρήκαμε καμία πειστική απόδειξη ότι (ως τάξη) αυξάνουν την πιθανότητα καρδιακής ανεπάρκειας ή εγκεφαλικού επεισοδίου. Προηγούμενη συντάκτες έχουν σκεφτεί ότι VEGFi θα μπορούσαν να προκαλέσουν καρδιοτοξικότητα μέσω επιδράσεις τους στην πίεση του αίματος, ή εναλλακτικά από το κλείδωμα ΡϋΘΡΡ σηματοδότησης [25]. Ομοίως, βρήκαμε μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης VEGFi και τον κίνδυνο αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, αλλά όχι με τον κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης, το οποίο είναι γενικά πιο συχνές. Η σχέση μεταξύ αναστολή του VEGF και υπερπηκτικότητα είναι εύλογο, διότι VEGFi μπορεί να εκθέσει τα αιμοπετάλια και παράγοντες πήξης (όπως ο παράγοντας von Willebrand) με υποενδοθηλιακές προπηκτική φωσφολιπίδια -. Οδηγεί στην ενεργοποίηση του αιμοστατικού συστήματος [19]

Επίσης βρήκαμε ότι η θεραπεία VEGFi αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο νέων πρωτεϊνουρία – με μία περίσσεια περίπτωση για κάθε 8 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Από 14 μελέτες που αναφέρθηκαν στο περιστατικό πρωτεϊνουρία, 13 χρησιμοποιούνται bevacizumab, καθιστώντας αβέβαιο το αν τα συμπεράσματα μπορεί να γενικευθεί σε άλλους παράγοντες. VEGFi επαγόμενη πρωτεϊνουρία μπορεί να προκύψουν από την οξεία υπέρταση [8], καθώς επίσης και από άμεσες επιδράσεις του VEGF ανταγωνισμός στο σπείραμα. Ο VEGF είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της κανονικής λειτουργίας σπειραματικής [26], και πειραματικά μοντέλα δείχνουν ότι η παρεμπόδιση της νεφρικής VEGF οδηγεί σε μειορύθμιση των σφιχτών πρωτεϊνών συνδέσεως όπως νεφρίνης, με επακόλουθη πρωτεϊνουρία [21], [27], [28].

Εμείς δεν βρούμε μια αύξηση στον κίνδυνο θνησιμότητας από κάθε αιτία λόγω της θεραπείας VEGFi, ίσως επειδή αυξημένο κίνδυνο θανάτου λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων αντισταθμίζεται από χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο. Μια αλληλεπίδραση μεταξύ χημειοθεραπεία συν-παρέμβαση και το συνολικό κίνδυνο θνησιμότητας (p = 0,007), θα μπορούσε να είναι επειδή μερικοί συμμετέχοντες έλαβαν χημειοθεραπεία για τη θεραπεία ή την απάμβλυνση πολύ προχωρημένο καρκίνο. Εναλλακτικά, VEGFi όπως bevacizumab μπορεί να αλληλεπιδράσει αρνητικά με ορισμένους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, αυξάνοντας τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών [29].

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη συστηματική ανασκόπηση των τυχαιοποιημένων μελετών που εξετάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από VEGFi σε ασθενείς με καρκίνο. Πριν σχόλια έχουν επικεντρωθεί στον κίνδυνο αιμορραγίας [30], [31] ή φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων [32]? άλλα έχουν περιοριστεί σε μελέτες συγκεκριμένων καρκίνων [10], [30], [33] – [36] ή ενός συγκεκριμένου παράγοντα [29]. Η συνοχή των αποτελεσμάτων μας, ανεξάρτητα από τον τύπο του καρκίνου ή παράγοντα που μελετήθηκαν συνηγορεί υπέρ μιας πιο περιεκτικής προσέγγισης. Η ανάλυσή μας έχει αρκετά σημαντικά πλεονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης μιας ολοκληρωμένης στρατηγικής αναζήτησης, ως μια μεγάλη απόδοση αναζήτησης (72 αναλύσεις που σπουδάζουν 11 διαφορετικά VEGFi) και αυστηρές μεθόδους συμπεριλαμβανομένων των μετα-παλινδρόμησης. Τέλος, συμπεριλάβαμε μόνο τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη για να μειώσει τον κίνδυνο της μεροληψίας.

Ωστόσο, η μελέτη μας έχει κάποιους περιορισμούς που πρέπει να εξεταστούν. Πρώτον, τα συγκεντρωμένα δοκιμές ήταν κλινικά ετερογενείς – συμπεριλαμβανομένων διακυμάνσεις στο είδος του καρκίνου, VEGFi που μελετήθηκαν, τα κριτήρια ένταξης /αποκλεισμού, τους κινδύνους μελέτη της προκατάληψης, και των στρατηγικών που χρησιμοποιήθηκαν. Ωστόσο, metaregression βρήκε ελάχιστες ενδείξεις ότι οι διαφορές αυτές τροποποίησαν το αποτέλεσμα της VEGFi σχετικά με τα αποτελέσματα των τόκων. Δεύτερον, αν και υπήρχε μικρή στατιστική ετερογένεια αποτελέσματος για τις αναλύσεις που συνδέουν VEGFi με τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αρτηριακή θρομβοεμβολή, υπήρχε στατιστική ετερογένεια στο μέγεθος της περίσσειας κίνδυνο υπέρτασης και πρωτεϊνουρίας. Παρά το γεγονός ότι η στατιστική ετερογένεια καθιστά δύσκολο να εκτιμηθεί με βεβαιότητα την ακριβή έκταση της περίσσειας του κινδύνου, δεν απειλούν τα συμπεράσματά μας: 39/40 δοκιμές και 13/14 δοκιμές έδειξαν τουλάχιστον μια τάση προς υπερβολική υπέρταση και πρωτεϊνουρία αντίστοιχα μεταξύ των δικαιούχων VEGFi. Τρίτον, οι δυσμενείς επιδράσεις αυτές ορίστηκαν και βαθμολογούνται με διαφορετικό τρόπο μεταξύ των διαφόρων μελετών – και ο χρόνος παρακολούθησης κυμαίνεται από ώρες έως εβδομάδες. Ωστόσο, χρησιμοποιήσαμε την τελευταία παρακολούθηση διαθέσιμες σε όλες τις μελέτες για τη μείωση του κινδύνου προκατάληψη. Τέταρτον, λόγω πόρων περιορισμών, θεωρήσαμε μόνο μελέτες που δημοσιεύθηκαν στην αγγλική γλώσσα. Ωστόσο, δεδομένου ότι πολλές δοκιμές ήταν διεθνείς (και οι περισσότερες δίκες καρκίνο, που δημοσιεύτηκε στα αγγλικά), αυτό είναι απίθανο να έχουν επηρεάσει τα συμπεράσματά μας. Επίσης, δεν είχαμε εξετάσει άλλα αποτελέσματα, όπως η αιμορραγία [31], [37] – [40] ή καθυστερημένη επούλωση των πληγών επιπλοκές [41], [42], αλλά αυτό θα ήταν λιγότερο πιθανό να αλλάξουν συμπεράσματα μας σχετικά με τη θνησιμότητα ή άλλα περιλαμβάνονται αποτελέσματα. Τέλος, αν και συμπερίληψη μόνο τυχαιοποιημένες μελέτες πιθανό να ενισχυθεί η εσωτερική εγκυρότητα των συμπερασμάτων μας, μπορεί να έχουν μειωμένη δυνατότητα γενίκευσης. Ο κίνδυνος καρδιακών επεισοδίων οφείλονται σε θεραπεία VEGFi ήταν μεγαλύτερη σε μελέτες παρατήρησης από ό, τι σε τυχαιοποιημένες μελέτες – ίσως λόγω της επίλεκτης φύση των συμμετεχόντων στη δοκιμή. Δεδομένου ότι ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι υψηλότερη σε «πραγματικό κόσμο» ασθενών, είναι πιθανό ότι οι αναλύσεις μας για την απόλυτη υπέρβαση κίνδυνοι έχουν υποτιμηθεί πραγματική συχνότητα εμφάνισης τους.

Εν κατακλείδι, VEGFi να αυξήσει τον κίνδυνο δυνητικά σημαντικές δυσμενείς επιδράσεις σε ανθρώπους με καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, αρτηριακή θρομβοεμβολή, υπέρταση, και νέες πρωτεϊνουρία. Αυτές οι βλάβες που θα πρέπει να εξεταστεί στο πλαίσιο των γνωστών οφέλη της VEGFi για τη θεραπεία του καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Etable S1.

Αναζήτηση στρατηγικές

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s001

(DOC)

Etable S2. .

VEGFi κατάταξη

doi: 10.1371 /journal.pone.0101145.s002

(DOC)

Etable S3.

Λεπτομέρειες των μελετών

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s003

(DOC)

Etable S4.

Μελέτη κινδύνους της αξιολόγησης προκατάληψη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s004

(DOC)

Etable S5. . Αποτελέσματα αναζήτησης των μονοπαραγοντική μετα-παλινδρομήσεις αξιολόγηση της επίδρασης των επιμέρους συμπαράγοντες για τη σύνδεση μεταξύ της θεραπείας VEGFi και θνησιμότητας, θανατηφόρα και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρομβόλυση, η υπέρταση και πρωτεϊνουρία

doi: 10.1371 /journal.pone.0101145. S005

(DOC)

eFigure S1.

αξιολόγηση προκατάληψη Δημοσίευση για κάθε αιτία θνησιμότητας. οικόπεδο χοάνη για όλα τα αίτια θανάτου. Δεν οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία (bias = -0,34, p = 0,20). οικόπεδο χοάνη μας φαίνεται συμμετρική. Ως εκ τούτου, είναι απίθανο να λείπει μελέτες που ευνοούν είτε VEGFi ή καθόλου θεραπεία VEGFi

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s006

(ΔΕΘ)

Εαναφοράς S1.

αναφορές του περιλαμβάνονται δοκιμές

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s007

(DOC)

eChecklist S1.

PRISMA 2009 Checklist_Systematic αναθεώρηση του VEGFi

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s008

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συντάκτες της έκθεσης αυτής είναι ευγνώμονες να Dagmara Chojecki για βιβλιοθηκονόμο υποστήριξη και τη Μαρία Ospina, Νατάσα Krahn, Nicola Hooton και Sophanny Tiv για πρόσθετη υποστήριξη κριτικός, και Ghenette Χιούστον για διοικητική υποστήριξη.