Αφηρημένο

Ιστορικό

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) Κίνδυνος εν μέρει ανατίθενται με κοινή, χαμηλή διεισδυτικότητα πολυμορφισμών μοναδικού νουκλεοτιδίου (SNPs). Υποθέσαμε ότι αυτά τα SNPs σχετίζονται με τα αποτελέσματα στο μεταστατικό CRC.

Μέθοδοι

Έξι υποψήφιος SNPs από 8q24, 10p14, 15q13, 18q21 διερευνήθηκαν για την ένωσή τους με ποσοστό απόκρισης (RR), ο χρόνος έως την εξέλιξη (TTP) και τη συνολική επιβίωση (OS) μεταξύ των 524 ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ της πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία για τη μεταστατική CRC.

Αποτελέσματα

rs10795668 ήταν ασθενώς συνδέονται με TTP ( p = 0.02), αλλά όχι RR ή OS. Κανένα άλλο SNPs πραγματοποιείται στατιστικά σημαντική HR για κάποιο από τα πρωτογενή αποτελέσματα (RR, TTP ή OS).

Συμπέρασμα

Κοινή SNPs κίνδυνο χαμηλής διεισδυτικότητας CRC ήταν που δεν συνδέονται με τα αποτελέσματα μεταξύ των ασθενών με μεταστατικό CRC

Παράθεση:. Sanoff HK, Renfro LA, Poonnen P, Ambadwar P, Sargent DJ, Goldberg RM, et al. Μήπως (2014) βλαστικής γραμμής Διακύμανση του παχέος Loci Κινδύνου Δεν επηρεάσουν τη θεραπευτική αγωγή Επίδραση ή επιβίωσης στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 9 (4): e94727. doi: 10.1371 /journal.pone.0094727

Επιμέλεια: Αντώνης W. Ι Lo, το Κινεζικό Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Χονγκ Κονγκ

Ελήφθη: 5 Φλεβάρη, 2014? Αποδεκτές: 18 Μάρ, 2014? Δημοσιεύθηκε: 11 Απριλίου 2014

Copyright: © 2014 Sanoff et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου είναι η βελτίωση. , με περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών που συμμετείχαν σε πρόσφατη δοκιμές φάσης ΙΙΙ που ζουν τώρα περισσότερο από δύο χρόνια. [1] Παρά αυτήν την βελτιωμένη πρόγνωση, την έκβαση των ασθενών παραμένει ανομοιογενής. Αυτή η ετερογένεια αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως προκύπτουν από διακριτές μοριακές υποτύπους του παχέος εντέρου, [2], η οποία με τη σειρά της επηρεάζεται από το μοριακό μονοπάτι της καρκινογένεσης μέσω των οποίων ο καρκίνος αναπτύσσεται σε άτομα. [3] Για παράδειγμα, η πρόγνωση των ασθενών των οποίων οι καρκίνοι αναπτύσσουν μέσω της μονοπάτι χρωμοσωμική αστάθεια διαφέρει από εκείνες που αναπτύσσουν καρκίνο του παχέος εντέρου μέσω της βλαστικής σειράς απώλεια αναντιστοιχίας ένζυμα επισκευής, η οποία διαφέρει από την κακή πρόγνωση των ασθενών με καρκίνους που χαρακτηρίζονται από το φαινότυπο CpG νησιού methylator και μετάλλαξης BRAF V600E. [4], [5]

μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν εντοπίσει μια σειρά από τόπους που αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε αυτούς τους τόπους, συμπεριλαμβανομένων 8q24, 10p14, 15q13 και 18q21, κάθε προσδίδουν μια μικρή ανεξάρτητη αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] Δεδομένης της αναδυόμενης κατανόηση ότι η υποκείμενη μοριακή μονοπάτι του παχέος επιρροές καρκινογένεσης πρόγνωση των ασθενών με διηθητικό καρκίνο , ένα ή περισσότερα από αυτά τα κοινά «κινδύνου» SNPs μπορεί να αναμένεται να συνδέεται με τα αποτελέσματα των ασθενών με διηθητικό καρκίνο. Να εξετάσει κατά πόσον αυτά τα κοινά αλληλόμορφα χαμηλού κινδύνου διεισδυτικότητα θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των SNPs υποψήφιος του κινδύνου και τις κλινικές εκβάσεις, όπως μετράται με ακτινογραφική ποσοστό απόκρισης (RR), ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP), και συνολικά επιβίωση (OS) μεταξύ των ασθενών καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για το μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

Μέθοδοι

ασθενείς

βλαστικής σειράς DNA ήταν διαθέσιμο για 524 από τους 1694 ασθενείς που συμμετείχαν στην Βόρεια Κεντρική Ομάδα Cancer Treatment Trial N9741 (εγγεγραμμένοι ClinicalTrials.gov, NCT00003594), μια τυχαιοποιημένη μελέτη της ιρινοτεκάνη, οξαλιπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη συνδυασμούς για μη προθεραπευμένο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. [14] Οι ασθενείς με το αίμα που για την ανάλυση του DNA φάνηκε να είναι αντιπροσωπευτικό του εγγεγραμμένοι πληθυσμού με βάση τη δημογραφική και είναι γνωστό προγνωστικούς παράγοντες. [15] οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 61 έτη, το 95% είχε μια κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0-1, 86% ήταν λευκοί, 8% μαύρο, και 4% ήταν Ισπανικός (Τραπέζι 1). Η μητρική μελέτη, NCCTG N9741 εγκρίθηκε από το διοικητικό συμβούλιο θεσμική επανεξέταση σε όλα τα συμμετέχοντα κέντρα πριν από την εγγραφή του ασθενούς. Όλοι οι ασθενείς έδωσαν γραπτή συγκατάθεση πριν από τη συμμετοχή. Αυτή η δευτερεύουσα ανάλυση των αποθηκευμένων δειγμάτων και απο-προσδιορίζονται τα δεδομένα εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας IRB (07-0843).

Η

SNP επιλογής

Έξι υποψήφιος SNPs επιλέχθηκαν από γνωστούς κοινά, χαμηλή διεισδυτικότητα του ορθοκολικού καρκίνου ευαισθησία loci εντοπίστηκαν στις αρχές GWAS [8] – [12] ή έχουν αναφερθεί στο παρελθόν ότι σχετίζονται με κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με εγκατεστημένη ορθοκολικό καρκίνο. Επιλεγμένα SNPs ήταν σε ελάχιστο ανισορροπία σύνδεσης με το άλλο για να αποφευχθεί ο πλεονασμός. Όλα τα δείγματα γονότυπος για κάθε μία από τις υποψήφιες SNPs χρησιμοποιώντας δοκιμασίες διάκρισης TaqMan αλληλόμορφη (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) όπως περιγράφεται προηγουμένως [16]. Γονοτυπικός πραγματοποιήθηκε τυφλό τρόπο για κλινικών δεδομένων.

Στατιστική ανάλυση

Η κατανομή γονότυπων σε κάθε τόπο εξετάστηκε για την απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE), στρωματοποιημένη από τη φυλή? κανένα από τα SNPs παραβίασε την υπόθεση HWE. Η κατανομή της κάθε SNP αξιολογήθηκε περιγραφικά σε όλους τους σημαντικούς συμπαράγοντες, χωρίς διαφορά στο γονότυπο ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, την κατάσταση απόδοσης, ή θεραπευτικό σκέλος. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση του κάθε SNP Στη συνέχεια διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί η συσχέτιση του γονότυπου με το ποσοστό ανταπόκρισης (RR), ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) και τη συνολική επιβίωση (OS). Πολυπαραγοντικά μοντέλα προσαρμόστηκαν για συμπαράγοντες που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν αυτά τα πρωτογενή αποτελέσματα σε N9741, [17] όπως η ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την κατάσταση απόδοσης και αποδίδεται σκέλος θεραπείας. Δεδομένης της post hoc φύση αυτής της ανάλυσης και τις πολλαπλές SNPs και τα τελικά σημεία αξιολογείται, κάθε στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα έπρεπε να θεωρηθούν παραγωγής υπόθεση και να ζητήσει επικύρωση σε μια ανεξάρτητη ομάδα.

Αποτελέσματα

Μεταξύ 524 ασθενείς που συμμετείχαν σε N9741, δεν υπήρχε σημαντική απόκλιση από ισορροπία Hardy-Weinberg για οποιοδήποτε από τα έξι υποψήφια SNPs, (Πίνακας 2) γεγονός που υποδηλώνει ότι ενώ αυτά τα SNPs που συνδέεται με κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου, δεν μπορούν να τροποποιήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης μεταστατικής ασθένεια. Οι έξι SNPs ερευνήθηκαν για τις επιδράσεις τους στο ποσοστό ανταπόκρισης, χρόνος εξέλιξης και συνολική επιβίωση. Όταν αντιπροσωπεύοντας πολλαπλές δοκιμές, δεν υπήρχε καμία συσχέτιση με οποιαδήποτε SNPs και τα αποτελέσματα των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (Πίνακας 2). Το μόνο οριακά συσχέτιση ήταν μεταξύ rs10795668 (σε θέση 10p14) και ΤΤΡ. Τα άτομα που ήταν ομόζυγα για το ελάχιστο αλληλόμορφο σε rs10795668 (Α /Α), σε σύγκριση με τα άτομα που ήταν ομόζυγα για το αλληλόμορφο αναφοράς (G /G), είχαν μικρότερο χρόνο έως την εξέλιξη, με προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 1,43 (95% CI : 1,02 – 1,99, ρ = 0,02). Καμία σχέση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ του επιτοκίου αυτού του γονότυπου και απόκριση ή τη συνολική επιβίωση. Καμία άλλη SNPs είχαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με οποιοδήποτε από τα αποτελέσματα των τόκων (RR, TTP ή OS).

Η

Συζήτηση

GWAS έχουν εντοπίσει κοινές γενετικές παραλλαγές σε πολλούς τόπους που αυξάνουν ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. Δεδομένου ότι η βασική μοριακή οδό παχέος επιρροές καρκινογένεσης πρόγνωση των ασθενών με διηθητικό καρκίνο, χρησιμοποιήσαμε μια προσέγγιση υποψηφίου γονιδίου για να αξιολογηθεί κατά πόσο αυτά τα πρόσφατα εντοπίστηκαν γονότυπους του κινδύνου μπορεί επίσης να επηρεάσει την πορεία της νόσου μετά τη διάγνωση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Εμείς δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ αξιολογούνται πολυμορφισμών και της κλινικής έκβασης του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου.

Ενώ αυτά τα SNPs έχουν προηγουμένως καλά επικυρωθεί ως δείκτες του παχέος τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, [6], [7], [9], [ ,,,0],10], [12], [13], [18] οι λίγες προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει μεταβλητή συσχετίσεις μεταξύ αυτών των χαμηλών SNPs ευαισθησία διεισδυτικότητα και του παχέος τα αποτελέσματα του καρκίνου. Σε μια αξιολόγηση ασθενών CRC οποιουδήποτε σταδίου κατεργασία σε δύο κινέζικα νοσοκομεία, οι ασθενείς με το αλληλόμορφο κίνδυνο rs10795668 είχαν μειωμένο κίνδυνο ορθοκολικού υποτροπής του καρκίνου, αλλά όχι τη συνολική επιβίωση? και το αλληλόμορφο κινδύνου για rs4779584 συσχετίστηκε με μειωμένο συντελεστή του θανάτου. [19] Η αξιολόγηση των είκοσι έξι SNPs σε GWAS-προσδιορίζονται ευαισθησία τόπους CRC σε πρόσφατα διαγνωστεί σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ CRC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανοσοενισχυτικό φθοριοουρακίλη χημειοθεραπεία με βάση στο MD Anderson βρέθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ πολλών SNPs και επανάληψης (rs10749971, rs961253, rs355527) και την επιβίωση (rs961253, rs355527, rs4464148, rs6983267, rs10505477). [20] σε αντίθεση, δύο μελέτες παρατήρησης ομάδα των ασθενών με καρκίνο του παχέος απέτυχε να βρει τη σύνδεση μεταξύ οποιαδήποτε από αυτές τις προαναφερθείσες παραλλαγές και του παχέος εκβάσεις καρκίνο (με την εξαίρεση της rs10749971 οποία δεν αξιολογήθηκε είτε μελέτη). [16], [21] Ένας από αυτούς, η ανάλυση των περιπτώσεων καρκίνου του περιστατικού του παχέος εντέρου από τη Βόρεια Καρολίνα συμμετείχαν στη μελέτη CanCORS ομάδα, δεν βρήκε κανένα CRC ευαισθησία SNP σχετίζεται με την κλινική έκβαση. [16] Η άλλη ανέφερε μόνο το έλασσον αλληλόμορφο του rs4939827 να συνδέεται με ελαφρά αυξημένο κίνδυνο θανάτου από οποιοδήποτε στάδιο CRC μετά τη διάγνωση. [21] Μια πρόσφατη μελέτη των γυναικών με καρκίνο του παχέος περιστατικό στο σύστημα Καρκίνο Sound επιτήρησης Σιάτλ-Puget, διαπίστωσε συσχέτιση μεταξύ rs4939827 και rs4464148 και του παχέος επιβίωσης του καρκίνου. [22]

Η αποτυχία της πλειοψηφίας αυτών των SNPs να επικυρωθεί δείχνει πολλά από τα δηλωθέντα ενώσεις είναι πιθανό ευρήματα ευκαιρία προσδιορίζονται κατά τον καθορισμό των εξετάσεων υπόθεση δημιουργίας πολλαπλών υποψήφιων SNPs. Ετερογένεια σε ασθενείς, το στάδιο του καρκίνου και θεραπεία του καρκίνου σε όλη γονότυπους μπορεί επίσης να έχουν κατατροπώσει την ικανότητα αυτών προηγούμενες μελέτες για να βρούμε τις μικρές οργανώσεις. Αν και το δείγμα για τη μελέτη μας είναι αρκετά μικρή, έχει το πλεονέκτημα ότι έχει εγγραφεί μια σχετικά ομοιογενή ομάδα σε σχέση με τα χαρακτηριστικά του καρκίνου, θεραπεία και παρακολούθηση, ελαχιστοποιώντας έτσι την επίδραση αυτών των κρίσιμων η σύγχυση σχετικά με τα αποτελέσματα που σχετίζονται με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

μελέτες συσχέτισης του γονιδιώματος σε επίπεδο διεξάγονται σε μεγάλες ομάδες ασθενών με κλινική σχολιασμό έχουν εντοπίσει πολλαπλές κοινές πολυμορφισμών που προσδίδουν μια μικρή αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. Αυτά τα SNPs να εξηγήσει την κληρονομικότητα του καρκίνου του παχέος εντέρου πέρα ​​από τις ασυνήθιστες μεταλλάξεις υψηλή διεισδυτικότητα υπεύθυνη για Lynch και οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση σύνδρομα. Η μελέτη μας ήταν underpowered να βρείτε μικρές επιπτώσεις των υποψήφιων SNPs στην επιβίωση, αλλά ως προγνωστικοί δείκτες με όχι περισσότερο από ελάχιστη μεγέθη επίδραση είναι μικρή κλινική αξία, πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν την ιδέα ότι αυτοί οι πολυμορφισμοί δεν δικαιολογούν περαιτέρω έρευνα ως προγνωστικοί δείκτες σε προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου.