PLoS One: Εξάνθημα του δέρματος θα μπορούσε να προβλέψει την απάντηση σε EGFR κινάσης τυροσίνης αναστολέα και την πρόγνωση για τους ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση

Ιούνιος 2nd, 2012 elhealth του καρκίνου άρθρα

Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί ο ρόλος των δερματικό εξάνθημα στην πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR-TKIs) και την πρόγνωση των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Μέθοδος

Σας συστηματικά αναζήτηση για τις επιλέξιμες άρθρα ερευνά τη σχέση μεταξύ εξάνθημα και την αποτελεσματικότητα του EGFR-TKIs και την πρόγνωση των ασθενών με NSCLC. Ο λόγος περίληψη κίνδυνος (RR) και η αναλογία κινδύνου (HR) υπολογίστηκαν με τη χρήση μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα

Εντοπίσαμε 33 επιλέξιμες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 6.798 ασθενείς. Χρησιμοποιήσαμε δύο διαφορετικά πρότυπα για την ομάδα των ασθενών [πρότυπο 1: εξάνθημα εναντίον χωρίς εξάνθημα, πρότυπο 2: εξάνθημα (≥ σταδίου 2) έναντι εξάνθημα (στάδιο 0, 1)]. Για τις τυπικές 1, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (DCR) του εξανθήματος ομάδας ήταν σημαντικά υψηλότερο από το καμία ομάδα εξάνθημα [RR = 3,28? 95% CI: 2,41 – 4,47 (διορθωμένη RR = 2.225, 95% CI: 1,658 – 2,986)? RR = 1,96, 95% CI: 1,58 – 2,43]. Τα ίδια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για το πρότυπο 2. Για τα πρότυπα 1 και 2, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) (HR = 0,45, 95% CI: 0,37 – 0,53? HR = 0,57, 95% CI: 0,50 – 0,65) και τη συνολική επιβίωση (OS) (HR = 0,40, 95% CI: 0,28 – 0,52? HR = 0,53, 95% CI: 0,35 – 0,71) του εξανθήματος ομάδα ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από την ομάδα ελέγχου, και τα ίδια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην υποομάδα ανάλυσης.

Συμπεράσματα

δερματικό εξάνθημα μετά από θεραπεία με EGFR ΤΚΙ μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό κλινικό δείκτη για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης των ασθενών με NSCLC με EGFR-TKIs. Επιπλέον, δερματικό εξάνθημα είναι επίσης ο προγνωστικός παράγοντας των ασθενών με NSCLC. Οι ασθενείς με δερματικό εξάνθημα έχουν πλέον PFS και OS

Παράθεση:. Liu H-b, Wu Υ, Lv T-f, Γιάο Υ-W, Xiao Υ-Υ, Yuan D-m, et al. (2013) Εξάνθημα του δέρματος θα μπορούσε να προβλέψει την απάντηση σε EGFR κινάσης τυροσίνης αναστολέα και την πρόγνωση για τους ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (1): e55128. doi: 10.1371 /journal.pone.0055128

Επιμέλεια: Michihiko Kuwano, το Πανεπιστήμιο Kyushu, Ιαπωνία

Ελήφθη: 15 Νοέμ 2012? Αποδεκτές: 18 Δεκεμβρίου, 2012? Δημοσιεύθηκε: 30, Ιαν 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αρ. 81170064) και το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Jiangsu (NO. BK2011658). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η ανακάλυψη των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR-TKIs) ήταν ένα ορόσημο στην ανάπτυξη των μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα θεραπεία (NSCLC). EGFR-TKIs περιλαμβάνονται κυρίως gefitinib και erlotinib. Οι μεταλλάξεις του EGFR έχει αποδειχθεί για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας του EGFR-ΤΚΙδ σε NSCLC [1], [2], [3]. Σε NSCLCs με μεταλλάξεις του EGFR, η gefitinib το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 71,2%? Ωστόσο, το ORR gefitinib για NSCLCs με EGFR φυσικού τύπου ήταν μικρότερη από 10% [4]. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εξακριβωθεί ο γονότυπος EGFR των ασθενών για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας του EGFR ΤΚΙ, αν και μερικές φορές είναι δύσκολο να γνωρίζουμε το γονότυπο EGFR των ασθενών για διάφορους λόγους. Έτσι, είναι απαραίτητο να βρούμε άλλες κλινικές δείκτες που προβλέπουν την αποτελεσματικότητα του EGFR ΤΚΙ σε NSCLC.

Σε σύγκριση με την παραδοσιακή χημειοθεραπεία, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του EGFR-TKIs είναι μικρές και περιλαμβάνουν δερματικό εξάνθημα, διάρροια, κόπωση, ναυτία , και αυξημένες τρανσαμινάσες. Ορισμένες μελέτες αποκάλυψαν ότι δερματικό εξάνθημα ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια [5]? η πιο κοινή εκδήλωση ήταν μια φλεγμονώδης θυλακιώδη εξάνθημα στο πρόσωπο, τα άκρα και εξανθήματα κορμός ήταν λιγότερο συχνές [6]. Ένα εξάνθημα μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα ζωής του ασθενούς, και μπορεί ακόμη και να οδηγήσει σε μείωση της δόσης φαρμάκου ή απόσυρση του. Ωστόσο, πολλές μελέτες επιβεβαίωσαν ότι οι ασθενείς με δερματικό εξάνθημα μπορεί να έχει μια καλύτερη απάντηση σε EGFR-TKIs και μια ακόμη καλύτερη πρόγνωση [7], [8], [9], [10]. Συγκεκριμένα, η Wacker, Β et al. αναλύονται δύο μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ (δηλαδή, του National Cancer Institute of Canada Κλινικές Δοκιμές Ομάδα (NCIC CTG) Μελέτη BR.21 και NCIC CTG μελέτη PA.3). Η μελέτη BR.21 αξιολόγησε erlotinib μονοθεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με σταδίου IIIB /IV μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που είχαν αποτύχει τουλάχιστον ενός προηγούμενου χημειοθεραπευτικού σχήματος. Η μελέτη PA.3 αξιολογούνται erlotinib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο χορηγείται σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία γεμσιταμπίνη για τη θεραπεία των ασθενών. Αυτή η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το εξάνθημα ανάπτυξη ίσως ένα θετικό γεγονός που είναι ενδεικτικό της μεγαλύτερης πιθανότητας για κλινικό όφελος [7]. Ωστόσο, η μελέτη PA.3 δεν αξιολογούνται erlotinib μονοθεραπεία. Για την περαιτέρω αξιολόγηση και συστηματικά συσχετίσεις μεταξύ δερματικό εξάνθημα και την αποτελεσματικότητα του EGFR-ΤΚΙδ και την πρόγνωση των ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των 33 μελέτες για την αξιολόγηση του ρόλου του δερματικού εξανθήματος στην πρόβλεψη η αποτελεσματικότητα και η PFS και OS των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν θεραπεία με EGFR-TKIs.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση στο διαδίκτυο της PubMed , η βάση δεδομένων Embase, η βιβλιοθήκη Cochrane, η αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) και η Παγκόσμια Διάσκεψη του καρκίνου του πνεύμονα (WCLC) χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους: (gefitinib ή ερλοτινίμπη) κΑΙ ( εξάνθημα ή του δέρματος) και του καρκίνου του πνεύμονα. Η προθεσμία για την δίκη ένταξη ήταν τον Ιούνιο του 2012. Η γλώσσα περιορίζεται στα αγγλικά. Οι κατάλογοι αναφοράς όλων ανακτηθεί άρθρων και των σχετικών άρθρων ανασκόπησης ήταν επίσης διασταυρώνονται σε. Επιλέξιμες μελέτες ήταν αυτές που αναφέρονται ή αξιολόγησε το ποσό της πλήρους ανταπόκρισης (CR) + τη μερική ανταπόκριση (PR), ή το CR + PR + σταθερή νόσο (SD) των ασθενών, σύμφωνα με την απάντηση Πρότυπο Αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST), τον κίνδυνο αναλογία (ΥΕ) με το αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) συγκρίνοντας τη συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ή το χρόνο μέχρι την πρόοδο της νόσου (TTP) στρωματοποιημένη από την ανάπτυξη των δερματικό εξάνθημα σε ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία συμπεριλαμβανομένης της erlotinib ή gefitinib. Επιπλέον, αποκλείεται εξανθήματα που προκαλούνται από άλλες ασθένειες. Οι μελέτες που εξετάζουν EGFR-ΤΚΙδ σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, όπως κυτταροτοξικούς παράγοντες, αποκλείστηκαν από την μετα-ανάλυση. αναφέρει την περίπτωση, μελέτες που ανέφεραν 10 ή λιγότεροι ασθενείς, και ήταν επίσης εξαιρούνται τα ίδια ή επικάλυψη δεδομένων από τους ίδιους συντάκτες.

Εξόρυξη Δεδομένων

Δύο σχολιαστές (Hongbing Liu και Ying Wu) ανεξάρτητα συλλέγεται το ακόλουθα δεδομένα από όλες τις επιλέξιμες μελέτες: πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα, γραμμή θεραπείας, ο EGFR-ΤΚΙ χρησιμοποιείται, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων, ο αριθμός των ασθενών με ORR (CR + PR) ή το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (DCR) ( CR + PR + SD), HR με CI 95% σε σχέση με το λειτουργικό σύστημα, PFS ή TTP στρωματοποιημένη από δερματικό εξάνθημα. Οι διαφωνίες μεταξύ των δύο αναθεωρητές επιλύθηκαν με συναίνεση, η οποία περιλάμβανε ένα τρίτο κριτής (Yong Song). Σύμφωνα με το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Common Toxicity Πρότυπο, μερικές μελέτες χρησιμοποίησαν την παρουσία ή απουσία ενός εξανθήματος να διακρίνει τις περιπτώσεις και τους ελέγχους (πρότυπο 1). Σε άλλες μελέτες, περιπτώσεις ορίστηκαν ως ασθενείς με εξάνθημα που ήταν ≥ σταδίου 2, και οι έλεγχοι ήταν ασθενείς με εξάνθημα που ήταν ≤ στάδιο 1 (τυπική 2). Επιπλέον, τρεις δοκιμές [7], [11], [12] παρέσχε τα δεδομένα σε αμφότερες τις δύο πρότυπα. Έτσι, εξάγαμε τα δεδομένα σύμφωνα με τα δύο πρότυπα.

Στατιστική Ανάλυση

Για τις μελέτες στις οποίες το HR δεν δόθηκε άμεσα, κατά Kaplan-Meier για χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του HR σύμφωνα με τις μεθόδους περιγράφεται από Tierney [13] .Η αναλογία κινδύνου (RR) χρησιμοποιήθηκε για την ORR και DCR, και το HR χρησιμοποιήθηκε για την PFS και OS. Ένα

& lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Ένα RR & gt? 1 αντανακλούσε ένα καλύτερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στην πειραματική βραχίονα. δοκιμές Begg έγιναν για να εξετάσει κατά πόσον υπήρχε μια προκατάληψη δημοσίευση.

Η ανάλυση έγινε με τη χρήση του πακέτου STATA SE 12.0 (StataCorp, College Station, TX). Εάν η

αξία της εκτίμησης ετερογένεια βρέθηκε να είναι & lt? 0,05, η υπόθεση της ομοιογένειας κρίθηκε σε έγκυρα και χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο σταθερών επιδράσεων.

τιμές για όλες τις συγκρίσεις ήταν αμφίδρομες και η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως

& lt?. 0.05

Ηθική και πηγή χρηματοδότησης

Αυτή η ήταν μια μελέτη της βιβλιογραφίας που βασίζεται, και δεν απαιτείται η έγκριση της δεοντολογίας.

Αποτελέσματα

μελέτη αναγνώρισης

Όπως φαίνεται στο διάγραμμα ροής NSCLC (Σχήμα 1), μας αρχική αναζήτηση απέδωσε 432 δυνητικά σχετικών δημοσιευμένων άρθρων. Μια ανασκόπηση των τίτλων και περιλήψεις από τα άρθρα αυτά είχαν ως αποτέλεσμα 199 ελπιδοφόρα άρθρα. Τα υπόλοιπα 199 άρθρα επιλέχθηκαν για ανάλυση και αξιολογούνται με μεγαλύτερη λεπτομέρεια με την αναθεώρηση των πλήρη άρθρα. Από αυτούς, 166 άρθρα αποκλείστηκαν για διάφορους λόγους. Τέλος, 33 μελέτες [5], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [14], [15], [16], [17], [18 ], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39] με 6.798 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση. Τα χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Το διάγραμμα ροής της επιλογής διαδικασίας και την αποκλειστική αιτία των μελετών συνοψίζονται.

Ποσοστό Ανταπόκρισης

για τις τυπικές 1, στοιχεία για την ORR και DCR ήταν διαθέσιμο για 18 και 14 δοκιμές, αντίστοιχα. Η ανάλυση αυτών των δεδομένων κατέδειξε ότι η ORR του εξανθήματος ομάδας ήταν 21,08% (339/1608), το οποίο ήταν υψηλότερο από το 6,06% (42/693) βρέθηκαν για την κανένας εξάνθημα ομάδα (RR = 3,28? 95% CI: 2.41- 4,47? I-τετράγωνο = 18,9%,

= 0,228) (Σχήμα 2α). Ενώ η συνολική DCR ήταν 64,51% (896/1389) και 32,82% (192/585) για το εξάνθημα και δεν εξάνθημα ομάδες, αντίστοιχα. Μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι η DCR του εξανθήματος ομάδας ήταν σχεδόν διπλάσια από εκείνη της δεν εξάνθημα ομάδα (RR = 1,96, 95% CI: 1,58 – 2,43? I-τετράγωνο = 59,1%,

= 0.003 ) (Σχήμα 2β).

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών RR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το βάρος (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη RR και 95% CI.

Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας των γραμμών θεραπείας (δηλ ≥2 και μικτά), η εθνικότητα (δηλαδή, Λευκό και Ασίας) και θεραπεία (δηλαδή, erlotinib και gefitinib) αποκάλυψε ότι το ORR ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων (γραμμή θεραπείας: RR = 3,41, 95% CI: 02.24 – 05.20 και RR = 3,24, 95% CI: 1,99 – 5,29? εθνικότητα: RR = 3,20, 95% CI : 2,12 – 4,82 και RR = 3,39, 95% CI: 2,12 – 5,43? θεραπεία: RR = 2,79, 95% CI: 1,84 – 4,22 και RR = 4,02, 95% CI: 2,52 – 6,40). Τα ίδια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης στην ανάλυση υποομάδας για την DCR (γραμμή θεραπείας: RR = 1,88, 95% CI: 1,34 – 2,64 και RR = 1,93, 95% CI: 1,44 – 2,58? Εθνικότητα: RR = 1,90, 95% CI : 1,43 – 2,53 και RR = 2,08, 95% CI: 1,63 – 2,65? θεραπεία: RR = 1,89, 95% CI: 1,46 – 2,46 και RR = 2,14, 95% CI: 1,46 – 3,13) (Πίνακας 2)

Για τις τυπικές 2 μελέτες, 5 μελέτες ανέφεραν στοιχεία ORR, και 7 μελέτες ανέφεραν στοιχεία DCR. Η παγκόσμια ORR για το εξάνθημα ομάδα (stage≥2) στις 5 μελέτες ήταν 22.14% (89/402), το οποίο ήταν υψηλότερο από το 12,21% (53/434) βρέθηκαν για την ομάδα ελέγχου (εξάνθημα στάδιο 0, 1) ( RR = 1,63? 95% CI: 1.19 έως 2.22? I-τετράγωνο = 0,0%, Ρ = 0,697) (Σχήμα 3α). Η συνολική DCR ήταν 71,72% (464/647) για την ομάδα εξάνθημα (stage≥2), και ήταν 49,80% (365/733) για την ομάδα ελέγχου (εξάνθημα στάδιο 0, 1). Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι το DCR του εξανθήματος ομάδας (stage≥2) ήταν μεγαλύτερη εκείνη της ομάδας ελέγχου (εξάνθημα στάδιο 0, 1) (RR = 1,45, 95% CI: 1,24 – 1,70? I-τετράγωνο = 57,9%, P = 0,027) (Εικόνα 3β).

Όπως καταδεικνύεται στον Πίνακα 3, με εξαίρεση το ORR για γραμμές θεραπείας ≥2, και White εθνικότητα δεν είχαν καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ( RR = 1,41, 95% CI: 0,89 – 2,23? RR = 1,31, 95% CI: 0,80 – 2,13, αντίστοιχα), το ORR για τις ασιατικές, erlotinib και η DCR της γραμμής θεραπεία (δηλαδή, ≥2 και μικτές), την εθνικότητα (δηλαδή, Λευκό και Ασίας) μεταξύ των δύο ομάδων έχουν μια σημαντική διαφορά (RR = 1,91, 95% CI: 1,27 – 2,87? RR = 1,58, 95% CI: 01.15 – 02.18? RR = 1,49, 95% CI: 1.19- 1,86? RR = 1,43, 95% CI: 1,14 – 1,79? RR = 1,35, 95% CI: 1,07 – 1,70? RR = 1,62, 95% CI: 1.22 έως 2.15, αντίστοιχα)

. επιβίωση χωρίς εξέλιξη

για τις τυπικές 1 μελέτες, τα δεδομένα PFS ήταν διαθέσιμα για 10 δοκιμές. Μετα-ανάλυση έδειξε ότι ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με εξανθήματα μειώθηκε κατά 55% σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς εξάνθημα (HR = 0,45, 95% CI: 0,37 – 0,53? I-τετράγωνο = 69,1%,

= 0,001) (Σχήμα 4α). Περαιτέρω ανάλυση υποομάδας της γραμμής θεραπεία (δηλαδή, μικτά και 1), την εθνότητα (δηλαδή, της Ασίας και λευκό) και τη θεραπεία (δηλαδή, erlotinib και gefitinib) έδειξαν ότι ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με εξάνθημα μειώθηκε σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς εξάνθημα σε κάθε υποομάδα (γραμμή θεραπείας: HR = 0,48, 95% CI: 0,36 – 0,59 και HR = 0,40, 95% CI: 0,25 – 0,56? εθνικότητα: HR = 0,35, 95% CI: 0,26 – 0,44 και HR = 0,50, 95 % CI: 0,39 – 0,60? θεραπεία: HR = 0,46, 95% CI: 0,35 – 0,57 και HR = 0,42, 95% CI: 0,29 – 0,55) (Πίνακας 4)

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν. με τη μελέτη ειδικών ΥΕ και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το βάρος (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη ΥΕ και 95% CI.

Για τα τυποποιημένα 2 μελέτες, τα δεδομένα PFS ελήφθησαν για μόλις 7 δοκιμές. Τυχαία ανάλυση επιπτώσεων έδειξε ότι ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με εξάνθημα (stage≥2) μειώθηκε κατά 40% σε σύγκριση με τους ασθενείς με εξάνθημα (στάδιο 0, 1) (HR = 0,57, 95% CI: 0,50 – 0,65? Ι τετράγωνο = 0,0%,

= 0,472) (Σχήμα 4β). Ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με εξάνθημα (stage≥2) μειώθηκε σε σύγκριση με τους ασθενείς ένα εξάνθημα (στάδιο 0,1) σε κάθε υποομάδα στη γραμμή θεραπείας (≥2 και μικτές) εθνικότητα (Ασίας και λευκό) και θεραπεία (ερλοτινίμπη ) αναλύσεις υποομάδων (γραμμή θεραπείας: HR = 0,56, 95% CI: 0,32 – 0,79 και HR = 0,59, 95% CI: 0,50 – 0,67? εθνικότητα: HR = 0,54, 95% CI: 0,42 – 0,66 και HR = 0,60, 95 % CI: 0,50 – 0,69? θεραπεία: HR = 0,58, 95% CI: 0,50 – 0,65)) (Πίνακας 4)

Συνολική επιβίωση

Στο πρότυπο 1 μελέτες, 14 μελέτες ανέφεραν. δεδομένων OS, και μετα-ανάλυση έδειξε ότι ο κίνδυνος θανάτου για τους ασθενείς με εξάνθημα μειώθηκαν 60% σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς εξάνθημα (HR = 0,40, 95% CI: 0,28 – 0,52? I-τετράγωνο = 91,6%,

= 0.000) (Σχήμα. 5α).

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών ΥΕ και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το βάρος (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη ΥΕ και 95% CI.

γραμμή θεραπείας (≥2 και μικτές), εθνικότητας (White) και θεραπεία (erlotinib και gefitinib) υποομάδα αναλύσεις έδειξαν ότι ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου για ασθενείς με εξάνθημα μειώθηκε σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς εξάνθημα σε κάθε υποομάδα (γραμμή θεραπείας: HR = 0,39, 95% CI: 0,22 – 0,57 και HR = 0,48, 95% CI: 0,44 – 0,53? εθνικότητα: HR = 0,40, 95% CI: 0,28 – 0,53? επεξεργασίας:. HR = 0,38, 95% CI: 0,21 – 0,56 και HR = 0,42, 95% CI: 0,34 – 0,50) (Πίνακας 5)

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5β για τις τυπικές 2 μελέτες, τα δεδομένα OS ήταν διαθέσιμα για μόλις 3 δοκιμές. Μετα-ανάλυση έδειξε ότι ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με εξάνθημα (stage≥2) μειώθηκαν 48% σε σύγκριση με τους ασθενείς με εξάνθημα (στάδιο 0, 1) (HR = 0,53, 95% CI: 0,35 – 0,71? Ι τετράγωνο = 0,0%,

= 0.906).

δημοσίευση Bias

Για να μειώσετε προκατάληψη δημοσίευσης, πραγματοποιήσαμε μια πιο λεπτομερή βιβλιογραφική έρευνα και την πειραματική σχεδίαση. Για τις τυπικές 1, καμία ανάλυση προκατάληψη δημοσίευση για το DCR, PFS και OS βρέθηκε σύμφωνα με οικόπεδο χωνί και δοκιμή Begg (

= 0.189,

= 0,592 και

= 0,101) (Σχήμα 6α). Τα ίδια αποτελέσματα ελήφθησαν για ORR, DCR, PFS και OS στο πρότυπο 2 με τη δοκιμασία Begg (

= 1.000,

= 0.764,

= 0,368 και

= 1.000) (Σχήμα 6β). Ωστόσο, η προκατάληψη δημοσίευση παρατηρήθηκε στην ανάλυση ORR για το πρότυπο 1 (

= 0,012). Η μέθοδος της διαγωγής και γέμισμα χρησιμοποιήθηκε για τη διόρθωση της μεροληψίας δημοσίευση. Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η διορθωμένη RR ήταν 2.225 (95% CI: 1,658 – 2,986)

α:. Για τις τυπικές 1 μελέτες δοκιμασία Begg (

= 0,592). β: Για τις τυπικές 2 μελέτες με τη δοκιμασία Begg (

= 0.368). Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση [HR], το φυσικό λογάριθμο του HR. Οριζόντια γραμμή, το μέσο μέγεθος αποτελέσματος.

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη παρέχει εμπειρικές ενδείξεις ότι δερματικά εξανθήματα που εμφανίζονται μετά EGFR-ΤΚΙ (δηλαδή, gefitinib και erlotinib) θεραπεία μπορεί να είναι μια αποτελεσματική κλινική δείκτης για την πρόβλεψη της απόκρισης των ασθενών με NSCLC σε θεραπεία EGFR-ΤΚΙ, συμπεριλαμβανομένης της ORR και DCR. Επιπλέον, δερματικά εξανθήματα συνδέονται επίσης με την PFS και OS των ασθενών με NSCLC. Οι ασθενείς με δερματικά εξανθήματα έχουν μεγαλύτερο PFS και OS. Τα αποτελέσματα της γραμμής θεραπεία, την εθνότητα (δηλαδή, Λευκό και Ασίας) και θεραπεία (δηλαδή, gefitinib και erlotinib) αναλύσεις υποομάδων ήταν παρόμοια. Ωστόσο, στην τυπική ανάλυση 2 υποομάδα, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο ORR των ασθενών με ≥2 γραμμές θεραπεία ή White εθνικότητας μεταξύ των δύο ομάδων. Αυτά τα αποτελέσματα δεν παρατηρήθηκαν στο πρότυπο ανάλυσης 1 υποομάδας. Επειδή οι ομάδες στις περιλαμβάνονται μελέτες για το δερματικό εξάνθημα είναι διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικά πρότυπα, πρότυπο 1 και πρότυπο 2, στην ομάδα. Πρότυπο 1 σε σύγκριση εξάνθημα εναντίον χωρίς εξάνθημα, και πρότυπο 2 σε σύγκριση με τους ασθενείς σταδίου 2 ή μεγαλύτερη εξανθήματα εναντίον εκείνων με ένα στάδιο 0 ή 1 εξάνθημα. Έτσι, η διαφορά στην ανάλυση υποομάδας μεταξύ πρότυπο 1 και 2 μπορεί να είναι ότι η παρουσία ενός εξάνθημα μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στην πρόβλεψη απόκριση από εξάνθημα στάδιο.

Η παρουσία ενός γονιδίου EGFR μετάλλαξης χρησιμοποιήθηκε ως πιο αποτελεσματικό παράγοντα για την πρόβλεψη της απόδοσης του EGFR ΤΚΙ. Η μελέτη IPASS αποκάλυψε ότι το ποσοστό ανταπόκρισης gefitinib των ασθενών με NSCLC με μεταλλάξεις του EGFR ήταν περίπου 70% [4]. Ωστόσο, στη μελέτη μας, το ORR του εξανθήματος ομάδας ήταν μόλις 21,10% (339/1607). Η διαφορά αυτή μπορεί να εξηγηθεί ως εξής: Πρώτον, οι περισσότερες μελέτες (24/33) που περιλαμβάνονται σε αυτή την μετα-ανάλυση περιλάμβανε την πλειοψηφία των λευκών ασθενών. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, Λευκό ασθενείς έχουν χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης EGFR-ΤΚΙ από Ασιάτες ασθενείς. Δεύτερον, οι περισσότερες από τις μελέτες δεν περιλαμβάνει θεραπεία πρώτης γραμμής του EGFR ΤΚΙ. Σε μια μελέτη από τον Fausto Petrelli et al., Ο EGFR-ΤΚΙ ποσοστό απόκρισης πρώτης γραμμής για ασθενείς με ΜΜΚΠ ήταν σχεδόν 70%, αλλά ήταν μόνο 47,46% όταν χρησιμοποιείται ως δεύτερης γραμμής ή υψηλότερη θεραπεία [40]. Έτσι, το ORR του εξανθήματος ομάδας σε αυτό το μετα-ανάλυση ήταν χαμηλότερη.

Εμείς ανέλυσε τα δεδομένα και διαπιστώθηκε ότι το εξάνθημα συχνότητα των ασθενών με erlotinib ήταν 76.54% και εκείνη των ασθενών με gefitinb ήταν 61.03%. Έτσι πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με την ανάλυση υποομάδας δύο drugs.The έδειξε ότι η RR των gefitinb ήταν αντίστοιχα υψηλότερη από erlotinib (Πίνακας 2). Αυτό σημαίνει ότι η σχέση μεταξύ του εξανθήματος και της αποτελεσματικότητας για ασθενείς με gefitinib ήταν ισχυρότερη από εκείνη για τους ασθενείς με erlotinib. Αυτό δυνάμεις εξήγησε ότι η δόση της erlotinib (150 mg) ήταν η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD), και η ημερήσια δόση του gefitinib (250 mg) ήταν μόνο το ένα τρίτο των MTD της.

εξάνθημα του δέρματος είναι ένα κύρια παρενέργεια της θεραπείας με EGFR-ΤΚΙ και συμβαίνουν σε περίπου δύο τρίτα των ασθενών με NSCLC [41]. τοξικότητα του δέρματος δεν είναι σχεδόν ποτέ θανατηφόρο, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε διακοπή ή τροποποίηση της δόσης των αντικαρκινικών παραγόντων [42], [43]. Ο μηχανισμός αυτής της παρενέργειας δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Όπως συμβαίνει για τον καρκίνο, ο EGFR είναι σημαντική για την κανονική επιδερμίδα. EGFR εκφράζεται κυρίως σε μη διαφοροποιημένα, πολλαπλασιαζόμενα κερατινοκύτταρα στη βασική και υπερβασικά στρώματα της επιδερμίδας και τα εξωτερικά στρώματα της τρίχας. EGFR-TKIs πιστεύεται ότι επηρεάζουν βασικά κερατινοκύτταρα, που οδηγεί στην ανάπτυξη των παρενεργειών δερματικό εξάνθημα [41], [44]. Έτσι, δερματικό εξάνθημα σε ανταπόκριση στη θεραπεία με EGFR-ΤΚΙ μπορεί να είναι ένα προς τα έξω εκδήλωση του EGFR-ΤΚΙ θεραπευτικό αποτέλεσμα σε όγκους, η οποία μπορεί να εξηγηθεί από μια ένωση μεταξύ δερματικό εξάνθημα και την αποτελεσματικότητα του EGFR ΤΚΙ ακόμη και για την PFS και OS ασθενών από τη σκοπιά της μοριακής παθολογίας.

Επειδή NSCLC πρόγνωση είναι κακή και το κόστος του EGFR-TKIs Εκτός από την αντικαρκινική οπλοστάσιο είναι σημαντική, έχει γίνει επιτακτική ανάγκη ότι οι μοριακές ή κλινικών δεικτών εντοπίζονται σε διαστρωμάτωση δυναμικό ανταποκρίθηκαν. Η απαίτηση αυτή έχει επισημανθεί σε NSCLC με την ταυτοποίηση των μεταλλάξεων του EGFR συσχετίζεται με απαντήσεις σε EGFR-TKIs και κλινική παθολογική χαρακτηριστικά συμπεριλαμβανομένου του φύλου, εθνικότητας, ιστολογία, και το ιστορικό καπνίσματος. Μερικές φορές δεν μπορεί να αποκτήσει γονότυπους του EGFR και άλλων γονιδίων από λόγους δείγματος ή της τεχνολογίας δεν είναι διαθέσιμη σε κλινικές όγκου. Ως εκ τούτου, ενδέχεται να χρειαστεί να επιλέξετε ασθενών για τη θεραπεία του EGFR ΤΚΙ σύμφωνα με την κλινική παθολογική χαρακτηριστικά. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι το ποσοστό ανταπόκρισης EGFR-ΤΚΙ του Λευκού ασθενείς με ΜΜΚΠ ήταν χαμηλότερη από ό, τι για τους Ασιάτες. Ωστόσο, η μελέτη μας έδειξε ότι οι ασθενείς με ΜΜΚΠ που είχε ένα εξάνθημα είχαν υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης EGFR-ΤΚΙ σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς εξάνθημα, ανεξάρτητα από το αν ήταν λευκό ή ασιατικές. Έτσι, ένα δερματικό εξάνθημα μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό στην πρόβλεψη το ποσοστό ανταπόκρισης EGFR-ΤΚΙ των ασθενών με NSCLC από κλινική παθολογική χαρακτηριστικά. Επιπλέον, δερματικό εξάνθημα μπορεί να είναι αποτελεσματική προγνωστικοί παράγοντες για τους ασθενείς με NSCLC χρησιμοποιώντας EGFR-TKIs. Τα ευρήματα μετα-ανάλυση παρέχει μια χρήσιμη βάση για ένα κλινικό ιατρό να κρίνει την αποτελεσματικότητα των θεραπειών EGFR-ΤΚΙ για τους ασθενείς με NSCLC.

Αν και μας μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι δερματικό εξάνθημα ήταν ένας αποτελεσματικός παράγοντας για την πρόβλεψη το ποσοστό ανταπόκρισης , PFS και OS των ασθενών με NSCLC κατεργάζεται με EGFR-ΤΚΙ, δερματικό εξάνθημα μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα ζωής του ασθενούς, που οδηγεί στη μείωση της δοσολογίας ή ακόμη και διακοπή, η οποία μπορεί να επηρεάσει το αποτέλεσμα του ασθενούς. Παρά το γεγονός ότι πολλά φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία δερματικών εξανθημάτων περιλαμβανομένης της τοπικής ενυδατικά δέρματος, τοπική αντιηλιακά, και τοπική και συστηματική αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες και αντιβιοτικά, αυτοί δεν έχουν σαφώς δειχθεί να έχει κλινική αξία [45], [46], [47] . Ρωμαϊκή Perez-Soler et al. διαπίστωσε ότι Μεναδιόνη, σε μη τοξικές συγκεντρώσεις, προκαλεί ενεργοποίηση του EGFR και μπορεί να προστατεύσει το δέρμα από την τοξικότητα δευτεροβάθμιας σε αναστολείς του EGFR, χωρίς να προκαλεί κυτταροτοξικότητα [48].

Αρκετές προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας. Πρώτον, ένας αριθμός διαφορετικών παραγόντων μπορεί να έχει επηρεάσει τα αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων διαφορές στις διάφορες μελέτες, και τη γλώσσα περιορισμό των περιελάμβανε μελέτες, έτσι ώστε η ετερογένεια που υπάρχει σε ορισμένες από τις μετα-αναλύσεις. Δεύτερον, η φυλή των ασθενών σε κάθε μελέτη είναι συχνά πολλαπλά, και μπορούμε να ορίσουμε μόνο τη φυλή των ασθενών, όπως η πλειοψηφία των αγώνων αντιπροσώπευαν σε μια μελέτη για την παραμέληση της επίδρασης ενός μικρού αριθμού των αγώνων. Τρίτον, ο αριθμός των μελετών πρώτης γραμμής είναι μικρή, και δεν μπορούμε να συγκρίνουμε τις διαφορετικές επιπτώσεις της εξανθήματα που προκύπτουν από πρώτης και δεύτερης γραμμής θεραπείες. Forth, προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι ήταν περίπου ένα μήνα για την εμφάνιση του εξανθήματος [20], [22], [49]. Το λειτουργικό σύστημα των περισσότερων ασθενών που περιλαμβάνονται σε αυτό το άρθρο ήταν περισσότερο από ένα μήνα. Ωστόσο, υπήρχαν ακόμη μερικές ασθενείς, οι οποίοι δεν ζουν αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα για την εμφάνιση δερματικού εξανθήματος. Πέμπτον, η προκατάληψη δημοσίευση παρατηρήθηκε στην ανάλυση ORR στο πρότυπο 1 (

= 0,012). Έχουμε έψαξε όσες βάσεις δεδομένων και περιλήψεις συνεδρίων και δεν μπορούσε να βρει άλλα συναφή είδη. Συνήθως, είναι εύκολο να δημοσιεύσει τα θετικά αποτελέσματα. Και η μελέτη μας περιελάμβανε μόνο τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, έτσι ώστε να μπορεί να παράγει προκατάληψη δημοσίευση. Στη συνέχεια, η μέθοδος της διαγωγής και γέμισμα χρησιμοποιήθηκε για τη διόρθωση της μεροληψίας δημοσίευση. Ο Μέτα ανάλυση έδειξε ότι η διορθωμένη RR ήταν 2.225 (95% CI: 1,658 – 2,986). Έτσι, το δερματικό εξάνθημα ήταν εξακολουθεί να συνδέεται με το ORR σε πρότυπο 1. Παρά τους περιορισμούς της μελέτης μας, πιστεύουμε ότι συμβάλλει σημαντικά στον τομέα NSCLC.

Εν κατακλείδι, έχουμε μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας συσχετισμού δέρμα εξάνθημα, η αποτελεσματικότητα του EGFR-ΤΚΙδ, και η πρόγνωση των ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Συνολικά, το δερματικό εξάνθημα μετά τη χρήση του EGFR ΤΚΙ (δηλαδή, gefitinib και erlotinib) μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό κλινικό δείκτη για την πρόβλεψη της απόκρισης των ασθενών με NSCLC στο EGFR-TKIs συμπεριλαμβανομένης της ORR και DCR. Επιπλέον, δερματικό εξάνθημα συσχετίστηκε επίσης με την PFS και OS των ασθενών με NSCLC. Οι ασθενείς με δερματικό εξάνθημα έχουν μεγαλύτερο PFS και OS.

Χρόνιες ασθένειες