Αφηρημένο

TERT

έχει μεγάλη σημασία στην έναρξη και εξέλιξη του καρκίνου. Πολλές μελέτες έχουν αποδείξει το

TERT

πολυμορφισμούς ως παράγοντες κινδύνου για πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, οι επιπτώσεις του

TERT

παραλλαγές για την εξέλιξη του καρκίνου και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας έχουν παραμείνει αμφιλεγόμενη. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει τη σύνδεση των

TERT

πολυμορφισμών με την κλινική έκβαση των προηγμένων μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς που έλαβαν πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων ποσοστό ανταπόκρισης, κλινικό όφελος, χωρίς εξέλιξη της επιβίωση (PFS), η συνολική επιβίωση (OS), και βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα. Επτά πολυμορφισμοί του

TERT

αξιολογήθηκαν, και συνολικά 1004 ανεγχείρητο προχωρημένο NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία είχαν εγγραφεί. Είναι εκτεθεί ότι η παραλλαγή ετεροζυγώτες του rs4975605 έδειξε σημαντική συσχέτιση με χαμηλό ποσοστό του κλινικού οφέλους, και εμφανίζεται πολύ ισχυρότερη επίδραση στην ποτέ το κάπνισμα θηλυκό υποσύνολο, που οδηγεί στο ποσοστό κλινικού οφέλους μειώθηκε από 82,9% (C /C γονότυπου) για να 56,4% (C /A γονότυπο? προσαρμοστεί Ή, 3,58?

P

= 1.40 × 10

-4). Παρατηρείται επίσης ότι οι rs2736109 πολυμορφισμός έδειξε σημαντική συσχέτιση με το PFS (log-rank

P

= 0,023). Σε ηλικία & gt? 58 υποομάδας, οι ασθενείς που φέρουν το ετερόζυγο γονότυπο είχαν ένα μεγαλύτερο διάμεσο PFS από εκείνους που φέρουν τους γονότυπους άγριου τύπου (

P

= 0,002). Τα αποτελέσματα από την παρούσα μελέτη, για πρώτη φορά, με τις γνώσεις μας, παρέχουν ενδεικτικά στοιχεία για την δράση του

TERT

πολυμορφισμών στην εξέλιξη της νόσου μεταβλητότητα μεταξύ των Κινέζων ασθενών με πλατίνα που έλαβαν προχωρημένο NSCLC.

Παράθεση: Zhao Χ, Wang S, Wu J, Λι Χ, Wang Χ, Gao Ζ, et al. (2015) Ένωση

TERT

πολυμορφισμοί με την κλινική έκβαση των μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς. PLoS ONE 10 (5): e0129232. doi: 10.1371 /journal.pone.0129232

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 25 Φεβρουαρίου του 2015? Αποδεκτές: 6η Μαΐου 2015? Δημοσιεύθηκε: May 28, 2015

Copyright: © 2015 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία ειδική χρηματοδότηση για το έργο αυτό

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο [1]. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα, με την πλειοψηφία των ασθενών που παρουσιάζουν με προχωρημένη νόσο (στάδιο IIIor IV), καθιστώντας αδύνατη χειρουργική θεραπεία. Επί του παρόντος, με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο NSCLC, φέρνοντας μέτρια οφέλη, αλλά και αρνητικές επιπτώσεις, με τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης λιγότερο από 15% [2]. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα αποτελέσματα με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των ατόμων [3,4]. Έτσι, η έρευνα του όγκου και του ασθενούς γενετικό προφίλ, προκειμένου να εντοπίσει πρόβλεψης βιοδείκτες για την καλύτερη αποτελεσματικότητα και ελάχιστη τοξικότητα, μπορεί να προσφέρει νέες ευκαιρίες για την προσαρμογή της θεραπείας.

Τρεις μελέτη σύνδεσης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) προσδιορίζονται παραλλαγές της ευαισθησίας στην τελομεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης (

TERT

) γονίδιο που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [5-7].

TERT

κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα του συμπλόκου τελομεράσης ριβονουκλεοπρωτεΐνης, η οποία καταλύει την προσθήκη τελομερών επαναλήψεων στα άκρα των χρωμοσωμάτων, έτσι παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος, τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, και ρυθμίζουν την ομοιόσταση των ιστών [8 , 9]. Η τελομεράση είναι γενικά πιστεύεται ότι είναι κρίσιμη στην έναρξη και την πρόοδο του καρκίνου. η ενεργοποίηση της τελομεράσης είναι ένα κεντρικό προαπαιτούμενο για την κυτταρική αθανατοποίηση [10]. Στερείται δραστηριότητα στα περισσότερα φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα με περιορισμένη πολλαπλασιαστική αναλογία, ενώ δραστηριοποιείται σε & gt? 90% των καρκινικών κυττάρων, καθιστώντας τους αυξάνεται συνεχώς [11,12]. έκφραση TERT αυξάνεται επίσης σε καρκίνους, και προγνωστική σημασία αποδείχθηκε σε πολλούς τύπους καρκίνου του [13-16]. Εκτός αυτού, λειτουργικές και μηχανιστικές μελέτες έχουν προτείνει ότι TERT δρα ως άμεση ρυθμιστής της μεταγραφής του ογκογόνου οδών σηματοδότησης που όχι μόνο διαμορφώνουν τη δική του επίπεδα, αλλά επίσης να ελέγχουν την επαγωγή των γονιδίων στόχων κρίσιμη για την επιβίωση των κυττάρων και την εξέλιξη του καρκίνου [8,17-20]. Αυτό που είναι περισσότερο, τελομεράση φέρεται να είναι ο στόχος πολλών ειδών αντικαρκινικών παραγόντων, και οι δύο αναστολή της τελομεράσης και των τελομερών δυσλειτουργίας έχουν καταδειχθεί ως συνέπεια της θεραπείας πλατίνα, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανή επίδραση της TERT για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία [ ,,,0],21,22].

σε μελέτες μοριακής επιδημιολογίας, αρκετές

έχουν TERT

πολυμορφισμοί έχουν αναφερθεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο πολλών τύπων καρκίνου [10]. Μόνο λίγες μελέτες έχουν δοθεί προσοχή στις ενώσεις μεταξύ των

TERT

παραλλαγές και εξέλιξης του καρκίνου, ενώ τα ευρήματα έχουν παραμείνει αμφιλεγόμενη [13-16]. Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχουν αναφορές σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ των

TERT

πολυμορφισμών και κλινική έκβαση των ασθενών με καρκίνο που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με πλατίνα. Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε 7 πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) στο

TERT

γονιδίων και εκτιμάται ότι οι ενώσεις των πολυμορφισμών με την ανταπόκριση στη θεραπεία, την εξέλιξη της νόσου, την πρόγνωση και δυσμενείς επιπτώσεις στο 1004 προχωρημένο NSCLC ασθενείς που έλαβαν πρώτης γραμμή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει την πιθανή επίδραση του

TERT

γενετικές παραλλαγές σχετικά με την επεξεργασία και την εξέλιξη των προηγμένων NSCLC.

Υλικό και Μέθοδοι

Ασθενείς πρόσληψη και τη συνέχεια που μέχρι

Έχουμε προσληφθεί 1004 ασθενείς με ανεγχείρητο και πρόσφατα ιστολογικά διαγνωστεί το στάδιο IIIA-IV μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα στη Σαγκάη της Κίνας, από τον Μάρτιο του 2005 και τον Ιανουάριο του 2010. οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη πληρούσαν τα κριτήρια που ορίζονται στο παρελθόν [ ,,,0],3,23]. Κλινικές πληροφορίες για όλους τους ασθενείς καταγράφηκε συστηματικά κατά την είσοδο, όπως η ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο, το κάπνισμα, το κλινικό στάδιο, και ιστολογία του όγκου. Πριν από τη χημειοθεραπεία, όλοι οι ασθενείς έλαβαν αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένης της πλήρους ιατρικού ιστορικού, φυσική εξέταση και εργαστηριακές έρευνες. Ο ιατρικός φάκελος ήταν διαθέσιμο και επανεξετάζονται από τους ογκολόγους. Για το κάπνισμα, αυτοί που κάπνιζαν λιγότερο από ένα τσιγάρο την ημέρα και λιγότερο από ένα έτος στη διάρκεια της ζωής τους, ορίστηκαν ως μη καπνιστές, αλλιώς θεωρήθηκαν ποτέ καπνιστές. στατιστικές επιβίωσης συλλέχθηκαν από διάφορες πηγές, συμπεριλαμβανομένων των κλήσεων παρακολούθησης, Κοινωνικής Ασφάλισης Δείκτης θανάτου, και ενδονοσοκομειακή και εξωνοσοκομειακή κλινική ιατρικά αρχεία. Οι ερευνητές δεν γνώριζαν την κατάσταση στην γενετική παραλλαγή των ασθενών. Το ερευνητικό πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας Αναθεώρηση του Πανεπιστημίου Fudan και τα συμμετέχοντα νοσοκομεία, και γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε άτομο.

Όλοι οι 1004 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν ακατάλληλο για χρήση και δόθηκαν πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία (όχι πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία, ή ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία) ως εξής: σισπλατίνη (75 mg /m

2), ή καρβοπλατίνη (AUC 5), τόσο χορηγείται την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες, σε συνδυασμό με ναβελβίνη ( 25 mg /m

2), κατά τις ημέρες 1 και 8 κάθε 3 εβδομάδες, ή γεμσιταβίνη (1250 mg /m

2), κατά τις ημέρες 1 και 8 κάθε 3 εβδομάδες, ή πακλιταξέλη (175 mg /m

2), την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες, ή docetaxel (75 mg /m

2), την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες. Λίγοι ασθενείς έλαβαν άλλη θεραπεία με βάση την πλατίνα. Όλα τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως, και όλες οι θεραπείες ήταν για δύο έως έξι κύκλους.

Οι απαντήσεις χημειοθεραπεία των ασθενών εκτιμήθηκαν από το τέλος των δύο πρώτων κύκλων της θεραπείας σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους ( RECIST) κατευθυντήριες γραμμές για την έκδοση 1.0, η οποία διαιρείται τις απαντήσεις σε τέσσερις κατηγορίες: πλήρης ανταπόκριση (CR), μερική ανταπόκριση (PR), σταθερή νόσο (SD), και προοδευτική ασθένεια (PD). Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με CR ή PR, και κλινικό όφελος εκπροσωπούνται εκείνοι με CR, PR, ή SD [24]. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) υπολογίστηκε από την ημερομηνία της χημειοθεραπείας αρχίζουν από την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου ή θανάτου (όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο). Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν υπολογίζεται από την ημερομηνία της χημειοθεραπείας αρχίζουν από την ημερομηνία του θανάτου.

Η συχνότητα της τοξικότητας της χημειοθεραπείας αξιολογήθηκε δύο φορές την εβδομάδα, ανάλογα με το National Cancer Institute Common Toxicity Criteria έκδοση 3.0. Τοξικότητες συμπεριλαμβάνεται ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, ναυτία και έμετο. Κάθε ένα από αυτά ήταν ομαδοποιούνται σε (i) βαθμού 2 ή λιγότερο ως ήπια τοξικότητα, και (ii) βαθμού 3 ή 4 ως σοβαρή τοξικότητα. Βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία, αναιμία ή θρομβοπενία συνέθεσε τη σοβαρή αιματολογική τοξικότητα, και βαθμού 3 ή 4 ναυτία ή εμετό συνέθεσε τη σοβαρή γαστρεντερική τοξικότητα [25]. Δεν παρατηρήθηκε βαθμού 5 τοξικότητα (θάνατο).

SNP Γονοτυπικές

Τα δεδομένα του γονότυπου για το

περιοχή TERT

γονιδίου (συμπεριλαμβανομένων των 2 kb ανάντη) από τις Κινέζων Χαν στο Πεκίνο ( CHB) πληθυσμού αποκτήθηκαν από τη φάση 2 της βάσης δεδομένων HapMap SNP (https://www.hapmap.org/), και ετικέτα-SNPs με συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) ≥ 0,05 και συντελεστή συσχέτισης (

r

2

) όριο & lt? 0.8 επιλέχθηκαν χρησιμοποιώντας Haploview 4.1 (https://www.broadinstitute.org/haploview). Δυνητικά λειτουργική SNPs που δημοσιεύθηκε στις προηγούμενες μελέτες συμμετείχαν επίσης. Συλλέχθηκαν δείγματα αίματος από ασθενείς κατά το χρόνο της πρόσληψης. Γονιδιωματικό DNA παρασκευάστηκε χρησιμοποιώντας QIAamp DNA Maxi Kit (Qiagen, Hilden, Germany). Όλα τα επιλεγμένα SNPs γονότυπος χρησιμοποιώντας μια προσαρμοσμένη iselect HD BeadChip (Illumina, San Diego, CA, USA), με τα κριτήρια ποιοτικού ελέγχου ως εξής: ποσοστό κλήση του γονότυπου με SNP & gt? 0,90, και ένα GenCall βαθμολογίας & gt? 0.2. Συνολικά 7 SNPs πέρασε τα φίλτρα ποιότητας. Συμφωνία μεταξύ των επαναλήψεων του γονότυπου ήταν πάνω από 99,9%.

Η στατιστική ανάλυση

Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για τη διερεύνηση των σχέσεων μεταξύ των

SNPs και τα κλινικά αποτελέσματα TERT

(ποσοστό ανταπόκρισης, το κλινικό όφελος , PFS, OS, και σοβαρή τοξικότητα) μετά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. χαρακτηριστικά των ασθενών ελέγχθηκαν έναντι των αποτελεσμάτων από την chi-square τεστ (για διχοτομικές μεταβλητές) ή δοκιμές κατάταξης log-(για τις μεταβλητές της επιβίωσης). Η συσχέτιση μεταξύ κάθε γενετικό πολυμορφισμό και διχοτομική αποτελέσματα αξιολογήθηκαν από περίεργες αναλογίες (ΕΑΠ) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) με τη χρήση άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, με ρύθμιση των χαρακτηριστικών του ασθενούς (ηλικία, φύλο, κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group, το κάπνισμα , ΤΝΜ στάδιο, ιστολογικό τύπο, και χημειοθεραπευτικά σχήματα) για να δείξει

P

& lt? 0.1 στο chi-square τεστ. Οι ενώσεις των γενετικών παραλλαγών με την επιβίωση εκτιμήθηκαν με τη δοκιμασία log-rank, και οι αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% CI ήταν υπολογίζονται Cox μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων, με ρύθμιση των χαρακτηριστικών του ασθενούς για να δώσουν

P

& lt? 0,1 σε τεστ log-rank. μέθοδο Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να σχεδιάσετε την καμπύλη επιβίωσης. Γενετικές παραλλαγές που παράγουν

P

& lt? 0,05 στην πολυπαραγοντική ανάλυση επιλέχθηκαν για ανάλυση διαστρωμάτωση στα χαρακτηριστικά υποομάδες, και

P τιμές

για την αλληλεπίδραση υπολογίστηκαν για να διερευνηθούν οι επιδράσεις των γονότυπων στα αποτελέσματα μεταξύ των χαρακτηριστικών των υποομάδων. Ζεύγη ανισορροπία σύνδεσης (LD) μεταξύ των πολυμορφισμών αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το

D ‘

και

r

2

και μπλοκ απλότυπος ορίστηκε από τον Gabriel

et al

μέθοδος που χρησιμοποιεί Haploview 4.1 [26]. Οι συχνότητες απλότυπου υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας πρόγραμμα Φάσης 2.0 (έκδοση 2.0.2) [27]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SPSS (έκδοση 15.0), και ένα διπλής όψης

P

αξία & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Για κάθε διόρθωση SNP, Bonferroni έγινε για το

P

αξία πολλαπλασιάζοντας τον αριθμό των SNPs δοκιμάζονται σε αυτή τη μελέτη [3].

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά του ασθενούς και της κλινικής έκβασης

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τα κλινικά αποτελέσματα όλων των 1004 ασθενών που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει δύο έξι κύκλους της πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Οι συσχετίσεις μεταξύ των μεταβλητών ελέγχθηκαν με chi-square τεστ ή δοκιμασίες log-rank (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Των θεμάτων, το ποσοστό ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία ήταν 18,2%, και το κλινικό όφελος ήταν 80,7% (0,1% των ασθενών με CR, 18,1% των ασθενών με PR, 62,6% των ασθενών με SD, και 19,3% των ασθενών με PD). Για την ανάλυση επιβίωσης, από τη στιγμή της συλλογής τελικών δεδομένων (Ιούλιος 2012), ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 46,5 μήνες, και ο θάνατος είχε επέλθει στο 74,9% των εγγεγραμμένων ασθενών. Η διάμεση PFS ήταν 9,1 μήνες και η διάμεση επιβίωση ήταν 19,3 μήνες. Για την ανάλυση της τοξικότητας, 232 (23,9%) των ασθενών που έπασχαν από βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα, και 80 (8,3%) ασθενείς παρουσίασαν βαθμού 3 ή 4 γαστρεντερικής τοξικότητας. Μερικοί ασθενείς δεν εντάχθηκαν λόγω της απώλειας κατά την παρακολούθηση. Όλα τα 7 SNPs ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

& gt? 0,05? Πίνακας 2).

Η

Σύλλογος των γενετικών παραλλαγών με ανταπόκριση χημειοθεραπεία

συσχετίσεις μεταξύ των

TERT

πολυμορφισμών και αντικειμενικές ανταποκρίσεις (ποσοστό ανταπόκρισης και κλινικού οφέλους) στην πρώτη γραμμή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Παρατηρήσαμε ότι το ποσοστό κλινικού οφέλους ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην παραλλαγή ετεροζυγώτες C /A του rs4975605 πολυμορφισμού σε σχέση με το αγρίου τύπου ομοζυγώτες C /C (προσαρμογή OR, 1,51? 95% CI, 01.01 – 02.25?

P

= 0,046? Πίνακας 3). Περαιτέρω διαστρωμάτωση αναλύσεων μεταξύ rs4975605 και κλινικού οφέλους πραγματοποιήθηκαν από τον ασθενή χαρακτηριστικό υποομάδες ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, το στάδιο TNM, ιστολογικό τύπο και θεραπευτικά σχήματα. Ένα κυρίαρχο μοντέλο θεωρήθηκε λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος στην ανάλυση υποομάδας. Παρατηρήσαμε ότι οι rs4975605 παραλλαγή έδειξε την πιο σημαντική συσχέτιση με το κλινικό όφελος στις γυναίκες ποτέ δεν το κάπνισμα υποσύνολο (προσαρμογή OR, 3,58? 95% CI, 1,86 – 6,90?

P

= 1.40 × 10

– 4? υπόλοιπα σημαντικά μετά τη διόρθωση Bonferroni? πίνακα 3), με σημαντική επιρροή της αλληλεπίδρασης εκτέθηκε (

P

= 0,003). Αρκετές σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ rs4975605 και κλινικό όφελος παρατηρήθηκαν επίσης σε υποομάδες ≤ 58 ετών, θηλυκό, ποτέ καπνιστές, στάδιο IV, ιστολογικός τύπος του αδενοκαρκινώματος, και σισπλατίνη ναβελβίνη σχήμα.

Η

Σύλλογος των γενετικών παραλλαγές με την επιβίωση

Σύλλογοι

TERT

γενετικές παραλλαγές με PFS και OS αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας δοκιμασία log-rank και το μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox. Έχει παρατηρηθεί ότι οι rs2736109 πολυμορφισμός παρουσίασαν σημαντική επιρροή στην ώρα PFS των ασθενών με NSCLC μετά τη θεραπεία με βάση την πλατίνα (log-rank

P

= 0,023). Διαστρωμάτωση αναλύει με ασθενή χαρακτηριστική υποομάδες πραγματοποιήθηκαν και το πιο σημαντικό γενετικό μοντέλο θεωρήθηκε ως η καλύτερη τοποθέτηση μοντέλο. Παρατηρήσαμε ότι ο μέσος χρόνος PFS για τους ασθενείς με ετερόζυγο G /A του rs2736109 ήταν περισσότερο από εκείνους με τον άγριου τύπου γονότυπο ομόζυγο σε ηλικία & gt? 58 υποομάδα (log-rank

P

= 0,007? Προσαρμοστεί HR, 0,65? 95% CI, 0,50 – 0,85?

P

= 0,002? Υπόλοιπα σημαντικά μετά τη διόρθωση Bonferroni?

P

για την αλληλεπίδραση = 0,012? Πίνακας 4, Σχήμα 1)

η

Αυτά τα οικόπεδα που δημιουργούνται από το λογισμικό SPSS

η

TERT

έχει μόνο μία ανισορροπία σύνδεσης (LD) μπλοκ σύμφωνα με την ανακατασκευή οικόπεδο LD 1004 ασθενείς (S1 σχήμα), η οποία προσδιορίζεται με την μέθοδο του Gabriel

et al

. Οι rs2736109 πολυμορφισμός παρατηρήθηκε σε υψηλές LD με rs2736098 (

D ‘

= 0,977?

r

2

= 0,765). Περαιτέρω αναλύσεις απλότυπος έγιναν για να διερευνηθούν οι σχέσεις μεταξύ των

TERT

γενετικές παραλλαγές και PFS. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ απλοτύπων rs2736098-rs2736109 και PFS, τόσο στη συνολική ασθενείς και σε ανάλυση υποομάδας (δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Σύνδεσμος των γενετικών παραλλαγών με βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα

Σύλλογοι μεταξύ κάθε

TERT

SNP και κάθε βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα αξιολογήθηκαν από την άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ οποιωνδήποτε πολυμορφισμών και σοβαρή τοξικότητα του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία (δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Η ετεροζυγώτες C /A του rs4975605 έδειξε μια προστατευτική δράση για σοβαρή ουδετεροπενία (προσαρμογή OR, 0,58? 95% CI, 0,32 έως 1,07,

P

= 0.081), και το ετερόζυγο γονότυπο του rs2736109 εμφανίζεται μια επιρροή κίνδυνο για σοβαρή γαστρεντερική τοξικότητα. (προσαρμογή OR, 1,68? 95% CI, 0,99 έως 2,83,

P

= 0,054), αλλά κανένας από αυτούς δεν έφτασε τη στατιστική σημαντικό επίπεδο (Πίνακας 5)

η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, θα αξιολογούνται συστηματικά τις ενώσεις του

TERT

πολυμορφισμών με την κλινική έκβαση των ασθενών με προχωρημένο NSCLC που έλαβαν πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Βρήκαμε ότι η παραλλαγή ετεροζυγώτες C /A του rs4975605 πολυμορφισμού εμφάνισαν σημαντική συσχέτιση με χαμηλό ποσοστό του κλινικού οφέλους και, εμφανίζεται μια πολύ ισχυρότερη επιρροή στην ποτέ το κάπνισμα σε υποομάδα των γυναικών από τους άλλους, με αποτέλεσμα το ποσοστό των παροχών, που μειώθηκε από 82,9% (C /C γονότυπου) σε 56,4% (C /A γονότυπο?

P

= 1.40 × 10

-4). Παρατηρήσαμε επίσης μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των rs2736109 πολυμορφισμό και PFS, ειδικά στην ηλικία & gt? 58 υπο-ομάδα, με τους ασθενείς που φέρουν την παραλλαγή ετεροζυγώτες G /A γονότυπο που έχει ένα μεγαλύτερο διάμεσο PFS από εκείνους που μεταφέρουν τα άγριου τύπου ομόζυγη γονότυπους (

P

= 0,002).

TERT

έχει μεγάλη σημασία για την ακεραιότητα του γονιδιώματος και διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην έναρξη και εξέλιξη του καρκίνου. Πολλές μελέτες μοριακής επιδημιολογίας έχουν δείξει γενετικές παραλλαγές στο

TERT

γονίδιο ως παράγοντες κινδύνου για πολλούς τύπους καρκίνου [5,10]. Mocellin

et al

. έχουν συνοπτικά ογδόντα πέντε μελέτες του

TERT

πολυμορφισμών εγγραφή 490.901 άτομα, με συνολικά 24 τύπους όγκων, και έχουν αποδείξει τις rs2736098 πολυμορφισμών, rs2736100 και rs2853676 συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [10]. Τι είναι περισσότερο, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι rs2736100 πολυμορφισμός εμφανίζεται σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στις γυναίκες ποτέ το κάπνισμα σε [28-30]. Συσσωρευμένα στοιχεία έχουν καταδείξει ότι η μοριακή παθογένεση και τη θεραπεία ανταπόκριση του καρκίνου του πνεύμονα διαφέρει από το κάπνισμα. Οι καρκίνοι του πνεύμονα που προκύπτει σε μη καπνιστές προτείνεται να έχουν διαφορετικές μοριακές καρκινογόνες μονοπάτια και διακριτό προφίλ των ογκογόνων μεταλλάξεων? για παράδειγμα, ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα σε μη καπνιστές είναι πολύ πιο πιθανό να φέρουν μεταλλάξεις του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) [31,32]. Λειτουργικές και μηχανιστικές μελέτες έχουν δείξει ότι TERT παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση ογκογόνο μονοπάτια σηματοδότησης και δρα ως μεταγραφικός ρυθμιστής της έκφρασης EGFR, υπονοώντας δυνάμει ρόλο της στην εξέλιξη των καρκίνων του πνεύμονα που προκύπτουν σε μη καπνιστές [17,18,33]. Στην παρούσα μελέτη, δεν παρατηρήσαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs2736100 και τα κλινικά αποτελέσματα με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, τόσο στη συνολική ασθενείς και το κάπνισμα υποομάδες κατάσταση. Ωστόσο, οι rs4975605 πολυμορφισμός έδειξε μία σημαντική επίδραση στην κλινική ωφέλεια μετά τη θεραπεία με βάση την πλατίνα, και επέδειξε μια πολύ ισχυρότερη επίδραση σε ποτέ το κάπνισμα υποομάδα των γυναικών. Αυτό πρότεινε ότι οι rs4975605 παραλλαγές εμφανίζονται σημαντικές επιπτώσεις στο ρυθμό της προοδευτικής νόσου (PD) σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC μετά τη θεραπεία με βάση την πλατίνα πρώτης γραμμής. Μακρύτερα ανάλυση έδειξε ότι ετερόζυγο rs4975605 παρουσίασαν σημαντική επιρροή στη PFS σε ποτέ το κάπνισμα σε υποομάδα των γυναικών (adjusted HR, 1.50? 95% CI, 01.03 με 02.19?

P

= 0.037), γεγονός που υποδηλώνει σημαντικές επιπτώσεις της στην προηγμένη εξέλιξη NSCLC .

Σε επιβίωση αναλύσεις, παρατηρήσαμε τα rs2736109 πολυμορφισμός σχετίζεται σημαντικά με την PFS των ασθενών με προχωρημένο NSCLC που έλαβαν πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Η επίδραση του πολυμορφισμού ήταν επίσης εμφανής σε υποομάδα & gt? 58 ετών, αρσενικό, ποτέ καπνιστές, μη καπνιστές, στάδιο IV, ιστολογικός τύπος των πλακωδών κυττάρων, σισπλατίνη ναβελβίνη και καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη σχήματα. Οι rs2736109 πολυμορφισμός βρίσκεται στην περιοχή του υποτιθέμενου υποστηρικτής του

TERT

. Είναι ενδιαφέρον, λειτουργικά σχολιασμό υποδεικνύει ότι rs2736109 βρίσκεται στη θέση σύνδεσης του GATA-2 παράγοντα μεταγραφής και της παραλλαγής Α αλληλόμορφο δημιουργεί μία νέα θέση πρόσδεσης GATA-1 σε σύγκριση με τον αγρίου τύπου G αλληλόμορφο σύμφωνα με την πρόβλεψη TFSEARCH (http: //www .cbrc.jp /έρευνα /db /TFSEARCH.html), υποδηλώνοντας πιθανές επιπτώσεις της στην μεταγραφικού παράγοντα δραστηριότητας και της έκφρασης TERT δεσμευτική. Περαιτέρω λειτουργική και μηχανιστικές μελέτες θα πρέπει να αποσαφηνίσει το πραγματικό ρόλο της γενετικής παραλλαγής. Σε αυτή τη μελέτη, δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της

TERT

πολυμορφισμών και OS. OS ως τελικό σημείο της θεραπείας του καρκίνου είναι κλινικά σημαντική και αντικειμενικά αξιολογηθεί, με τους περιορισμούς της σύγχυσης επιπτώσεις των γεγονότων μετά το πρωτόκολλο, για παράδειγμα, οι επόμενες θεραπείες. Από τη στιγμή που επικεντρώθηκε στην θεραπεία πρώτης γραμμής στην παρούσα μελέτη, πιστεύαμε PFS, με μεγαλύτερη στατιστική ισχύ και χαμηλότερη πιθανότητα σύγχυσης με μεταγενέστερη θεραπείες, είναι πιο κατάλληλο για την έρευνά μας από το OS [34-36].

Πραγματοποιήσαμε η ένωση αναλύει μεταξύ

TERT

πολυμορφισμών και βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση. ενώσεις λευκόχρυσου μπορούν να σχηματίσουν τα δύο διακλαδική και ενδοκλωνικά DNA προϊόντα προσθήκης που οδηγούν σε αστάθεια του DNA και θάνατο των κυττάρων, τα οποία είναι υπεύθυνα για την κυτταροτοξικότητα των παραγόντων πλατίνας σε δύο καρκινικά κύτταρα και φυσιολογικά κύτταρα [3]. Η τελομεράση πιστεύεται ότι αναστέλλεται στα περισσότερα φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα, μόνο που απομένει δραστικότητα σε ορισμένους ιστούς, όπως οι πληθυσμοί βλαστικών κυττάρων, αρσενικό γεννητικά κύτταρα, και ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα [9]. Είναι ενδιαφέρον ότι, στην παρούσα μελέτη, παρατηρήσαμε ότι η ετερόζυγη rs4975605, η οποία έδειξε μια σημαντική επίδραση στην χαμηλό ποσοστό οφέλους, εμφανίζεται μια προστατευτική επίδραση για τη συχνότητα εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία (

P

= 0,081)? Ομοίως, η ετεροζυγώτη του rs2736109, η οποία έδειξε σημαντική συσχέτιση με μακριά διάμεση PFS, παρουσίασαν επιπτώσεις του κινδύνου σχετικά με βαθμού 3 ή 4 του γαστρεντερικού εμφάνιση τοξικότητας (

P

= 0.054), αν και κανένας από αυτούς δεν έφτασε τα στατιστικά σημαντικό επίπεδο. Αυτά δείχνουν ότι το

TERT

παραλλαγές δείξει συνεπή απάντηση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε καρκινικά κύτταρα και φυσιολογικά κύτταρα.

Στην τρέχουσα φαρμακογενετική μελέτη, όλα τα 1004 ασθενών με προχωρημένο NSCLC είναι εγγεγραμμένοι είναι Κινέζων Χαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία τρία ιατρικά κέντρα με την ίδια ακριβώς κριτήρια για την πρόσληψη του ασθενούς και τη συλλογή πληροφοριών, περιορίζοντας τις πιθανές σύγχυση αποτελέσματα της κλινικής ετερογένειας. Το μέγεθος του δείγματος των 1,004 ασθενών είναι μεγάλος, μπορεί να είναι μία από τις μεγαλύτερες ομάδες έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα. Ωστόσο, όταν αυτές εστιάζονται σε αναλύσεις υποομάδων, το μέγεθος του δείγματος, σε ορισμένες υποομάδες, όπως κάθε μεμονωμένη αγωγή, ήταν ακόμα μικρός. Λεπτομερή έρευνα σε ενιαία υποσύνολα σχήμα απαιτούν μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων στο μέλλον. Τα πιο σημαντικά ευρήματα στην παρούσα μελέτη, rs4975605 με κλινικό όφελος και rs2736109 με PFS, όλοι εμφανίστηκε σε ετεροζυγώτες, η οποία μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα του περιορισμένου μεγέθους του δείγματος. Λόγω του σχετικά μικρού αριθμού ομόζυγων παραλλαγές (για παράδειγμα, rs4975605, MAF = 0,1), ιδιαίτερα σε υποομάδες, μπορεί να υπάρχει ανεπαρκής στατιστική ισχύ για την ανίχνευση της πραγματικής επίδραση των ομοζυγώτες. Εναλλακτικά, αυτό το αποτέλεσμα θα μπορούσε να είναι πιο πιθανό να υπόκεινται σε μεροληψία επιλογής από αυτή των ετεροζυγωτών, τα οποία είναι συχνά παρόντα σε ένα μεγαλύτερο αριθμό θεμάτων [37]. Επιπλέον, είναι επίσης δυνατόν ότι η απώλεια της ετεροζυγωτίας (ΑΕ) σε αυτό το γονίδιο περιοχής [38], ή της παραλλαγής παίζει ένα ρόλο σε ένα overdominant μοντέλο, με τις ετεροζυγώτες λειτουργούν σε ένα ασαφές mode. Αυτά πρέπει να εξεταστούν σε περαιτέρω μελέτες.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αποδεικνύει σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

TERT

πολυμορφισμούς και τα αποτελέσματα χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε Κινέζους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Τα ευρήματά μας, αν και προέρχονται από μια αναδρομική μελέτη, δείχνουν ότι

TERT

παραλλαγές μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο σε διαφορές ατομικές στην εξέλιξη της νόσου των ασθενών με προχωρημένο NSCLC παρακάτω με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματά μας μπορεί να είναι ένα ενδιαφέρον σημείο εκκίνησης για τη μελλοντική έρευνα και, περαιτέρω μελέτες θα είναι απαραίτητες για την επικύρωση ευρήματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. Γραφική αναπαράσταση του θέσεις και μπλοκ δομή SNP του

TERT

σε δείγματα πληθυσμού μας.

Ζεύγη σχέσεων ανισορροπία σύνδεσης μεταξύ του

TERT

πολυμορφισμοί έχουν αναφερθεί με τη χρήση του συντελεστή συσχέτισης

r

2

.

doi:10.1371/journal.pone.0129232.s001

(TIF)

Acknowledgments

We ευχαριστήσω τους εθελοντές μας για την αιμοδοσία τους, και τους συνεργάτες μας για τη συλλογή των δειγμάτων αίματος και των πληροφοριών.