Αφηρημένο

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι μια ετερογενής γνώρισμα για τα οποία έχουν αρκετές θέσεις ευαισθησία εμπλακεί με σύνδεση και σύνδεσης μελέτες γονιδιώματος σε επίπεδο. Η γονιδιωματική περιοχή 13q14 συχνά διαγράφεται σε ιστούς όγκων και των δύο σποραδικής και οικογενούς ασθενείς PCa και συνεπώς αναγνωρίζεται ως πιθανή θέση του γονιδίου (ων) καταστολέα όγκων. Οι διαγραφές της περιοχής αυτής έχουν βρεθεί σε πολλούς άλλους καρκίνους. Πρόσφατα, αποδείξαμε ότι ομόζυγοι φορείς για την παραλλαγή T442C του

ARLTS1

γονίδιο (παράγοντας που ομοιάζει ογκοκατασταλτικό πρωτεΐνη 1 ή ADP-ριβοσυλίωση

ARL11

, που βρίσκεται στο 13q14) συνδέονται με μια αυξημένη κινδύνου και για τις δύο επιλεγείσες και οικογενειακή του προστάτη. Επιπλέον, η παραλλαγή T442C παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερη συχνότητα μεταξύ των δειγμάτων κακοήθους ιστού, κυτταρικές σειρές προστάτη και ξενομοσχεύματα, υποστηρίζοντας το ρόλο της στην προστάτη ογκογένεσης. Σε αυτή τη μελέτη, 84 περιπτώσεις PCa και 15 μάρτυρες αναλύθηκαν για

ARLTS1

κατάσταση έκφρασης στο αίμα προερχόμενο RNA. Μια στατιστικά σημαντική (p = 0,0037) μείωση της τάξης του

ARLTS1

έκφραση σε περιπτώσεις προστάτη εντοπίστηκε. Κανονισμός του

ARLTS1

έκφραση αναλύθηκε με eQTL (έκφραση γονιδίων ποσοτικών χαρακτήρων) μεθόδους. Συνολικά δεκατέσσερα σημαντική

cis

-eQTLs που επηρεάζουν το

ARLTS1

επίπεδο έκφρασης βρέθηκαν. Επιπλέον, επιστατικές αλληλεπιδράσεις του

ARLTS1

γονιδιωματικής παραλλαγές με γονίδια που εμπλέκονται στις διαδικασίες του ανοσοποιητικού συστήματος είχαν προβλεφθεί με το πρόγραμμα MDR. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή υποστηρίζει περαιτέρω το ρόλο του

ARLTS1

ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο και αποκαλύπτει ότι η έκφραση ρυθμίζεται μέσω παραλλαγές εντοπίζονται σε ρυθμιστικές περιοχές

Παράθεση:. Siltanen S, D Fischer, Rantapero T, Laitinen V, Mpindi JP, Kallioniemi O, et al. (2013)

ARLTS1

και Καρκίνος του προστάτη του κινδύνου – Ανάλυση της έκφρασης και του κανονισμού. PLoS ONE 8 (8): e72040. doi: 10.1371 /journal.pone.0072040

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 Απριλίου του 2013? Αποδεκτές: 3 Ιουλ 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Αυγούστου 2013

Copyright: © 2013 Siltanen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Πρόγραμμα του Τάμπερε Μεταπτυχιακό στη Βιοϊατρική και Βιοτεχνολογίας του μισθού και χορήγηση Orion-Farmos Ίδρυμα Ερευνών για SS και από το Ίδρυμα Sigrid Juselius, την Ακαδημία της Φινλανδίας (251074), η φινλανδική Οργανισμούς του καρκίνου, και την ανταγωνιστική έρευνα χρηματοδότηση του Νοσοκομείου Pirkanmaa District (9N069) επιχορηγήσεις προς JS Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι μια ετερογενής γνώρισμα, και είναι η πιο κοινή κακοήθεια μεταξύ των ανδρών στις δυτικές χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Φινλανδίας. Είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, και οριστική παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την ηλικία, την εθνική καταγωγή και το οικογενειακό ιστορικό. Στη Φινλανδία, η συχνότητα εμφάνισης της PCA είναι 89,4 /100.000, και το 2010, 4697 νέες προστάτη περιπτώσεις καρκίνου διαγνώστηκαν (https://www.cancer.fi/syoparekisteri/en/). Παρά την εκτεταμένη έρευνα κατά την τελευταία δεκαετία, οι αιτιολογικοί παράγοντες κινδύνου και γονιδίων που προκαλούν γενετική ευαισθησία παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες. Αυτή η έλλειψη γνώσης έχει τροχοπέδη για την αποτελεσματική πρόληψη και την ανάπτυξη καλύτερων θεραπειών κατά του καρκίνου.

Οι μεταλλάξεις στα γνωστά γονίδια προδιάθεσης υψηλής διεισδυτικότητας προστάτη εξηγούν μόνο ένα μικρό κλάσμα των περιπτώσεων προστάτη. Μια πολυγονιδιακή μοντέλο για την οικογενή συνάθροιση του καρκίνου έχει προταθεί, όπου πολλά αλληλόμορφα χαμηλής διεισδυτικότητα μπορεί να έχει πολλαπλασιαστικά ή /και τροποποίησης αποτέλεσμα. Ένα χαμηλής διεισδυτικού υποψήφιο γονίδιο είναι

ARLTS1

(

ARL11

), παράγοντα ADP-ριβοσυλίωση σαν πρωτεΐνη καταστολέα όγκου 1, ένα υποθετικό γονίδιο καταστολής όγκων στο χρωμόσωμα 13q14, η οποία έχει αποδειχθεί ότι η λειτουργία σε πολλούς ανθρώπινους καρκίνους [1] – [5].

ARLTS1

είναι ένα μέλος της οικογένειας παράγοντα ADP-ριβοσυλίωση που παίζει ένα ρόλο στην αποπτωτική σηματοδότηση. Η ίδια χρωμοσωμική περιοχή στη 13q έχει υποδειχθεί σε μια μελέτη σύνδεσης γονιδιώματος σε επίπεδο πολυκεντρική σε οικογένειες με τουλάχιστον πέντε προσβεβλημένα μέλη [6]. Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη, η άμεση παρακείμενη περιοχή 13q13 έδειξε μια υποβλητική σύνδεση με ΣΕΣ, με HLOD & gt? 1.9 [7]. Επιπλέον, η θέση 13q14 είναι μεταξύ των πιο συχνά διαγράφονται χρωμοσωμικές περιοχές στους σωματικούς ιστούς όγκων σε αμφότερες τις μη επιλεγείσες και κληρονομικές καρκίνους του προστάτη [8], [9], γεγονός που υποδηλώνει ότι

ARLTS1

θα μπορούσε να είναι ένας στόχος για δύο βλαστικής σειράς και σωματικές μεταλλάξεις. Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν μια σημαντική συσχέτιση του

μεταφορείς ARLTS1

T442C (rs3803185) ομοζυγώτες με προστάτη [10]. Αυτό το γονότυπο κίνδυνος συσχετίστηκε επίσης με μειωμένο

ARLTS1

έκφραση στα λεμφοβλαστοειδή δείγματα κυτταρική γραμμή των ασθενών προστάτη, και

ARLTS1

συν-έκφραση υπογραφές από την εξόρυξη δεδομένων αποκάλυψε ότι

ARLTS1

έκφραση συνδέθηκε έντονα με τις διαδικασίες του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτές οι διαδικασίες έχουν ενδιαφέρον επειδή μια σχέση μεταξύ χρόνιας φλεγμονής και της εξέλιξης του προστάτη έχει προτείνει επανειλημμένα, και έχουν πολλαπλά γονίδια που ενεργούν σε φλεγμονώδη μονοπάτια έχουν συνδεθεί με προστάτη ευαισθησία [11] – [13].

πολύπλοκες ασθένειες, όπως ως καρκίνος, προκαλούνται από συνδυασμό πολλαπλών γενετικών αλληλεπιδράσεων και περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι οποίοι είναι δύσκολο να ανιχνευθούν και να συνδέσει μεταξύ τους. Για τον προσδιορισμό αλήθεια ενώσεις συνάφεια με τη χρήση στατιστικών μεθόδων και πληροφορίες φαινότυπο, είναι σκόπιμο να οργανώνουν ατομικά δείκτες σε ομάδες ανάλογα με νόημα βιολογικά κριτήρια, όπως η φλεγμονή. Συνθέτοντας παραλλαγή σύνολα, είναι δυνατό να μειωθεί ο αριθμός των υποθέσεων που δοκιμάζεται, η οποία επιτρέπει τη σύνδεση μεταξύ ενός γενωμικού χαρακτηριστικό και ενός φαινοτύπου που πρόκειται να ανιχνευθεί ευκολότερα.

επίστασης σε επίπεδο γονότυπος ορίζεται ως η αλληλεπίδραση μεταξύ των πολλαπλά γονίδια ή τόπους, και αυτή η κοινή γενετική επίδραση μπορεί να είναι ο παράγοντας πίσω «λείπει κληρονομικότητα», ένα φαινόμενο που συνδέεται με την ανεξήγητη τμήμα της κληρονομικής ευαισθησίας στον καρκίνο, η οποία παρατηρείται σε PCa. Το γονιδίωμα-ευρεία έκφραση γονιδίων ποσοτικών χαρακτήρων, eQTL, η ανάλυση είναι μια μέθοδος για τη μελέτη επίστασης σε σύνθετα χαρακτηριστικά που είναι σε θέση να ανιχνεύσει τις ενώσεις μεταξύ των δεδομένων γονοτυπική και της έκφρασης. Η ανάλυση eQTL είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη προσέγγιση για να αποκτήσουν εικόνα για το ρόλο του ενιαίου νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) που επηρεάζουν τα επίπεδα μεταγραφής.

Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε τους μηχανισμούς πίσω από το παρελθόν παρατηρήθηκε συσχέτιση του

ARLTS1

και του προστάτη, με γνώμονα την εύρεση των αλληλεπιδράσεων γονιδίων /έκφραση που πετάτε ασθενείς με προστάτη, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων που αφορούν την

ARLTS1

γονίδιο. Για να διερευνήσουν περαιτέρω τις

ARLTS1

διαφορές έκφρασης δει προηγουμένως σε δείγματα όγκων, ο καρκίνος του προστάτη και λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές [10], πραγματοποιήθηκε λειτουργική ανάλυση eQTL από το ολικό αίμα που προέρχεται ολικού RNA από ασθενείς του προστάτη. Η προηγουμένως αναφερθεί

ARLTS1

συν-έκφραση με διαδικασίες ανοσοποιητικό σύστημα [10] ελέγχθηκε με ανάλυση MDR. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που ανέφερε τα ευρήματα της

ARLTS1

αλληλεπιδρούν παραλλαγές και eQTLs καρκίνου του προστάτη στην περιοχή 13q14.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Όλα τα δείγματα ήταν της φινλανδικής προέλευσης. Ο εντοπισμός και η συλλογή των φινλανδικών οικογενειών ΚΕΚ έχει περιγραφεί αλλού [14]. Οι οικογενειακές δείγματα που αναλύονται σε αυτή τη μελέτη είχαν τουλάχιστον δύο πληγείσες πρώτου ή δεύτερου βαθμού συγγενείς. Συνολικά, 102 περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη και 33 υγιείς άνδρες μέλη της οικογένειας που ανήκουν σε 31 οικογένειες ελήφθησαν αρχικά εντός του πληθυσμού της μελέτης. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών οικογενή που χρησιμοποιούνται στον προσδιορισμό της αλληλουχίας RNA (n = 84) αναφέρονται στον Πίνακα 1. Μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 63.0 y.

Η

πληροφορίες και τα δείγματα των ασθενών ελήφθησαν με πλήρη ενυπόγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις κατάλληλες άδειες έρευνας από τις Επιτροπές Δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου του Τάμπερε, Φινλανδία, καθώς και το Υπουργείο Κοινωνικών Υποθέσεων και Υγείας της Φινλανδίας.

Γονιδίωμα-ευρύ SNP Γονοτυπικές

γονιδίωμα-ευρύ SNP γονοτυπική έγινε με τη χρήση του μικροσυστοιχιών HumanOmniExpress BeadChip (Illumina, Inc., San Diego, CA, USA) από το Τεχνολογικό Κέντρο, Ινστιτούτο Μοριακής Ιατρικής Φινλανδία (FIMM), Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι. Αυτή η σειρά καλύπτει περισσότερο από 700.000 δείκτες με μέση απόσταση των 4 kb σε ολόκληρο το γονιδίωμα.

DNA Sequencing

Το

ARLTS1

κατάσταση παραλλαγή των ασθενών προστάτη που χρησιμοποιούνται στη Illumina γονοτυπική εξετάστηκε με άμεση αλληλούχιση. Διεξήχθη αλληλούχιση σε ένα Applied Biosystems 3130xl Genetic Analyzer (Life Technologies Corporation, Carlsbad, CA, USA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Αστάρια και συνθήκες PCR χρησιμοποιείται στον έλεγχο μετάλλαξη είναι διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος.

RNA Εξόρυξη και αλληλούχιση

Το συνολικό RNA εξήχθη από 84 περιπτώσεις προστάτη και 15 υγιείς άνδρες συγγενείς. Όλα τα θέματα που ανήκαν στις 31 φινλανδική οικογένειες HPC που αναφέρθηκαν παραπάνω. Ολικό RNA καθαρίστηκε από ολικό αίμα που συλλέγεται σε PAXgene® Blood RNA σωλήνες (PreAnalytiX GmbH, Ελβετία /Qiagen /BD) χρησιμοποιώντας το MagMAX ™ για Σταθεροποιημένη σωληνάρια αίματος RNA Kit Απομόνωση (Ambion® /Life Technologies, Carlsbad, CA, USA) και η PAXgene αίματος miRNA Kit (PreAnalytiX GmbH, Ελβετία /Qiagen /BD). Η ποιότητα του RNA εκτιμήθηκε με τη χρήση της Agilent 2100 Bioanalyzer και την Agilent RNA 6000 Nano Kit (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA).

προετοιμασία Βιβλιοθήκη, εμπλουτισμός στόχο και μαζικά παράλληλα ζεύγη τέλος αλληλουχίας του εξέφρασε μεταγραφές εκτελέστηκε από το Πεκίνο Genomics Institute (BGI Χονγκ Κονγκ Co, Ltd, Tai Po, το Χονγκ Κονγκ) με χρήση της τεχνολογίας Illumina HiSeq2000 (Illumina Inc., San Diego, CA, USA).

ανάλυση eQTL

Για να αποκτήσετε

ARLTS1

τιμές έκφρασης, πρώτον, η διαβάζει από αλληλουχίας RNA ευθυγραμμίστηκαν με tophat2 χρησιμοποιώντας hg19 ως το γονιδίωμα αναφοράς [15]. Η καταμέτρηση πρώτες ανάγνωσης για

ARLTS1

υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας HTseq, και να διαβάσετε μετρήσεις μετατράπηκαν σε κανονικοποιημένες τιμές έκφρασης χρησιμοποιώντας DESeq (www-huber.embl.de/users/anders/HTSeq/, [16]). Το γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης εφαρμοστεί plink χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση ειδικών παραλλαγών μεταγραφής. Σύλλογοι σε

cis

ήταν οριοθετείται από ένα παράθυρο 1 Mb ανάντη ή κατάντη των

ARLTS1

SNP rs9526582, καθώς τα περισσότερα από το

cis

-eQTLs βρίσκονται εντός ή κοντά σε το γονίδιο που ενδιαφέρει [17]. Επιπλέον, θα εφαρμοστεί μια νέα μέθοδος βασίζεται στην πιθανολογική δείκτες για τη δοκιμή για eQTL. Η νέα μέθοδος είναι μια μη-παραμετρική κατεύθυνσης δοκιμασία (παρόμοιο με το γνωστό τεστ Jonckheere-Terpstra), εφαρμόζεται σε GeneticTools R-πακέτο μας, που είναι διαθέσιμη στην Περιεκτική R Δίκτυο Αρχείο (http: //cran.r-project. org /πακέτο = GeneticTools), καθώς και περιγραφή του πακέτου είναι υπό ανάπτυξη (αδημοσίευτα δεδομένα). Ρ-τιμές υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας δοκιμασίες αντιμετάθεσης και ρυθμίστηκαν για πολλαπλές δοκιμές με εφαρμογή της διόρθωσης Benjamini-Hochberg. Μπορούμε επίσης υπολογίζεται για κάθε μέγεθος δοκιμή α στο [0,0.1] ο λόγος της ποσότητας των αναμενόμενων απορρίψεις δοκιμής και του ποσού της παρατηρείται απορρίψεις. Η α για τις οποίες ο λόγος των δύο αυτών τιμών ήταν μέγιστη, επιλέξαμε επίσης ως ένα βέλτιστο μέγεθος της δοκιμής.

Η γονιδιακή έκφραση του συνόλου δεδομένων

Όλα τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης μικροσυστοιχιών σε κυτταρικές σειρές (n = 1.445) περιλαμβάνονται σε αυτές τις αναλύσεις είναι διαθέσιμες στο κοινό μέσω του Gene Expression Omnibus (GEO) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/, αριθμοί πρόσβασης? GSE36133, GSE7127, GSE8332, GSE10843, GSE10890, GSE12777, GSE15455, GSE18773, GSE20126, GSE21654 και GSE24795) και καρκίνος GSK Κυτταρική Γραμμή γονιδιακό προφίλ δεδομένων (https://cabig.nci.nih.gov/tools/caArray_GSKdata) (2008) [18] (GlaxoSmithKline). Το μεγαλύτερο μέρος των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης αποκτήθηκε από το καρκινικό κύτταρο Γραμμής Εγκυκλοπαίδεια (CCLE) (GSE36133) [19]. Χρησιμοποιήσαμε δείγματα από την πιο πρόσφατη και ευρέως αναφέρθηκε πλατφόρμα μικροσυστοιχιών Affymetrix, HGU133_plus 2.0, για να εκτελέσετε αυτές τις αναλύσεις.

Η γονιδιακή έκφραση κανονικοποίηση των δεδομένων

Η γονιδιακή έκφραση κανονικοποίηση των δεδομένων έγινε από τα αρχεία των πρώτων CEL χρησιμοποιώντας το άρωμα Affymetrix (έκδοση 1.3.0) πακέτο R (https://www.aroma-project.org) με βάση την προσαρμοσμένη αρχεία CDF (έκδοση 16) βρέθηκαν σε https://brainarray.mbni.med.umich.edu [20 ]. Εμείς επεξεργασία έκφρασης για 19.003 διαφορετικά γονίδια. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν με το στατιστικό περιβάλλον R, χρησιμοποιώντας τη σουίτα BioConductor των πακέτων.

Ανάλυση Συν-έκφραση του

ARLTS1

.

Η μέθοδος ανάλυσης συν-έκφραση περιγράφηκε προηγουμένως [10]. Τα δεδομένα μετα κυτταρικής σειράς (n = 1445) προέρχονταν από πάνω από 48 ανθρώπινα ανατομικά μέρη. Μια τιμή συσχέτισης & gt? 0,30 και τιμή p & lt? 0,05 χρησιμοποιήθηκαν ως καθοριστικούς παράγοντες για μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση. Πραγματοποιήσαμε πολλαπλές διορθώσεις δοκιμή με τη χρήση Benjamini Hochberg και Bonferroni μεθόδους. Αποφασίσαμε να χρησιμοποιήσουμε τη μέθοδο Benjamini Hochberg (BH) για την επιλογή σημαντικά συν-εκφρασμένων γονιδίων επειδή ήταν μέτρια αυστηρές σε καλώντας έναν συσχετισμό ζεύγος γονιδίων ψευδώς θετικό.

Στο silico

πρόβλεψη λειτουργικότητα

RegulomeDB (https://regulome.stanford.edu/) και HaploReg (https://www.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php) [21], [22] βάσεις δεδομένων που χρησιμοποιούνται για την περαιτέρω διαλεύκανση του ρόλου των eQTLs στη ρύθμιση γονιδίων. RegulomeDB επιτρέπει ο ίδιος διαθέτει DNA και ρυθμιστικά στοιχεία της μη-κωδικοποίησης περιοχές που πρέπει να αξιολογηθούν και HaploReg είναι ένα εργαλείο για την ανάπτυξη μηχανιστικές υποθέσεις των επιπτώσεων των υποψήφιων ρυθμιστικών μη-κωδικοποίησης παραλλαγές στην κλινική φαινοτύπων και φυσιολογική διακύμανση.

MDR ανάλυση

Η μείωση πολυπαραγοντική διάσταση του προγράμματος (MDR) είναι διαθέσιμη στο κοινό από το διαδίκτυο (www.epistasis.org). Χρησιμοποιήσαμε έκδοση 2.0_beta_8.4 να εξετάσει τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου. MDR ανιχνεύει αλληλεπιδράσεις σε σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος. MDR είναι μια μη-παραμετρική, δωρεάν μοντέλο προσέγγισης εξόρυξης δεδομένων αλγόριθμο εποικοδομητική πρόκληση που μετατρέπει τα υψηλά διαστάσεων δεδομένα σε μονοδιάστατες μεταβλητές με τη συγκέντρωση γονότυπους σε ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου με βάση την αναλογία των περιπτώσεων με τους ελέγχους που έχουν το γονότυπο σε ερώτηση [23]. MDR επιλέγει ένα γενετικό μοντέλο (α ένα, δύο, τρία ή τέσσερα locus στάδιο) που προβλέπει πλέον επιτυχώς τον φαινότυπο ή ασθένεια κατάσταση, π.χ., καρκίνο. Τα δεδομένα στη συνέχεια χωρίζεται σε δέκα ίσα μέρη για να εκτελέσει μια 10-πλάσια διασταυρούμενης επικύρωσης. Το μοντέλο δημιουργεί ένα σύνολο εκπαίδευσης (9/10 των δεδομένων) και σετ δοκιμής (1/10 δεδομένα) για να αξιολογηθεί η ικανότητα πρόβλεψης. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται αυτό το πρωτόκολλο δέκα φορές και υπολογίζει τη συνοχή διασταυρωμένης επικύρωσης (CVC). CVC απεικονίζει τον αριθμό των φορών που το συγκεκριμένο μοντέλο επιλέγεται ως το καλύτερο ένα από αυτά τα δέκα χρονικά διαστήματα. Από την ενότητα αποτελέσματα MDR, δοκιμή ισορροπημένη ακρίβεια (TBA) δείχνει πόσες περιπτώσεις έχουν ταξινομηθεί σωστά. Η

ARLTS1

γονότυπους από 102 περιπτώσεις προστάτη και 33 έλεγχοι σε συνδυασμό με τα δεδομένα GWAS 700.000 SNPs.

Η επιλογή των γονιδίων και των SNPs για MDR

Τα γονίδια λειτουργούν ανοσοποιητικό διαδικασίες του συστήματος και τα μονοπάτια της φλεγμονής επιλέχθηκαν από ένα προηγουμένως δημοσιευθεί ολοκληρωμένη συλλογή από Λόζα MJ et al. [24], επειδή MDR δεν είναι σε θέση να τρέξει σύνολα δεδομένων χιλιάδες SNPs εντός λογικών χρονικών ορίων. Εν ολίγοις, οι SNPs που επιλέγονται περιλαμβάνονται εκείνοι που εμπλέκονται στην απόπτωση, σηματοδότηση κυτοκίνης, σηματοδότηση υποδοχέα ΤοΙΙ, σηματοδότηση λευκοκυττάρων, συμπλήρωμα, πρόσφυση και σηματοδότηση φυσικών φονικών κυττάρων. Τρέξαμε επίσης MDR με ένα υποσύνολο των γονιδίων που συγκεντρώθηκαν από (οδός π.χ., δώδεκα γονίδια εντός του υποδοχέα Β-κυττάρων [BCR] σηματοδότησης) προηγούμενο

ARLTS1

μελέτες συν-έκφραση μας. Το συνολικό ποσό των SNPs ήταν 12.011 εκ των οποίων 4.764 βρέθηκαν στα δεδομένα Illumina Ανθρωπίνων OmniExpress GWAS μας.

Αποτελέσματα

έκφραση RNA

Το

ARLTS1

RNA επίπεδα έκφρασης αναλύθηκαν από ολικό RNA των 84 περιπτώσεων προστάτη και 15 ελέγχους. Μια σημαντική μείωση του

εντοπίστηκε ARLTS1

επίπεδο έκφρασης σε περιπτώσεις προστάτη (p = 0,0037, Εικ. 1). Αυτό είναι σε συμφωνία με προηγούμενα αποτελέσματα μας από την κυτταρική σειρά, καλοήθους προστατικής υπερπλασίας (ΒΡΗ) και τα δεδομένα έκφρασης δείγμα RNA όγκου [10].

Σχετική

ARLTS1

έκφραση RNA προσδιορίστηκε με ανάλυση προσδιορισμού αλληλουχίας RNA . Στήλες αντιπροσωπεύουν τη βοήθεια των ατόμων? μπάρες αντιπροσωπεύουν SD.

Η

eQTL ανάλυση

Για να εντοπιστούν πιθανές

cis-δράσης

γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με το

ARLTS1

επίπεδα μεταγραφής, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση eQTL μέσα σε μια ειδική περιοχή της περιοχής 13q14. Με ένα γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης (plink), ήμασταν σε θέση να ανιχνεύσει 5 eSNPs επηρεάζουν

ARLTS1

έκφραση (Πίνακας 2). Όταν το παράθυρο υπολογισμός μειώθηκε από 1 MB έως 200 kb, μόνο ένα SNP, rs7997377, παρέμεινε. Με τη δοκιμή κατεύθυνσης που εκτελούνται από το εργαλείο ανάλυσης R-πακέτο, 11 στατιστικά σημαντική eSNPs βρέθηκαν (Πίνακας 2), και τα δύο ήταν σε αντιστοιχία με τις plink γραμμική αποτελέσματα του μοντέλου παλινδρόμησης. Για αμφότερες τις διαδικασίες δοκιμών επιλέχθηκε ένα μέγεθος δοκιμή των 0,01. Οι eSNPs που βρέθηκαν με τη δοκιμασία κατευθυντικό βρίσκονταν κυρίως σε μη κωδικεύουσες περιοχές (Πίνακας 2). Οι γονιδιωματικές θέσεις των eSNPs βρέθηκε στην περιοχή 13q14 οπτικοποιούνται στο Σχήμα 2. Συνολικά, 468 γενωμικό παραλλαγές εντός της περιοχής 1 Mb που προέρχονται από

ARLTS1

SNP rs9526582 εξετάστηκαν από ένα γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης και κατεύθυνσης δοκιμή.

Τα σύμβολα του γονιδίου έχουν ως εξής:

CYSLTR2

(κυστεϊνύλ λευκοτριενίων υποδοχέα 2),

FNCD3A

(φιμπρονεκτίνης τύπου III τομέα που περιέχει 3Α),

MLNR

( υποδοχέα μοτιλίνης),

CDADC1

(κυτιδίνης και dCMP τομέα απαμινάσης περιέχει 1),

CAB39L

(πρωτεΐνη δέσμευσης ασβεστίου 39-σαν),

SETDB2

(πεδίο SET, διχαλωτό 2 /

CLLD8

),

PHF11

(δάχτυλο πρωτεΐνη PHD 11 /NY-REN-34 αντιγόνο),

RCBTB1

(ρυθμιστής συμπύκνωση χρωμοσώματος [RCC1] και BTB [POZ ] τομέα που περιέχουν πρωτεΐνη 1 /

CLLD7

),

ARLTS1

(/

ARL11

, ADP-ριβοσυλίωση παράγοντα όπως 11),

EBPL

(emopamil δεσμευτική πρωτεΐνη-όπως),

KPNA3

(karyopherin άλφα 3, importin άλφα 4),

SPRYD7

(SPRY τομέα που περιέχει 7

/C13orf1

, το πλαίσιο των χρωμοσωμάτων ανοικτό αναγνωστικό 1) ,

MIR3613

(microRNA 3613),

TRIM13

(τριμερής μοτίβο που περιέχουν 13),

KCNRG

(ρυθμιστής διαύλου καλίου),

MIR-15A

και

MIR16-1

(γονίδια microRNA 15α και 16-1) και

dLEU2

(διαγράφονται λεμφοκυτταρική λευχαιμία 2).

Η

Μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμών, μια FDR του 39% στο γραμμικό μοντέλο και περίπου 32% στη δοκιμή κατεύθυνσης πρέπει να γίνει δεκτή για να κρατήσει τα σημαντικά αποτελέσματα της δοκιμής από τα οριακά ρ-τιμές. Για μια πιο κοινό επίπεδο FDR 10% ένα σημαντικό eSNP από τη δοκιμή κατεύθυνσης παρέμειναν σημαντικές (rs9568354). Όταν θεωρείται η αναλογία της αναμενόμενης και παρατηρήθηκαν σημαντικές δοκιμές, ένα μέγιστο ποσοστό για α = 0,011 κατευθυντικό δοκιμή ταυτοποιήθηκε. Γι ‘αυτό το α περίπου 2,5 φορές περισσότερο σημαντικά τα αποτελέσματα των δοκιμών εμφανίστηκε από το αναμενόμενο. Ως εκ τούτου, αναφέρουμε επίσης τα προαναφερθέντα μη προσαρμοσμένη p-τιμές για το επίπεδο σημαντικότητας 0,01. Με γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης, το ποσό των παρατηρούνται σημαντικές δοκιμές συμπλήρωσαν το ποσό των αναμενόμενων απορρίψεις δοκιμής υπό την μηδενική υπόθεση.

Η σύνδεση των γονότυπων eSNP με το

ARLTS1

επίπεδο έκφρασης υπολογίστηκε. Μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση φυσικά παρατηρήθηκε μεταξύ όλων των 14 SNPs και

ARLTS1

μεταγραφή επίπεδα. Ο γονότυπος eSNP –

ARLTS1

οικόπεδα κουτί σύνδεσης έκφραση απεικονίζονται στο Σχήμα 3.

Α, rs2075610? Β, rs7997737? C, rs1543513? D, rs9568232? Ε, rs9568354? F, rs1886014? G, rs7337547? Η rs7995192? Εγώ, rs9562905? J, rs2580189? Κ, rs2532975? L, rs1262781? Μ, rs1262774 και Ν, rs17074618.

Η

Η λειτουργικότητα και η πιθανή μεταγραφική ρυθμιστική επίδραση των 14 eSNPs μέσα στα γονίδια που βρέθηκαν από eQTL αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΣΗ δεδομένων στις βάσεις δεδομένων RegulomeDB και HaploReg. Συνολικά, εννέα από τα δεκατέσσερα eQTLs αναφέρονται στο RegulomeDB. Τα ευρήματα στη λεμφοβλαστοειδή κυτταρική γραμμή GM12878 τόνισε παρακάτω γιατί αυτή η κυτταρική γραμμή μοιάζει με τον τύπο του ιστού από τον οποίο ανακτήθηκε τα δεδομένα αλληλουχίας RNA.

Η πιο σημαντική ένδειξη για τη ρύθμιση των

ARLTS1

WAS βρέθηκαν για SNP rs2532975. ρυθμιστικό ρόλο του υποστηρίζεται από τη θέση του σε ένα ρυθμιστικό ενεργή περιοχή. Σύμφωνα με τις Chip-Seq δεδομένα από την κυτταρική σειρά GM12878, rs2532975 κατοικεί σε μία θέση πρόσδεσης BATF (βασικός παράγοντας μεταγραφής φερμουάρ λευκίνης). Επιπλέον, χρησιμοποιώντας μήτρα βάρος θέση (PWM) που ταιριάζουν, ένα CDC5 (κύκλος σερίνη κύτταρο /θρεονίνη πρωτεΐνη κινάση) μοτίβο σύνδεσης έχει ταυτοποιηθεί που εκτείνεται τη γενωμική θέση αυτής της παραλλαγής. Επιπλέον, μια προμυελοκυτταρική λευχαιμία δακτύλου ψευδαργύρου (PLZF) μοτίβο αναφέρεται σε HaploReg. Όπως αναφέρθηκε από HaploReg, CDC5 αποδοτικότητα δέσμευσης μειώνεται, ενώ PLZF αυξήσεις δεσμευτική. Επιπλέον, η κατάσταση της χρωματίνης στην περιοχή γύρω rs2532975 μπορεί να υιοθετήσει αδύναμα χαρακτηριστικά ενισχυτή. Η πρόβλεψη αυτή ενισχύεται περαιτέρω από την παρουσία των δύο σημάτων των ιστονών στην περιοχή αυτή, H3k4me1 και H3k4me2, εντοπίζονται στα κύτταρα GM12878.

Μια άλλη πιθανή υποψήφια για

ARLTS1

κανονισμού είναι rs9562905. Σε μια μελέτη Chip-Seq, μία θέση σύνδεσης POLA2 εντοπίστηκε σε ανθρώπινα βλαστικά κυτταρική σειρά εμβρυϊκών, Η1-ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα, στην περιοχή γύρω από rs9562905. HaploReg προβλέπει ενεργό χαρακτηριστικά ενισχυτή στην χρωματίνη γύρω rs9562905 στα κύτταρα GM12878 λεμφοβλαστοειδή, παρόμοια με rs2532975. Η ερμηνεία αυτή υποστηρίζεται από την παρουσία των δύο συνδεδεμένων ενισχυτή σημάτων των ιστονών, H3k4me1 και H3k4me2. Επιπλέον, μια μελέτη FAIRE-αλληλουχίας διεξήχθη για τα κύτταρα GM12878 συνεπάγεται επίσης ότι η περιοχή αυτή είναι σε ανοικτή κατάσταση της χρωματίνης και επομένως είναι πιθανό να έχουν ρυθμιστική δράση.

Οι rs1543513 παραλλαγές, rs7997737 και rs9568354 μοιράζονται παρόμοιες χρωματίνης διαρθρωτικές χαρακτηριστικά στα κύτταρα GM12878. Σύμφωνα με HaploReg, τα χρωματίνης κατάσταση συνεργάτες με την ασθενώς μεταγραφεί περιοχή. Η πρόβλεψη αυτή επιβεβαιώνεται από την επιμήκυνση του σήματος της ιστόνης H3k36me3 στις γύρω περιοχές του rs1543513 παραλλαγές, rs7997737 και rs9568354. Σύμφωνα με RegulomeDB, rs1543513 βρίσκεται εντός των μοτίβων Irx3 και Irx6. Ωστόσο, σε HaploReg, η παρουσία αυτών των μοτίβων δεν αναφέρονται. Ομοίως, ο παράγοντας μεταγραφής μοτίβο του AIRE (αυτοάνοσης ρυθμιστής) δέσμευση αναφέρεται για rs1262781 σε RegulomeDB αλλά όχι σε HaploReg. Μια MZF1 (μυελοειδούς δακτύλου ψευδαργύρου 1) μοτίβο γύρω rs7997737 αναφέρεται και στις δύο βάσεις δεδομένων. HaploReg αναφέρει μια αρνητική διαφορά βαθμολογίας LOD για rs7997737, η οποία μπορεί να ερμηνευθεί ως χαμηλώσει δεσμευτική απόδοση της MZF. Σε σύγκριση με τις τρεις παραλλαγές που αναφέρονται ανωτέρω, rs9568232 μετοχές παρόμοια χαρακτηριστικά όσον αφορά την κατάσταση της χρωματίνης του. Σύμφωνα με HaploReg, αυτό χρωματίνη κατάσταση σχετίζεται με επιμήκη μεταγραφή.

Ο παραλλαγές rs2075610 και rs1262774 βρίσκονται εντός περιοχών πιθανότατα υπό τον έλεγχο των επιγενετικών ρύθμισης από τις πρωτεΐνες Polycomb-ομάδα στα κύτταρα GM12878. Επιπλέον, DNase-Seq μελέτες που έχουν διεξαχθεί για αρκετές κυτταρικές γραμμές δείχνουν μια ανοιχτή χρωματίνης κατάσταση γύρω rs2075610. Ωστόσο, δύο καταπιεσμένη κατάσταση σημάτων χρωματίνης ιστόνης, H3k27me3 και H3k9me3, έχουν επίσης εντοπιστεί. rs1262774 παραλλαγή δεν αναφέρεται στο RegulomeDB.

Τα υπόλοιπα παραλλαγές που βρίσκονται σε περιοχές ετεροχρωματίνης, σύμφωνα με HaploReg. Για rs7995192, rs2580189 και rs1262781, αυτή η πρόβλεψη επιβεβαιώνεται περαιτέρω από την παρουσία H3k27me3. Επιπλέον, μια άλλη κατασταλτική συνδέονται κατάσταση σήμα της ιστόνης, δηλαδή H3k9me3, είναι παρούσα στα rs7995192 και rs2580189 περιοχές. Αν και υπάρχουν ενδείξεις κατάσταση καταστολής της χρωματίνης, RegulomeDB αναφέρει ότι μοτίβα πρόσδεσης του μεταγραφικού παράγοντα έχουν στην πραγματικότητα καλύπτουν τις γονιδιωματικές θέσεις του rs2580189 και rs1262781.

Δύο μοτίβα για XBP-1 (δεσμευτική X-box πρωτεΐνη 1) και ATF6 (ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα 6) καλύπτουν την περιοχή του rs1262781, σύμφωνα με RegulomeDB. HaploReg επιβεβαιώνει την παρουσία XBP-1 και μοτίβα ATF6 και ένα επιπλέον μοτίβο για SOX-17 (SRY [καθορισμό του φύλου περιοχή Y] θέση 17). HaploReg αναφέρει κάτω προέβλεψε δεσμευτικές αποδόσεις για XBP-1 και ATF6 και μια ελαφρώς αυξημένη αποτελεσματικότητα δεσμευτική για SOX-17.

RegulomeDB αναφέρει (πρωτεΐνη δακτύλου ψευδαργύρου 143) ZNF143 μοτίβο στην περιοχή γύρω από το SNP rs2580189. Ωστόσο, HaploReg δεν αναφέρει την παρουσία αυτού του μοτίβου. Στο σύνολό τους, τα αποτελέσματα που συγκεντρώθηκαν από RegulomeDB και HaploReg δείχνουν ότι το

ARLTS1

eQTLs βρίσκονται σε ρυθμιστικές περιοχές της περιοχής 13q14.

Συν-έκφραση ανάλυση

Το mRNA GeneSapiens δεδομένα της βάσης δεδομένων της έκφρασης, συμπεριλαμβανομένου του

ARLTS1

έκφρασης, από το 1445 κυτταρικές σειρές (48 καρκίνου υποτύπων) και όγκους του καρκίνου του προστάτη ήταν διαθέσιμα για μελέτες αλληλεπίδρασης. Συνολικά 1381 γονιδίων με τιμή συσχέτισης & gt? 0,30 και τιμή p & lt? 0,05 βρέθηκε να θετικά συσχετίζεται με το

ARLTS1

γονίδιο. Χρησιμοποιώντας DAVID GO λειτουργική ομαδοποίηση, (https://david.abcc.ncifcrf.gov/tools.jsp) [25], [26] μια ισχυρή συσχέτιση με τις διαδικασίες της πρωτεΐνης πυρήνα και ψευδαργύρου-δακτύλου φάνηκε όταν όλα τα γονίδια θετικά συσχετίζεται με

ARLTS1

έκφρασης (n = 36), στο προστάτη κυτταρική γραμμή ομάδα ελήφθησαν υπόψη (με μια πιο αυστηρή τιμή συσχέτισης & gt? 0,50). Η ομάδα των πυρηνικών διεργασιών (πυρήνα, οργανίδια, μεταγραφή και δέσμευσης του DNA) εμπλουτίστηκε όταν μελέτησαν τα στοιχεία των κυτταρικών σειρών προστάτη. Η βαθμολογία εμπλουτισμός ήταν 13.49, με τιμή p 1.1E-32. Η προσαρμοσμένη βαθμολογία Benjamin ήταν 5.1e-30, και το σύμπλεγμα των πρωτεϊνών δέσμευσης ψευδαργύρου-δακτύλου αποκάλυψε ένα p-τιμή 9.0E-22. Το ίδιο φαινόμενο παρατηρήθηκε στο σύνολο των δεδομένων των κυτταρικών σειρών (μετα κοόρτη) με γονίδια που δείχνει μια τιμή συσχέτισης & gt? 0.30.

ARLTS1

γονίδια συν-έκφραση (με τιμή συσχέτισης & gt? 0,50) από τα δεδομένα meta κυτταρική σειρά αποκάλυψε μια κατηγορία διεργασίες του ανοσοποιητικού συστήματος (ενεργοποίηση /Τ-κυττάρων Β-, λευκοκυττάρων /διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων και ενεργοποίηση), με ένας εμπλουτισμός βαθμολογία 2,94 (p-value 5.57E-7, προσαρμοσμένο Benjamin σκοράρει 2.9E-5).

ARLTS1

δεδομένων συν-έκφραση των γονιδίων που συσχετίζεται αρνητικά με

ARLTS1

εντοπιστεί ένα ισχυρό γονίδιο οντολογία γλυκοπρωτεΐνη και μεμβράνης πλάσματος γονίδια πρωτεϊνών σε κυτταρικές σειρές προστάτη (n = 2722, τιμή συσχέτισης & lt? -0.50, εμπλουτισμός σκορ 52.13, p-value 3.4E-72 και 38,35, p-value 7.9E-32 , αντίστοιχα). Εντός των αρνητικά τη συσχέτιση γονιδίων, ένα σύμπλεγμα τομέα ανοσοσφαιρίνης που περιέχουν πρωτεΐνες έτρεφε μια εμπλουτισμό σκορ 12.23, με τιμή p 5.4E-24. Ο όρος «δραστικότητα κυτοκίνης» GO αποκάλυψε έναν εμπλουτισμό σκορ 10.43, με τιμή p 6.5E-10 μέσα σε αρνητικά συσχετισμού γονιδίων. Εκτός από το αποτέλεσμα της

ARLTS1

αρνητικά συσχετίζοντας τα γονίδια, που εντοπίστηκαν επίσης συστάδες των υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνες και σηματοδότηση κυττάρου-κυττάρου.

Top πέντε θετικά και αρνητικά

ARLTS1

οι συσχέτιση γονιδίων σε δεδομένα κυτταρική σειρά που παρουσιάζονται στον πίνακα 3 (άνω πάνελ). Επιπλέον, τα αποτελέσματα του

ARLTS1

συν-έκφραση με γονίδια (

SETDB2, PHF11, SPRYD7, MLNR

) που έτρεφε τα eSNPs παρουσιάζονται στο κάτω μέρος του Πίνακα 3, από τη συνεργασία ανάλυση της έκφρασης εκτελείται στο μετα-κυτταρική γραμμή, τα δεδομένα του προστάτη κυτταρική γραμμή και τα δεδομένα του όγκου του προστάτη.

Η

Η έκφραση του

ARLTS1

συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του

SETBD2

, τόσο το σύνολο των δεδομένων των κυτταρικών σειρών (μετα κυτταρική σειρά κοόρτη) (τιμή συσχέτισης 0,64, p-value 0,000) και στις ειδικές κυτταρικές γραμμές προστάτη (τιμή συσχέτισης 0,61, p-value 0.00009) (Πίνακας 3). Έκφραση του

PHF11

γονίδιο συσχετίζεται θετικά με το

ARLTS1

έκφραση στα δεδομένα meta κυτταρική γραμμή (τιμή συσχέτισης 0,44, p-value 0,000). Έκφραση του

MLNR

και

SPRYD7

σχετίστηκε αρνητικά με το

ARLTS1

έκφρασης.

ARLTS1

και

MLNR

είχε μια τιμή συσχέτισης των -0.35 (p-value 0,04) σε κυτταρικές σειρές προστάτη, και

ARLTS1

και

SPRYD7

είχε μια τιμή συσχέτισης του -0.34 (p-value 0,003) σε δείγματα όγκου προστάτη (Πίνακας 3). Η ισχυρή αρνητική συσχέτιση του

ARLTS1

και

SPRYD7

επίπεδα έκφρασης επίσης επικυρωθεί στα δεδομένα μεταγραφικό μας 84 περιπτώσεις προστάτη και 15 ελέγχους.

ανάλυση MDR

Με άμεση αλληλούχιση, ήμασταν σε θέση να ανιχνεύσει έξι

ARLTS1

παραλλαγές στο ίδιο αμπλικόνιο από ασθενείς PCa περιλαμβάνονται στον προσδιορισμό του γονότυπου Illumina (n = 135). Όλες οι παραλλαγές ήταν προηγουμένως γνωστή (rs117251022, rs3803186, rs147120792, rs3803185, rs138452698 και G446A [Trp149Stop]). Για να διευκρινιστεί η γονοτυπική

ARLTS1

αλληλεπιδράσεις που χρησιμοποιούνται μείωσης διάστασης πολυπαραγοντική (MDR). κατάσταση αλληλεπίδρασης γονιδίων γονιδίων μεταξύ

ARLTS1

και τα γονίδια λειτουργούν στις διαδικασίες του ανοσοποιητικού συστήματος κατά 102 περιπτώσεις προστάτη και 33 ελέγχους υπολογίστηκε, αλλά δεν ήμασταν σε θέση να βρούμε στατιστικά σημαντική

ARLTS1

αλληλεπιδράσεις σε αυτό ομάδα μελέτης (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

ARLTS1

είναι ένα γονίδιο του καρκίνου που προδιαθέτει με αποδεδειγμένη ιδιότητες ογκοκατασταλτικό. Ωστόσο, πολύ λίγα στοιχεία σχετικά με τη λειτουργία, ιδίως σχετικά με τις οδούς, είναι προς το παρόν διαθέσιμο. Σε αυτή τη μελέτη, ήμασταν σε θέση να ελέγξει μειωτικά

ARLTS1

έκφρασης στο αίμα που προέρχεται από το RNA των δειγμάτων του ασθενούς προστάτη, αποδεικνύοντας για πρώτη φορά την επίδραση της βλαστικής σειράς αλλοίωση στο

ARLTS1

επίπεδα έκφρασης. Όγκου κατασταλτική λειτουργία του το

ARLTS1

γονίδιο έχει προηγουμένως αποδειχθεί από Καλίν GA et al., Ο οποίος διαπίστωσε ότι μεταγωγή του πλήρους μήκους

ARLTS1

σε κύτταρα Α549 σε ποντίκια Νυ /Νυ μειωμένη ανάπτυξη του όγκου σε σύγκριση με κενό φορέα [1]. Η ικανότητα του

ARLTS1

να καταστείλει το σχηματισμό όγκων σε προκλινικά μοντέλα έχει επίσης παρατηρηθεί με ωοθηκών [27] και καρκινικά κύτταρα πνεύμονα [28]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά βασίζονται σε σωματικές μεταλλάξεις σε καρκινικά κυτταρικές σειρές, ενώ αποτέλεσμα μας αποκαλύπτει μία νέα διαφορά έκφραση στο επίπεδο βλαστικής σειράς, υποστηρίζοντας το ρόλο του

ARLTS1

ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Στο μέλλον, αυτοί οι τύποι ευρήματα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να διευκολύνουν τη διαλογή και τον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο, ακόμη και πριν από την κλινική διάγνωση.

Έχουμε γονότυπος προηγουμένως

ARLTS1

παραλλαγές του προστάτη, του μαστού και του παχέος εντέρου καρκίνο [29], και παρήγαγε ένα παρακολούθησης μελέτη για τον καρκίνο του προστάτη [10]. Στην πρώτη μελέτη [29], που ανέφεραν μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το

ARLTS1

παραλλαγές T442C, G194T και προστάτη τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές, κανένα από τα αποτελέσματα ήταν σημαντικά. Στη μελέτη παρακολούθησης με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος, μπορούμε ανέφεραν μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την παραλλαγή T442C και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [10].