Abstract

Ιστορικό

υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ενεργοποίηση παίζει ένα ρόλο στην ορθοκολικό καρκίνο (CRC) καρκινογένεση, και αντι-ΕΟΡΚ φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του προχωρημένου CRC. Ένας από τους συνδετήρες EGFR είναι αναστολέας τρυψινογένη σχετίζονται με τον όγκο Τατί, που ονομάζεται επίσης αναστολέας πρωτεάσης σερίνης Kazal Type1 (SPINK 1), το οποίο πρόσφατα έδειξε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στο CRC.

Μέθοδοι

Μελετήσαμε την προγνωστική αξία της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του EGFR και την ταυτόχρονη έκφραση του EGFR και Tati /SPINK1 σε μια σειρά 619 ασθενών με καρκίνο του παχέος.

Αποτελέσματα

από τα δείγματα, το 92% ήταν θετικά για EGFR. EGFR + /Tati + παρατηρήθηκε στο 62,8%, EGFR + /TATI- στο 29,5%, EGFR- /Tati + στο 4,9%, και EGFR- /TATI- στο 2,7% των ασθενών. έκφραση EGFR σχετίζεται με την ΠΟΥ Βαθμός (p = 0,040). Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, η έκφραση EGFR σχετίζεται με ευνοϊκή επιβίωση (p = 0,006). EGFR ασθενείς + /Tati + έδειξε καλύτερη επιβίωση από ό, τι τα άτομα με άλλους συνδυασμούς (p & lt? 0.001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, EGFR + /Tati + ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της ευνοϊκή πρόγνωση (p & lt? 0.001)..

Συμπέρασμα

Η ταυτόχρονη θετικότητα του EGFR και Τατί /SPINK1 προβλέπει ευνοϊκή πρόγνωση CRC

Παράθεση: Koskensalo S, Louhimo J, Hagström J, Lundin Μ, Stenman UH, Haglund C (2013) Η ταυτόχρονη όγκου έκφραση του EGFR και Τατί /SPINK1 Associates με καλύτερη πρόγνωση για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 8 (10): e76906. doi: 10.1371 /journal.pone.0076906

Επιμέλεια: Ichiro Aoki, Yokohama City University School of Medicine, Ιαπωνία

Ελήφθη: May 31, 2013? Αποδεκτές: 29 Αύγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Οκτωβρίου 2013

Copyright: © 2013 Koskensalo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από Finska Läkaresällskapet, Medicinska Understösföreningen Liv och Hälsa και το Ίδρυμα Sigrid Juselius. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο συχνή κακοήθεια του κόσμου [1], [2]. Στη Φινλανδία, η συχνότητα είναι 30 εκατοστά 000 /έτος [3]. Ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την CRC είναι το στάδιο του όγκου.

πρόγνωση των ασθενών με τοπική CRC είναι καλή, 5-ετή επιβίωση είναι 80-90%, για τον κόμβο-θετικούς όγκους είναι 60-70%, ενώ για όγκους με απομακρυσμένες μεταστάσεις είναι λιγότερο από 10%) [4] – [6]. Οι ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ-IV (C κατά Dukes και Δ) της νόσου συνήθως λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία. Στο στάδιο II (Dukes ‘Β) ασθένεια, η χημειοθεραπεία δεν χρησιμοποιείται συνήθως, αν και μερικοί από αυτούς τους ασθενείς προφανώς θα επωφεληθούν από επικουρική θεραπεία. Για την ταυτοποίηση ασθενών με υψηλό κίνδυνο απαιτεί πρόσθετες προγνωστικούς παράγοντες όπως βιοδείκτες.

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), ο στόχος για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου, ανήκει σε μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη της οικογένειας υποδοχέα ErbB της κινάσης της τυροσίνης. αλληλεπίδραση συνδετήρα-υποδοχέα και διμερισμό του υποδοχέα οδηγεί σε αυτοφωσφορυλίωση τυροσίνης, ενεργοποιώντας ένα ενδοκυτταρικό μονοπάτι σήματος που προάγει την κυτταρική διαίρεση και τη μετανάστευση, η αναστολή της απόπτωσης, και της αγγειογένεσης [7]. Τα μονοκλωνικά αντισώματα cetuximab και panitumumab συνδέονται με EGFR και να απενεργοποιήσετε την ενεργοποίηση της τυροσίνης-κινάσης και οδών κατάντη σηματοδότησης.

Οι μεταλλάξεις στα μοριακά μονοπάτια ενεργοποιούνται μέσω του EGFR μπορεί να συμβάλει στην καρκινογένεση. Σε CRC, οι πιο συχνές μεταλλάξεις αφορούν το γονίδιο KRAS εμφανίζεται σε περίπου 40% των CRC περιπτώσεων [8], [9]. Οι μεταλλάξεις απενεργοποιήσετε γουανοσίνης τριφωσφατάσης (ΟΤΡάσης) δραστηριότητα, οδηγώντας σε συσσώρευση των ενεργοποιημένων KRAS. Αυτές οι μεταλλάξεις KRAS οδηγήσει σε έλλειψη ανταπόκρισης σε αντι-EGFR θεραπείας [10], [11].

Μαζί με EGF, αμφιρεγουλίνη, αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού (TGF) α, επιρεγουλίνη, betacellulin, EGF δέσμευσης ηπαρίνης, και epigen ενεργοποίηση του EGFR [12]. Πρόσφατα σε παγκρεατικά αδενοκαρκινώματα, αναστολέας πρωτεάσης σερίνης Kazal Type1 (SPINK 1), που ονομάζεται επίσης παγκρεατικής εκκριτικής αναστολέα τρυψίνης (PSTI) και σχετίζονται με τον όγκο αναστολέα τρυψινογόνο (Tati), δείχθηκε να ενεργοποιήσει EGFR [13]. Tati /SPINK1 εκφράζεται μαζί με EGFR σε παγκρεατικά αδενοκαρκινώματα. EGF και Τατί /SPINK1 μοιράζονται περίπου 50% ομολογία αμινοξέων [14], και η συγγένεια πρόσδεσης του Τατί /SPINK1 να EGFR είναι περίπου το μισό από αυτό του ΕΤΠ [13].

Έχουμε δείξει πρόσφατα ότι ιστό έκφραση του Tati /SPINK1 είναι ένας δείκτης των ευνοϊκών πρόγνωση σε ασθενείς καρκίνου του παχέος εντέρου [15]. Στην παρούσα μελέτη αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ EGFR και της έκφρασης Τατί και την πιθανή προγνωστική αξία του σε καρκίνο του παχέος εντέρου.

ήταν διαθέσιμα Υλικά και Μέθοδοι

Ασθενείς

Τα κλινικά δεδομένα από 643 διαδοχικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο του παχέος εντέρου στο Τμήμα Χειρουργικής, Meilahti Νοσοκομείο, Πανεπιστήμιο Κεντρικό Νοσοκομείο του Ελσίνκι, μεταξύ του 1982 και του 1998. Πλήρης κλινικά δεδομένα και δείγματα ιστών αρχειακό ήταν διαθέσιμα από 623 περιπτώσεις, 333 από αυτούς αρσενικό. Η διάμεση ηλικία ήταν 65,9 χρόνια (εύρος 22,7 – 90,3), και η διάμεση παρακολούθηση χρόνου 4,81 χρόνια (εύρος μηδέν έως 25,8). Επιβίωση και την αιτία του θανάτου δεδομένων μέχρι το Μάρτιο του 2011 είχαν ληφθεί από το Κέντρο Μητρώου Πληθυσμού, της Φινλανδίας και Στατιστική Υπηρεσία της Φινλανδίας. Η διάγνωση και η σταδιοποίηση πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με την ταξινόμηση του τροποποιημένου Dukes »[16]. Η μελέτη έχει εγκριθεί από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας και είναι σύμφωνη με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (Dnro HUS 226 /E6 /06) και την Εθνική Εποπτική Αρχή για την Πρόνοια και την Υγεία. Οι κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά των ασθενών που περιγράφονται στον Πίνακα 1.

Η

δείγματα ιστών και την προετοιμασία των μπλοκ TMA

φορμόλη-σταθερές και δείγματα χειρουργικών ιστών σε παραφίνη ενσωματωμένο συλλέχθηκαν από τα αρχεία του Τμήματος Παθολογίας, Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι. Ιστοπαθολογικά αντιπροσωπευτικές περιοχές των δειγμάτων όγκου ορίζεται και αναγράφεται σε H & amp? Ε διαφάνειες. Τρία δοκίμια που λαμβάνονται από κάθε μπλοκ όγκου του δείγματος με 1,0 χιλιοστά διατρητικές μηχανές με τη χρήση ενός ημιαυτόματου microarrayer ιστών (Tissue arrayer 1, Beecher Instruments Inc., Silver Spring, MD, USA). Τρεις παράλληλες σειριακή μπλοκ κατασκευάστηκαν, όλα των οποίων το ένα δείγμα από κάθε ασθενή. Από κάθε μπλοκ, πάχους 4 μm τομές κόπηκαν για ανοσοϊστοχημεία.

Η ανοσοϊστοχημεία

Το Εργαστήριο Vision Autostainer TM 480 (LabVision, Fremont, CA, USA) χρησιμοποιήθηκε για την ανοσοχρώση. Τομές ιστού αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο και επανυδατώθηκαν μέσω διαβαθμισμένης σειράς αλκοόλ. Για να ανακτήσετε αντιγόνα, τα δείγματα θερμάνθηκαν στη μονάδα προεπεξεργασίας του Autostainer σε προθερμασμένο TRIS EDTA ρΗ 9.0 ρυθμιστικό για 20 λεπτά στους 98 ° C. Τα δείγματα επωάστηκαν για 5 λεπτά σε DAKO REAL υπεροξειδάση διάλυμα αποκλεισμού (ϋΑΚΟ, Glostrup, Denmark) για αδρανοποίηση ενδογενών υπεροξειδασών. Οι τομές επωάστηκαν για 60 λεπτά με πρωτογενή μονοκλωνικά NCL-EGFR αντίσωμα (κλώνος 113) έναντι της εξωκυττάριας περιοχής, το οποίο χρωματίζει τόσο μεμβράνη και κυτταροπλάσματος (Νονο Castra, Newcastle, UK, αραίωση 1:10). Οι τομές αντέδρασαν για 30 λεπτά με HRP σύνδεσμο και για 30 λεπτά με το ένζυμο HRP (επισημασμένο πολυμερές αντι-ποντικού-αντι-κουνελιού) (ϋΑΚΟ, Carpinteria, CA, USA). Μεταξύ κάθε ένα από τα βήματα τα τμήματα εκπλύθηκαν με Tween 20-PBS (ρυθμιστικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου ρυθμισμένο με φωσφορικό, ρΗ 9.0). Στη συνέχεια τα δείγματα επωάστηκαν για 10 λεπτά στο DAB + EnVision System (ϋΑΚΟ, Glostrup, Denmark), και χρωματίστηκαν με αιματοξυλίνη επί 1 λεπτό. Τέλος, τα δείγματα ξεπλύθηκαν με τρεχούμενο νερό της βρύσης. Ανοσοβαφή Tati πραγματοποιήθηκε όπως περιγράφεται (Koskensalo 2011).

Scoring

EGFR κυτταροπλασματική ανοσοθετικότητα στα καρκινικά κύτταρα βαθμολογήθηκε από δύο ανεξάρτητους ερευνητές (S.K. και J. Η) χωρίς τη γνώση του κλινικού αποτελέσματος. Κυτταροπλασματική ανοσοθετικότητα EGFR αξιολογήθηκε με ποσοστό θετικά χρωματισμένων κυττάρων. Θετικότητα σε πάνω από 50% των κυττάρων βαθμολογήθηκε ως 3, 10-50% ως 2, και λιγότερο από 10% ως 1 (Σχήμα 1). Απουσία θετικότητα βαθμολογήθηκε ως αποκλείστηκαν 0. σημεία ιστών χωρίς καρκινικά κύτταρα. Η υψηλότερη βαθμολογία χρησιμοποιήθηκε για κάθε ασθενή. Για τη στατιστική ανάλυση, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες:. EGFR- (βαθμός 0) και EGFR + (σκορ 1-3)

Α. EGFR θετικό, Β EGFR αρνητικό, Γ Tati /SPINK1 θετική, Δ Tati /SPINK1 αρνητική immunoexpression

Η

Tati /SPINK1 immunoexpression βαθμολόγησης ήταν ανάλογη με εκείνη του EGFR (Koskensalo 2011).? για τη στατιστική ανάλυση, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες:. TATI- (βαθμός 0) και Tati + (σκορ 1-3)

Η στατιστική ανάλυση

αναλύσαμε ξεχωριστά EGFR χρώση μόνος και μαζί με Tati /SPINK1 χρώση (EGFR +/-, Tati +/- ή EGFR-Tati +/-). Η συσχέτιση μεταξύ immunoexpression και κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητών εκτιμήθηκε από το 2 τεστ χ

ή την ακριβή δοκιμασία του Fisher σε περίπτωση χαμηλής αναμενόμενη συχνότητες. Η επιβίωση αναλύθηκε με την μέθοδο Kaplan-Meier. Στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές στην μονοπαραγοντική ανάλυση αναλύθηκαν με πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης από το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox. Ένα p & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το IBM SPSS Statistics 20.0 λογισμικού.

Αποτελέσματα

Η ανοσοχρώση για EGFR

Η αξιόπιστη αξιολόγηση της ανοσοχρώση ήταν δυνατή σε 520 από τα 623 δείγματα. Σε 69 (13,3%), κυτταροπλασματική ανοσοθετικότητα EGFR βαθμολογήθηκε με υψηλή (3), σε 172 (33,1%) ως μέτρια (2), και 236 (45,4%), τα ασθενή (1), ενώ το 43 (8,3%) παρουσίασαν αριθ ανοσοθετικότητα EGFR (Εικ. 1). Αξιολογήσαμε μόνο κυτταροπλασματική χρώση, γιατί αν κυτταρόπλασμα είναι θετική, η χρώση μεμβράνη είναι ακατάλληλο για την αξιόπιστη αξιολόγηση

EGFR ανοσολογική αντίδραση που σχετίζεται με το βαθμό του όγκου.? θετικότητα εντοπίστηκε πιο συχνά σε υψηλά και μέτρια διαφοροποιημένο σε σχέση με το μη διαφοροποιημένο όγκους (ρ = 0.040). έκφραση EGFR δεν έδειξε συσχέτιση με Dukes »στάδιο, αλλά η θετικότητα ήταν πιο συχνά σε τοπικό (Dukes ‘Α-Β) από ό, τι σε κάνει μετάσταση όγκων (C κατά Dukes-D) (94,4% έναντι 88,8%, p = 0,021) (Πίνακας 1 ).

Ταυτόχρονη ανοσοχρώση για EGFR και Τατί /SPINK1

Αξιολόγηση των ανοσοχρώση τόσο για EGFR και Τατί /SPINK1 ήταν δυνατή σε 511 από τα 623 δείγματα. Ο συνδυασμός EGFR + /Tati + ήταν παρούσα σε 321 (62,8%), EGFR + /TATI- σε 151 (29,5%), EGFR-Tati + σε 25 (4,9%), και EGFR- /TATI- σε 14 (2,7%) ασθενείς.

EGFR + /Tati + συσχετίζεται με ιστολογία συμβαίνουν πιο συχνά σε αδενοκαρκινώματα ό, τι σε άλλους τύπους ιστολογική όγκου (ρ = 0.005), και μεταβάλλεται με βαθμό WHO, όντας πιο συχνά σε υψηλά και μέτρια διαφοροποιημένο όγκους (ρ & lt? 0.001) ( Πίνακας 2)

Η

προγνωστική αξία της EGFR

Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, EGFR immunoexpression (p = 0,006), την ηλικία του ασθενούς (p = 0,009), WHO βαθμού (p & lt?. 0.001) , και το στάδιο κατά Dukes ‘(p & lt? 0.001) που σχετίζεται με την πρόγνωση. Πενταετής επιβίωση ήταν 59,9% στο EGFR + ασθενείς και 40,5% σε EGFR- ασθενείς (Πίνακας 3)

Η

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης, EGFR (p = 0.023), των ασθενών ηλικίας (p & lt?. 0.001 ), το στάδιο κατά Dukes ‘(p & lt? 0.001), τη θέση του όγκου (p = 0.001), και WHO βαθμού (p = 0.033) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες (Πίνακας 4)

η

προγνωστική ρόλο του συνδυασμού. του EGFR και Τατί /SPINK1

Η ταυτόχρονη έκφραση του EGFR και Τατί /SPINK1 συσχετίζονται με την πρόγνωση, 5-ετή επιβίωση είναι 65,0% σε EGFR + ασθενείς /Tati +, 47,7% σε EGFR + /TATI-, 43,2% στην EGFR- /Tati +, και 42,4% σε EGFR- ασθενών /TATI- (ρ & lt? 0.001) (Πίνακας 4, Σχήμα 2). Μεγάλη ηλικία (p = 0,009), προχωρημένο στάδιο Dukes ‘(p & lt? 0.001), και προηγμένες ΠΟΥ Βαθμός (p & lt? 0.001). Συσχετίζεται με κακή πρόγνωση (Πίνακας 5)

Η

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης, η έκφραση EGFR /Τατί (p & lt? 0.001), η ηλικία (p & lt? 0.001), το στάδιο κατά Dukes ‘(p & lt? 0.001), και τη θέση (p = 0,003) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες (Πίνακας 6)

Συζήτηση

Εμείς πρόσφατα έδειξε ότι Tati είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για καρκίνο του παχέος εντέρου, υψηλή έκφραση ιστού, τα οποία συνδέονται με ευνοϊκή πρόγνωση. Εδώ μπορούμε να δείξουμε ότι η ταυτόχρονη immunoexpression του EGFR και Tati είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την ευνοϊκή επιβίωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου, και αυτό είναι ένα ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα από EGFR ή Tati /SPINK1 μόνο. ​​

Σε συμφωνία με τα προηγούμενα ευρήματα, εμείς παρατηρούμενη υπερέκφραση EGFR σε δείγματα καρκίνου του παχέος εντέρου, [17], [18]. EGFR immunoexpression συσχετίζεται σημαντικά με βαθμό του όγκου, είναι πιο συχνά θετικά σε υψηλή και μετρίως διαφοροποιημένη όγκους, όπως έχει ήδη αναφερθεί [19]. Αντιστρόφως, η έκφραση EGFR έχει επίσης δειχθεί ότι συσχετίζεται με κακή διαφοροποίηση [18]. Όπως και σε άλλες μελέτες, βρήκαμε συσχέτιση με ιστολογία [20], [21], αλλά καμία συσχέτιση μεταξύ immunoexpression EGFR και το στάδιο Dukes ». Αυτό είναι σε συμφωνία με τη μελέτη από Giralt [20], ενώ Σπανό et al. ανέφεραν ισχυρότερη υπερέκφραση EGFR σε Τ3 σε σχέση με το Τ4 παχέος όγκους [17]. Deng et al. που βρέθηκαν, σε 94 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, μια συσχέτιση μεταξύ υψηλής έκφρασης και το στάδιο υψηλού όγκου [22].

Εδώ μπορούμε να δείξουμε ότι EGFR immunoexpression είναι ένας ανεξάρτητος δείκτης για την ευνοϊκή πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Τα αποτελέσματά μας διαφέρουν από εκείνες των άλλων? έκφραση EGFR δεν συσχετίστηκε με την επιβίωση σε μια μελέτη 249 [19] και 132 CRC ασθενείς [17] ή σε 87 ασθενείς Dukes ‘C CRC, [6]. Ωστόσο, σε ορισμένες μελέτες ειδικά του καρκίνου του παχέος εντέρου, η έκφραση του EGFR σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Σε μια μελέτη 149 ασθενών, η έκφραση EGFR ήταν ανεξάρτητη δείκτης ανεπιθύμητων πρόγνωση, αλλά η έκφραση EGFR παρατηρήθηκε μόνο στο 35,6% των δειγμάτων, η οποία είναι μικρότερη από συνήθως αναφερθεί [23]. Resnick et al. έδειξε επίσης τη σύνδεση μεταξύ ισχυρή έκφραση EGFR και κακή πρόγνωση στον καρκίνο του παχέος εντέρου [24]. Σε μια υπο-ανάλυση περιλαμβάνει μόνο καρκίνο του παχέος εντέρου, η μελέτη μας έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του EGFR και βελτιωμένη επιβίωση, αλλά η διαφορά δεν ήταν σημαντική (δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα).

Σε μια ανάλυση υποομάδας του καρκίνου του ορθού, βρήκαμε σημαντικά καλύτερη ποσοστά επιβίωσης (ρ = 0.001) σε ασθενείς με θετικότητα EGFR (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Σε 87 ασθενείς με καρκίνο που ορθού είχαν λάβει προεγχειρητική ακτινοθεραπεία, Giralt et al ανέφεραν έκφραση EGFR σε προεπεξεργασία biopsies- αλλά όχι σε χειρουργική samples- να συνδέσει με δυσμενείς πρόγνωση [20]. Σε μια μελέτη από Fernebro et al. σε 269 ασθενείς με καρκίνο του ορθού, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση με μετάσταση επιβίωση χωρίς [25]. Σε μια μελέτη με 40 ασθενείς ορθού, Yasuda et al. βρέθηκε μείωση των επιπέδων του EGFR μετά την χημειοραδιοθεραπεία, αλλά η έκφραση EGFR δεν ήταν ένας προγνωστικός δείκτης [26]. Ακτινοθεραπεία μπορεί τόσο να μειώσει και να αυξήσει την έκφραση του EGFR [27], [20]. Εμείς δεν ανέλυσε την έκφραση EGFR σε βιοψίες προ-θεραπείας, αλλά καμία διαφορά στην έκφραση EGFR προέκυψαν μεταξύ ασθενών με καρκίνο του ορθού που λαμβάνουν ή δεν λαμβάνουν προεγχειρητική ακτινοθεραπεία (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

θεραπείες που στοχεύουν EGFR έχουν χρησιμοποιηθεί για μετάσταση του παχέος εντέρου, αλλά η αξία του immunoexpression EGFR να προβλέψει την απόδοση του επικουρική θεραπεία είναι αμφιλεγόμενη. Είναι ενδιαφέρον, ο EGFR ανταγωνιστής cetuximab έχει αποδειχθεί αποτελεσματική, ακόμη και εναντίον EGFR-αρνητικούς όγκους [28]. Μία εξήγηση για αυτό μπορεί να είναι ότι τα αντι-EGFR- θεραπεία στοχεύει εναντίον μετάσταση όγκων, και συσχέτιση μεταξύ immunoexpression EGFR στον πρωτογενή όγκο και τη μεταστατική βλάβη είναι ασαφής και κυμαίνεται μελέτες [19], [29], [22]. Επιπλέον, EGFR-θετικούς όγκους δεν ανταποκρίνονται πάντα σε θεραπεία με cetuximab [30]. Επιπλέον, οι όγκοι με μεταλλάξεις KRAS έχουν βρεθεί να υπάρξει μικρή ανταπόκριση στην αντι-EGFR θεραπείας [10], [11], και η ανάλυση της κατάστασης μεταλλάξεων του KRAS συνιστάται για όλους τους μεταστατικό CRCs [31]. μεταλλάξεις KRAS στο κωδικόνιο 12 συσχετίζεται με κακή πρόγνωση [31], [32]. BRAF είναι το δεύτερο βήμα της EGFR- μεσολάβηση οδό. Μεταλλαγμένα BRAF συσχετίζεται με κακή πρόγνωση [33], αλλά οι ασθενείς με μετάλλαξη BRAF μπορούν να επωφεληθούν από EGFR-στοχευμένες θεραπείες [31]. Μια νέα μέθοδος που φαίνεται να είναι ανώτερη από την ανάλυση των μεταλλάξεων KRAS για την επιλογή ασθενών για αντι-EGFR θεραπεία συνδυασμένη ανάλυση των μεταλλάξεων KRAS και τον αριθμό αντιγράφων του γονιδίου EGFR [34].

Η PIK3CA (η φωσφατιδυλινοσιτόλη-4, 5-διφωσφονικό 3-κινάσης, γονίδιο πολυπεπτιδίου καταλυτική υπομονάδα άλφα) οδός είναι μια άλλη κατάντη οδό σηματοδότησης EGFR. Μεταλλάξεις του γονιδίου PIK3CA μπορεί να προωθήσει κακοήθη μετασχηματισμό [35]. Χρήση των μπλοκ ασπιρίνης η οδός PIK3CA, και συσχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση μεταξύ των ασθενών με ένα μεταλλαγμένο γονίδιο [36]. Δυστυχώς, τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση ασπιρίνης δεν ήταν διαθέσιμη στα αρχεία των ασθενών μας.

Ozaki et al. έδειξαν ότι EGFR και Tati /SPINK1 συν-εκφράζονται σε καρκίνο του παγκρέατος και ότι SPINK1 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του καρκίνου του παγκρέατος μέσω της ενεργοποίησης του EGFR [13]. Εδώ μπορούμε να δείξουμε ότι σε περίπου δύο από τα τρία δείγματα ορθοκολικού καρκινώματος EGFR και Τατί /SPINK1 συν-εκφράζονται. Έχουμε δείξει προηγουμένως ότι η υψηλή έκφραση ιστού Tati /SPINK1 συσχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση σε CRC? Εδώ δείχνουμε ότι η ταυτόχρονη έκφραση του EGFR και Τατί /SPINK1 είναι ένα ακόμα καλύτερο δείκτη για τη βελτίωση της επιβίωσης. Είναι γνωστό ότι υπάρχουν θετικά και αρνητικά βρόχοι ανάδρασης εντός EGFR μεσολάβηση οδούς ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων, και ένας λόγος για την καλύτερη πρόγνωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου μπορεί να είναι ότι η πρόσδεση του Tati οδηγεί σε αναστολή καταρρακτών που οδηγούν σε κακοήθη μετασχηματισμό. Επίσης, Tati σύνδεση με EGFR μπορεί να αναστέλλει την πρόσδεση των ισχυρότερων συνδετών ενεργοποίησης.

Συνεπώς, είναι εύλογο ότι Tati /SPINK1 και η αλληλεπίδραση μεταξύ Tati /SPINK1 και EGFR παίζουν διαφορετικούς ρόλους στη CRC από σε παγκρεατικά cancer.Interestingly, έκφραση του Tati /SPINK1 σε καρκινικό ιστό συνδέεται επίσης με καλή πρόγνωση σε γαστρικό καρκίνο [37] και η απώλεια της έκφρασης Tati /SPINK1 συσχετίζεται με την επιθετική ασθένεια στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης [38]. Αυτό δείχνει ότι Tati /SPINK1 ασκεί διαφορετικές λειτουργίες σε διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις. Tati /SPINK1 δεν είναι μόνο ένας ενεργοποιητής του EGFR, αλλά επίσης ένας αποτελεσματικός αναστολέας θρυψίνη και θρυψίνη εκφράζεται από διάφορους όγκους [38]. Έτσι, δεν αποτελεί έκπληξη, αν ασκεί επίσης διαφορετικές λειτουργίες σε διαφορετικούς όγκους. Μέχρι στιγμής, EGFR ανοσοϊστοχημεία δεν είναι ένα εργαλείο για την πρόβλεψη των οποίων οι ασθενείς που είναι πιθανό να επωφεληθούν από την επικουρική θεραπεία που στοχεύει EGFR. Θα ήταν ενδιαφέρον να μελετηθεί εάν η προσθήκη ανάλυσης ιστού Tati /SPINK1 συν KRAS ανάλυση μετάλλαξης και EGFR αξιολόγηση αριθμό αντιγράφων του γονιδίου θα μπορούσε να βελτιώσει περαιτέρω τα ελπιδοφόρα αποτελέσματα της Ålgars et al. [34].

Εν κατακλείδι, στο καλύτερο της γνώσης μας, δείχνουμε για πρώτη φορά ότι η ταυτόχρονη immunoexpression του EGFR και Τατί /SPINK1 είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για την ευνοϊκή πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Ο συνδυασμός είναι ένα ισχυρότερο προγνωστικό εργαλείο, είτε από Tati /SPINK1 ή EGFR μόνο. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για να κατανοήσουν καλύτερα τη σχέση μεταξύ Tati /SPINK1 και EGFR σε καρκίνο του παχέος εντέρου και για την αξιολόγηση των δυνατοτήτων χρήσης αυτού του συνδυασμού δείκτη για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Päivi Peltokangas , Tuire Koski, και Ελίνα Aspiala για την εξαιρετική τεχνική βοήθεια.