Αφηρημένο

Ιστορικό

CYP2C19 κωδικοποιεί ένα μέλος του κυτοχρώματος P450 υπεροικογένεια των ενζύμων, η οποία διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση και την αποτοξίνωση πολλές καρκινογόνες ουσίες και ενδογενών ενώσεων πιστεύεται ότι εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου. Κατά την τελευταία δεκαετία, δύο κοινές πολυμορφισμών μεταξύ CYP2C19 (CYP2C19 * 2 και CYP2C19 * 3) που είναι υπεύθυνα για τον φαινότυπο πτωχά μεταβολίζοντες (PMS) σε ανθρώπους και ευαισθησίας στον καρκίνο έχουν διερευνηθεί εκτενώς? Ωστόσο, οι μελέτες αυτές έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα.

Μέθοδοι και Αποτελέσματα

Για να διερευνήσουν αυτή την ασυνέπεια, πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση 11.554 περιπτώσεις και 16.592 έλεγχοι από τις 30 μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Συνολικά, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) του καρκίνου ήταν 1,52 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1,23 – 1,88,

P

& lt? 10

-4] για CYP2C19 PMs γονότυπους. Ωστόσο, αυτή η σημαντική συσχέτιση εξαφανίστηκε όταν οι αναλύσεις περιορίστηκαν σε 5 μεγαλύτερες μελέτες (αρ. Των περιπτώσεων ≥ 500 περιπτώσεις). Στην ανάλυση υποομάδων για διαφορετικούς τύπους καρκίνου, PMS γονότυποι είχαν ως αποτέλεσμα την αύξηση των κινδύνων οισοφάγου καρκίνο, γαστρικό καρκίνο, καρκίνο του πνεύμονα και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καθώς και καρκίνο του τραχήλου της κεφαλής. Σημαντικά αποτελέσματα σε πληθυσμούς Ασιατικής καταγωγής, όταν Στρατή fi ed από την εθνικότητα? εκτιμώντας ότι δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ των Καυκασίων. Στρατή fi ed αναλύσεις σύμφωνα με την πηγή των ελέγχων, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μόνο σε ελέγχους βάσης νοσοκομείο.

Συμπεράσματα

μετα-ανάλυσή μας δείχνει ότι οι γονότυποι CYP2C19 PMs πιθανότατα συμβάλλει στην ευαισθησία του καρκίνου, ιδιαίτερα σε οι ασιατικοί πληθυσμοί

Παράθεση:. Wang η, Τραγούδι Κ, Chen Ζ, Yu Υ (2013) πτωχό μεταβολισμό στο κυτόχρωμα P450 2C19 Loci βρίσκεται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σε πληθυσμούς ασιατικής καταγωγής. PLoS ONE 8 (8): e73126. doi: 10.1371 /journal.pone.0073126

Συντάκτης: Τσαντ Creighton, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13 του Φλεβάρη του 2013? Αποδεκτές: 16 του Ιούλη, 2013? Δημοσιεύθηκε: 27 Αυγούστου 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος θεωρείται ότι είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, στην οποία πολλαπλά ανοίγματα σε ενδογενείς παράγοντες και διαιτητικά καρκινογόνα αλληλεπιδρούν με μεμονωμένες γενετικό υπόβαθρο με πολύπλοκο τρόπο με αποτέλεσμα διαφοροποίηση του κινδύνου. Έχει αναφερθεί ότι το 80% των ανθρώπινων καρκίνων προκύπτουν ως συνέπεια της περιβαλλοντικής έκθεσης και υποδοχής παράγοντες επιδεκτικότητα [1]. Πιο φιλο-καρκινογόνα ασκούν γονοτοξικότητας τους αφού υποστούν μεταβολική ενεργοποίηση από διάφορα ένζυμα [2]. Ως εκ τούτου, πολυμορφισμοί των γονιδίων που κωδικοποιούν για αυτά τα ένζυμα που εμπλέκονται στις ενεργοποίησης και την αποτοξίνωση καρκινογόνα και ενδογενών ενώσεων μπορεί να σχετίζεται με ενδο-ατομικές διαφορές στην επιδεκτικότητα καρκίνου.

Τα άτομα διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό την ευαισθησία τους σε καρκινογόνους παράγοντες. Ένα ελκυστικό γενετικό μηχανισμό που ευθύνονται για αυτήν μεταβλητότητα είναι η δραστηριότητα της πολυμορφικά εκφραζόμενη ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που ενεργοποιούν προκαρκινογόνα ή αντιστρόφως αποτοξινώνει καρκινογόνες ουσίες. Κυτοχρώματος Ρ450 2C19 (CYP2C19) είναι ένα ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ένα ευρύ φάσμα κλινικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένης της διαζεπάμης, μεφαινυτοϊνη, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και η κλοπιδογρέλη [3]. CYP2C19 παίζει επίσης καθοριστικό ρόλο είτε στην Detoxi fi κατιόν ή αδρανοποίηση των δυνητικών καρκινογόνων παραγόντων, ή την βιοενεργοποίηση ορισμένων περιβαλλοντικών προκαρκινογόνων να αντιδραστικών μεταβολιτών δέσμευσης DNA, όπως νιτροζαμίνη [4]. Κακή μεταβολιστή (ΡΜ) και εκτεταμένη μεταβολιστή (ΕΜ) φαινότυποι έχει αποδειχθεί με βάση την ικανότητα να μεταβολίζουν (S) -μεφενυτοϊνης και άλλα υποστρώματα CYP2C19 που έχουν εκχωρηθεί σε γενετικούς πολυμορφισμούς [5,6]. Αρκετά σημαντικό πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων ήταν αναγνωριστικός fi ed στο γονίδιο CYP2C19? Ωστόσο, οι περισσότερες περιπτώσεις μπορεί να εξηγηθεί από μόνο δύο είδη, CYP2C19 * 2 (rs4244285) και CYP2C19 * 3 (rs4986893) τα οποία είναι υπεύθυνα για τον φαινότυπο PMS σε ανθρώπους, ενώ ΕΜ έχει εκχωρηθεί στο αλληλόμορφο CYP2C19 * 1 [5,6] . CYP2C19 * 2 δείχνει μία μονής βάσης μετάλλαξη (G → Α) στο εξόνιο 5 του CYP2C19 που παράγει μία παρεκκλίνουσα θέση ματίσματος και είναι γνωστό ότι είναι παρόν και στις δύο Ιάπωνες και Καυκάσιους πληθυσμούς. CYP2C19 * 3 αποτελείται από ένα κωδικόνιο πρόωρου τερματισμού (G → A) στο εξόνιο 4 και αναφέρεται στο Oriental πληθυσμούς συμπεριλαμβανομένων τόσο ιαπωνικά και κινέζικα, αλλά σπάνια στους Καυκάσιους [7].

Παρά την βιολογική αληθοφάνεια της περιοχής CYP2C19 πολυμορφισμούς ως ρυθμιστής της ευαισθησίας στον καρκίνο, προηγουμένως αντιφατικά αποτελέσματα έχουν εμφανιστεί στη βιβλιογραφία. Μια τέτοια ασυνέπεια θα μπορούσε να οφείλεται στην μικρή επίδραση του πολυμορφισμού για τον καρκίνο, το μέγεθος του δείγματος και εθνοτική πολυμορφία, και των μεμονωμένων μελετών μπορεί να έχει insuf δύναμη fi αρκεί για να επιτευχθεί μια συνολική και αξιόπιστα συμπεράσματα. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών για να διευκρινιστεί αυτό το ασυνέπεια και να δημιουργήσει μια ολοκληρωμένη εικόνα της σχέσης μεταξύ των CYP2C19 και την ευαισθησία του καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση των επιλέξιμων μελετών

μια πλήρης αναζήτηση βιβλιογραφίας πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του PubMed, Web of Science, EMBASE και υποδομές (κινεζική Εθνικό Γνώσης) CNKI βάσεις δεδομένων για τα σχετικά άρθρα με ένα συνδυασμό των παρακάτω λέξεων-κλειδιών: «κυτοχρώματος P450 2C19», «CYP2C19», «πολυμορφισμός», «παραλλαγή» και «καρκίνος», ή «όγκου», ή «καρκίνωμα». γενετικές μελέτες σύνδεσης που δημοσιεύθηκε πριν από το τέλος του Δεκεμβρίου 2012, σχετικά με τον καρκίνο και πολυμορφισμών στο γονίδιο του CYP2C19 που περιγράφεται ανωτέρω ανακτήθηκαν, και οι αναφορές τους ελέγχθηκαν για τον εντοπισμό άλλων σχετικών εκδόσεων. άρθρα ανασκόπησης επίσης επιθεωρηθεί να fi nd πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες. Όλες οι σχετικές εκθέσεις που εντοπίστηκαν περιλαμβάνονται χωρίς περιορισμό γλώσσας. Όπως διαπιστώθηκε μελέτες με τον ίδιο πληθυσμό με διαφορετικούς ερευνητές ή επικαλυπτόμενες δεδομένων από τους ίδιους συγγραφείς, περιλαμβάνονταν τα πιο πρόσφατα ή πλήρη είδη με τους μεγαλύτερους αριθμούς ατόμων.

Τα κριτήρια ένταξης και τα δεδομένα εξόρυξη

Τα παρακάτω κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για την επιλογή μελέτη: (1) αξιολόγηση των τουλάχιστον ενός από αυτά τα δύο πολυμορφισμών (CYP2C19 * 2 και CYP2C19 * 3) και τον καρκίνο των κινδύνων, (2) πρωτότυπα έγγραφα που περιέχουν ανεξάρτητα στοιχεία, (3) αναγνωριστικός fi κατιόν του καρκίνος ήταν con fi rmed παθολογικά ή ιστολογικά, (4) πληροφορίες για τη διανομή γονότυπο σε περιπτώσεις και τους ελέγχους ή αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα της con fi κατοικίας (CI) και P-αξίας και (5) περίπτωση ελέγχου ή ομάδα μελετών. Οι κυριότεροι λόγοι για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (1) επικάλυψη δεδομένων, (2) την περίπτωση μόνο μελέτες και (3) της οικογένειας με βάση μελέτες.

Για κάθε συμπεριλαμβάνονται μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (Λίστα ελέγχου S1): επώνυμο πρωτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων, η μέθοδος του γονότυπου, την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) κατάσταση, την πηγή των ομάδων ελέγχου (έλεγχοι με βάση τον πληθυσμό και τους ελέγχους νοσοκομείο-based) , και η συχνότητα του γονότυπου σε περιπτώσεις και τους ελέγχους. Για τις μελέτες που συμπεριέλαβαν άτομα από διαφορετικές εθνοτικές ομάδες, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά και κατηγοριοποιούνται ως Ασιάτες (π.χ. κινέζικα, ιαπωνικά), και Καυκάσιους (δηλαδή τους ανθρώπους ευρωπαϊκής καταγωγής). Εν τω μεταξύ, μελέτες που διερευνούν περισσότερα από ένα είδος καρκίνου μετρήθηκαν ως μεμονωμένα στοιχεία που μόνο σε αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου. Περιπτώσεις που ήταν ομόζυγα είτε για το CYP2C19 * 2 ή CYP2C19 * 3 μετάλλαξη (* 2 /* 2 ή * 3 /* 3) και ετερόζυγο για CYP2C19 * 2 και CYP2C19 * 3 (* 2 /* 3) έχουν χαρακτηριστεί ως PMS. Περιπτώσεις που ήταν ομοζυγώτες για το WT (* 1 /* 1) ή ετερόζυγο για το WT και μετάλλαξη (* 1 /* 2 ή * 1 /* 3) ταξινομήθηκαν ως εκτεταμένο μεταβολισμό (EMS) [3]. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν και διαφωνίες συζητήθηκαν και ελήφθησαν αποφάσεις με συναίνεση μεταξύ όλων των συγγραφέων. Της οποίας οι βασικές πληροφορίες που δεν παρουσιάζονται σε άρθρα, έγινε κάθε προσπάθεια να επικοινωνήσει με τους συγγραφείς.

Στατιστικές μέθοδοι

Το αργό ΕΑΠ με ​​95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ του CYP2C19 πολυμορφισμός και τον καρκίνο των κινδύνων. Για τους πολυμορφισμούς CYP2C19, εκτιμήσαμε τους κινδύνους των PMs γονότυπους για τον καρκίνο σε σύγκριση με γονότυπους EMs κάτω υπολειπόμενο μοντέλο. HWE στην ομάδα ελέγχου εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ του Fisher. Ετερογένεια μεταξύ των επιμέρους μελέτες υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Q chi-square Cochran και I

2 ακολουθούμενο από θυγατρική ανάλυση ή με τυχαία εφέ μοντέλα παλινδρόμησης με περιορισμένη μέγιστη πιθανοφάνειας. Τυχαίων δράσεων και περίληψη των μέτρων σταθερού αποτελέσματος fi υπολογίστηκαν ως αντίστροφη διακύμανση σταθμισμένο μέσο όρο του ημερολογίου OR. Τα αποτελέσματα της περίληψης τυχαίων δράσεων αναφέρθηκαν στο κείμενο, διότι λαμβάνει υπόψη τη διακύμανση μεταξύ των μελετών [8]. Επιπλέον, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, την πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος αναλύθηκαν ως συμπαράγοντες στη μετα-παλινδρόμησης. Η σημασία της συνολικής OR προσδιορίστηκε με την Ζ-test. οικόπεδα χωνί και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger που χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση αποδεικτικών στοιχείων για πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Προκειμένου να εκτιμηθεί η σταθερότητα του αποτελέσματος, αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν, κάθε μελέτη με τη σειρά του είχε αφαιρεθεί από το συνολικό, και το υπόλοιπο ήταν αναλύονται πάλι. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν με Stata έκδοση λογισμικού 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Για να αξιολογηθεί η αξιοπιστία των γενετικών ενώσεων, η ψευδής πιθανότητα ανακάλυψης Baysian (BFDP) υπολογίστηκε [9]. Εμείς επιλέξαμε τον υπολογισμό των τιμών BFDP για δύο επίπεδα εκ των προτέρων πιθανότητες: σε μια μεσαία ή χαμηλή προηγούμενη επίπεδο (0,05 – 10

-3) που θα ήταν κοντά σε αυτό που θα αναμενόταν για έναν υποψήφιο γονίδιο? και σε πολύ χαμηλό επίπεδο, πριν (10

-4 έως 10

-6) που θα ήταν κοντά σε αυτό που θα αναμενόταν για μια τυχαία SNP. Τα κατώτατα όρια BFDP της noteworthiness είναι 0.80 [9]. τιμές P είναι δύο όψεων στο επίπεδο Ρ = 0,05.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των μελετών

Η συνδυασμένη αναζήτηση απέδωσε 416 αναφορές. 387 άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή προφανώς δεν πληροί τα κριτήρια ή επικαλυπτόμενες αναφορές (Σχήμα 1). Τέλος, ένα σύνολο 30 μελετών με 11.554 περιπτώσεις καρκίνου και 16.592 ελέγχους εξετάζει τη σχέση μεταξύ του κινδύνου CYP2C19 πολυμορφισμού και του καρκίνου συμπεριλήφθηκαν στο σημερινό μετα-ανάλυση [3,4,7,10-35]. Οι πολυμορφισμοί βρέθηκαν να εμφανιστούν σε συχνότητες συνεπής με HWE στους πληθυσμούς ελέγχου της μεγάλης πλειοψηφίας των δημοσιευμένων μελετών. Των περιπτώσεων, 74,4% Καυκάσιοι και το 25,6% ήταν ασιατικούς πληθυσμούς. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η Μελέτη

Έτος

Εθνικότητα

Εθνότητα

τύπους καρκίνου

No. της υπόθεσης /ελέγχου

Πηγή ελέγχου

μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου

Brockmöller [10] 1996GermanCaucasianBLC355 /340HospitalPCR-RFLPTsuneoka [11] 1996JapaneseAsianHCC, LC30 /64PopulationPCR-RFLPWadelius [12] 1999Swedish, DanishCaucasianPC178 /160PopulationPCR-RFLPChau [13] 2000JapaneseAsianHCC29 /186PopulationPCR-RFLPRoddam [14] 2000BritishCaucasianLeukaemia557 /952PopulationTaqmanSachse [15] 2002BritishCaucasianCRC490 /592PopulationPCR-RFLPShi [16] 2004ChineseAsianEC, GC, LC BLC607 /372PopulationPCR-RFLPMochizuki [17] 2005JapaneseAsianHCC44 /843PopulationPCR-RFLPSugimoto [18] 2005JapaneseAsianGC111 /315HospitalPCR-RFLPLandi [19 ] 2005SpanishCaucasianCRC351 /321PopulationAPEXZhou [20] 2006ChineseAsianEC127 /254HospitalPCR-RFLPTamer [21] 2006TurkishCaucasianCRC, GC182 /105HospitalRT-PCRXing [22] 2006ChineseAsianBLC108 /112HospitalPCR-RFLPGemignani [23] 2007EuropeanCaucasianLC245 /275HospitalMicroarrayJiang [24] 2008ChineseAsianHCC48 /88HospitalPCR-RFLPYang [25] 2008ChineseAsianCRC83 /112HospitalPCR -RFLPGra [26] 2008RussianCaucasianLeukemia83 /177PopulationMicroarrayYadav [7] 2008IndianAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPKhedhaier [27] 2008TunisianCaucasianBRC304 /240PopulationPCR-RFLPSameer [28] 2009PalestinianCaucasianLeukaemia52 /200PopulationPCR-RFLPJustenhoven [29] 2009GermanCaucasianBC969 /991PopulationMassARRAYZhang [30] 2009ChineseAsianEC46 /38HospitalPCR-RFLPWen [31] 2009ChineseAsianBLC87 /298HospitalTaqmanIsomura [3] 2010JapaneseAsianBTC65 /566HospitalPCR-RFLPChang-Claude [4] 2010GermanCaucasianBC3131 /5478PopulationMassARRAYChang [32] 2010ChineseAsianHCC68 /254PopulationAllele ειδικά PCRGan [33] 2011ChineseAsianBC600 /600PopulationPCR-RFLPSainz [34] 2011GermanCaucasianCRC1759 /1776PopulationSNPlexFeng [35] 2011ChineseAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPUnpublished δεδομένων . /ChineseAsianHCC, CRC245 /283HospitalPCR-RFLPTable 1. Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση

CRC: καρκίνο του παχέος εντέρου? LC: καρκίνος του πνεύμονα? Π.Χ: ο καρκίνος του μαστού? BLC: καρκίνο της ουροδόχου κύστης? ΕΚ: καρκίνο του οισοφάγου? HCC: ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα? GC: καρκίνο του στομάχου? PC: τον καρκίνο του προστάτη? BTC? καρκίνο χοληφόρων πόρων? ΕΘΕΓ: το κεφάλι του καρκίνου του τραχήλου CSV Λήψη CSV

Ποσοτική Σύνθεση Δεδομένων

Μεταξύ των σημαντικότερων fi υπερύψωσης ετερογένεια του παρόντος μεταξύ των συνόλων δεδομένων 36 από τις 30 μελέτες (P & lt? 10

-5). Στην ανάλυση μετα-παλινδρόμησης, η πηγή των ελέγχων (P = 0,13), και η κατάσταση HWE μεταξύ των ελέγχων (P = 0.55) δεν signi fi αισθητά εξηγήσει τέτοια ετερογένεια. Αντιθέτως, ο καρκίνος του τύπου (Ρ = 0.02), την εθνικότητα (Ρ = 0,006) και το μέγεθος του δείγματος (Ρ = 0,01) ήταν signi fi αισθητά συσχετίζεται με το μέγεθος της γενετικής επίδρασης, εξηγώντας το 11%, 17% και 15% της ετερογένειας, αντίστοιχα . Συνολικά, signi fi ενώσεις υπερύψωσης βρέθηκαν μεταξύ CYP2C19 PMs γονότυποι τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, όταν όλες οι μελέτες συγκεντρώνονται σε ένα μετα-ανάλυση. Χρησιμοποιώντας τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα, η συνοπτική ή του PMS για τον καρκίνο ήταν 1,52 [95% CI: 1,23 – 1,88, P (Ζ) & lt? 10

-4, P (Q) & lt? 10

-5? Σχήμα 2]

Η

Στο Στρατή ανάλυση fi ed από τον τύπο του καρκίνου, βρήκαμε ότι το PMS με τις δευτερεύουσες γονότυπους παραλλαγή είχαν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του οισοφάγου (OR = 2,93, 95% CI:. 02.06 – 04.17, P & lt? 10

-5), γαστρικό καρκίνο (OR = 2,19, 95% CI: 1,47 – 3,26, P & lt? 10

-4) και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (OR = 1,66, 95% CI: 1,15 – 2,39, P = 0,006). Επιπλέον, οριακά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε επίσης για τον καρκίνο του πνεύμονα και το κεφάλι του καρκίνου του τραχήλου ή του 2,38 (95% CI: 1,06 – 5,36, P = 0,03) και 2,40 (95% CI: 1,46 – 3,93, P = 0,001), αντίστοιχα . Ωστόσο, δεν signi ένωση fi υπερύψωσης βρέθηκε για άλλους τύπους καρκίνου (Πίνακας 2). Η ανάλυση αυτή βασίζεται σε ομαδοποίηση των δεδομένων από έναν αριθμό διαφορετικών εθνικών πληθυσμών. Όταν διαστρωμάτωση για την εθνότητα, μια Ή 1,84 (95% CI: 1,44 – 2,35, P & lt? 10

-4) και 1.11 (95% CI: 0,87 – 1,42, P = 0.40) είχε ως αποτέλεσμα για PMs γονότυπο, μεταξύ των ασιατικών και του Καυκάσου πληθυσμών, αντίστοιχα. Με την εξέταση υποομάδες πηγή ελέγχου, το OR ήταν 1,38 (95% CI: 0,96 – 1,98, P = 0,08) σε ελέγχους με βάση τον πληθυσμό σε σύγκριση με 1,56 (95% CI: 1,22 – 1,98, P & lt? 10

-4) σε ελέγχους νοσοκομείο. Θυγατρική αναλύσεις της κατάστασης HWE απέδωσε μια Ή για τους ελέγχους συνεπής με HWE 1,42 (95% CI: 1,11 – 1,80), ενώ παρόμοιο αποτέλεσμα βρέθηκε επίσης για τους ελέγχους παρέκκλινε από HWE. Ανάλυση περιορίζεται στις 5 μελέτες με τουλάχιστον 500 περιπτώσεις, οι οποίες θα πρέπει να είναι λιγότερο επιρρεπείς σε επιλεκτική δημοσίευση από μικρότερες μελέτες, έδωσε μια Ή 1,10 (95% CI: 0,78 – 1,57, P = 0,58) χωρίς σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια. Μετά την εφαρμογή του BFDP, ο πολυμορφισμός εντοπίστηκε ως μια αξιόπιστη θετική συσχέτιση (Πίνακας S1).

Ανάλυση υπο-ομάδα

No. των συνόλων δεδομένων

No. περιπτώσεις /ελέγχους

OR (95% CI)

P (Z)

P (Q)

α

I

2

P (Q)

b

Overall3611554 /165.921,52 (1,23 – 1,88) & lt? 10

-4 & lt? 10

-560,0% του καρκίνου του τύπου & lt? 10

-4Colorectal cancer62913 /31.891,25 (0,88 – 1,77) 0.210.2327.2% cancer45004 μαστού /73.091,02 (0,69 – 1,50) 0.920.2723.7% οισοφάγος cancer3308 /6642,93 (02.06 – 04.17) & lt? 10

-50.790% ηπατοκυτταρικό carcinoma6325 /17.181,66 (1,15 – 2,39) 0.0060.570% γαστρική cancer3336 /7922,19 (1,47 – 3,26) & lt? 10

-40.2820.7% πνεύμονα cancer3471 /7112,82 (1,58 – 5,04) & lt? 10

-40.361.5% Leukemia3692 /13.291,10 (0,37 – 3,24) 0.860.2430.7% cancer2600 λαιμό Προϊστάμενος /6002,40 (1,46 -3.93) 0.0010.880% της ουροδόχου κύστης cancer4662 /11.220,67 (0,27 – 1,66) 0.390.00576.5% cancer1178 προστάτη /1601,13 (0,30 – 4,27) 0.86NANABiliary cancer165 οδό /5660,86 (0,30 – 2,49) 0.78NANAEthnicity & lt? 10

-4Caucasian148656 /116.071,11 (0,87 – 1,42) 0.400.1726.9% Asian222898 /49.751,84 (1,44 – 2,35) & lt? 10

-40.00250.6% Έλεγχος source0.35Population198901 /128.851,38 (0,96 – 1,98) 0,08 & lt? 10

-472,0% Hospital172653 /37.071,56 (1,22 – 1,98) & lt? 10

-40.1428.0% Δείγμα size0.0001No. περιπτώσεις & lt? 500314538 /67.951,64 (1,32 – 2,05) & lt? 10

-50.00253.4% ​​Όχι. περιπτώσεις ≥50057016 /97.971,10 (0,78 – 1,57) 0.580.0748.1% καθεστώτος HWE για controls0.37Yes319999 /145.021,49 (1,19 – 1,88) 0.001 & lt? 10

-464,6% No51555 /20.901,82 (1,17 – 2,85) 0.0080.750% Πίνακας 2. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης και ανάλυση υποομάδας

NA:. δεν είναι διαθέσιμο Ρ (Ζ):. δοκιμασία Z χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της signi fi Οστεοπόρωση της συνολικής ή

chi-square test Q στατιστική aCochran που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της ετερογένειας σε υποομάδες.

chi-square test Q στατιστική bCochran που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της ετερογένειας μεταξύ των υποομάδων. CSV Λήψη CSV

Οι αναλύσεις ευαισθησίας και προκατάληψη Δημοσίευση

Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση έχει διαγραφεί κάθε φορά ώστε να αντικατοπτρίζει την επιρροή του ατόμου συνόλου δεδομένων με τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ, καθώς και οι αντίστοιχες συγχωνευμένες ΕΑΠ δεν ήταν ποιοτικά μεταβληθεί (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη δεν δείχνουν καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία (Σχήμα 3), γεγονός που υποδηλώνει καμία προκατάληψη δημοσίευση μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται. δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για την παροχή περαιτέρω στατιστικά στοιχεία? Ομοίως, τα αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση (δοκιμή Egger, t = 0,08, P = 0,93).

Η

Συζήτηση

Ο καρκίνος είναι ένα μείζον πρόβλημα για τη δημόσια υγεία στον κόσμο. Παρά τη σημαντική έρευνα, λεπτομερείς μηχανισμούς παθογένεση του καρκίνου παραμένει ένα θέμα της κερδοσκοπίας. Μεγάλο δείγμα και αμερόληπτη επιδημιολογικές μελέτες των γονιδίων προδιάθεσης πολυμορφισμών θα μπορούσε να προσφέρει διορατικότητα της σχέσης in vivo μεταξύ των υποψηφίων γονιδίων και πολύπλοκες ασθένειες. Αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση που εξέτασε τις πολυμορφισμούς CYP2C19 και τη σχέση με την ευαισθησία του καρκίνου. Η δύναμή της βασιζόταν στη συσσώρευση των δημοσιευμένων δεδομένων δίνοντας μεγαλύτερη πληροφορίες για τον εντοπισμό των σημαντικότερων διαφορών fi υπερύψωσης. Συνολικά, η μετα-ανάλυση συμμετέχουν 30 μελέτες για τον καρκίνο, το οποίο προέβλεπε 11.554 περιπτώσεις και 16.592 ελέγχους. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τα PMs γονότυπους του CYP2C19 είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου.

Στο Στρατή ανάλυση fi ed από την εθνικότητα, ενώσεις υπερύψωσης signi fi βρέθηκαν σε Ασιάτες, ενώ δεν ενώσεις βρέθηκαν σε Καυκάσιους. Διάφοροι παράγοντες μπορεί να συμβάλλουν με τα αποτελέσματα που η ίδια πολυμορφισμός παίζει διαφορετικούς ρόλους σε κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Πάνω απ ‘όλα, οι εθνοτικές διαφορές μπορούν να αποδώσουν σε αυτά τα διαφορετικά αποτελέσματα, δεδομένου ότι οι κατανομές του πολυμορφισμού CYP2C19 ήταν διαφορετική μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Για παράδειγμα, οι συχνότητες των CYP2C19 αλληλόμορφου πολυμορφισμού * 3 διαφέρει από λιγότερο από 0,5% σε Καυκάσιο πληθυσμό [36], 12% στα κινέζικα πληθυσμού [22], σε 16% στα Ιαπωνικά πληθυσμούς [17]. Ωστόσο, αρκετές μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ των πληθυσμών της Μέσης Ανατολής που παρουσιάζεται μια παρόμοια PMs γονότυποι επικράτηση ως Καυκάσιους βρει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του CYP2C19 PMs γονότυπο και την ευαισθησία του καρκίνου [21,27]. Είναι πιθανό ότι παραλλαγή σε αυτό το τόπο έχει μέτρια αποτελέσματα στον καρκίνο, αλλά οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επικρατήσει στην πρόοδο του καρκίνου, και να συγκαλύψουν τα αποτελέσματα αυτής της παραλλαγής. Από την άλλη πλευρά, ο σχεδιασμός της μελέτης ή μικρού μεγέθους του δείγματος ή ορισμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Οι περισσότερες από αυτές περιλαμβάνονται μελέτες δεν θεωρούν οι περισσότεροι από τους σημαντικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Έτσι, η επίδραση της ενιαίας γενετικό παράγοντα για τον κίνδυνο του καρκίνου μπορεί να είναι πιο έντονη παρουσία των άλλων κοινών γενετικών παραγόντων ή περιβαλλοντικού κινδύνου, όπως το κάπνισμα, λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας,

H. pylori

λοίμωξη. Μια άλλη εξήγηση καμία συσχέτιση μεταξύ του CYP2C19 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στους Καυκάσιους μπορεί να είναι ότι διαφορετικά πρότυπα ανισορροπίας σύνδεσης υπάρχουν συνήθως σε διαφορετικούς πληθυσμούς.

Σε μια άλλη ανάλυση υποομάδων ανά τύπους καρκίνου, διαπιστώσαμε ότι το CYP2C19 PMs γονότυπους οδήγησε σε αυξημένο συχνότητα εμφάνισης του οισοφάγου καρκίνο, γαστρικό καρκίνο, καρκίνο του πνεύμονα και ο καρκίνος του αυχένα της κεφαλής, καθώς και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, αλλά όχι για τον καρκίνο του μαστού, ορθοκολικό καρκίνο, λευχαιμία, καρκίνο προστάτη, καρκίνο της ουροδόχου κύστης και του καρκίνου των χοληφόρων οδών. Ωστόσο, σε μας μετα-ανάλυση, μόνο ένα ή δύο μελέτες ήταν διαθέσιμα για ορισμένες συγγραφή καρκίνους fi γ, και είχαν περιορισμένο μέγεθος του δείγματος, και ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα μπορεί να είναι άστατος και θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι η φαινομενική αντίφαση αυτών των αποτελεσμάτων μπορούν να κρύβονται πίσω τις διαφορές στην εθνικότητα, τον τρόπο ζωής και τον επιπολασμό της νόσου, καθώς και πιθανούς περιορισμούς λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος. Η τρέχουσα γνώση της καρκινογένεσης δείχνει μια πολυπαραγοντική και πολυ-βήμα διαδικασία που περιλαμβάνει διάφορες γενετικές αλλοιώσεις και διάφορα βιολογικά μονοπάτια. Έτσι, είναι απίθανο ότι παράγοντες κινδύνου της εργασίας καρκίνου σε απομόνωση από το άλλο. Και το ίδιο πολυμορφισμός μπορεί να παίζει διαφορετικούς ρόλους σε ευαισθησίας στον καρκίνο, επειδή ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη πολλαπλών γενετικών ασθενειών, καθώς και διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο μπορεί να συμβάλει στην απόκλιση. Και ακόμη πιο σημαντικό, οι χαμηλής διεισδυτικότητα γενετικές επιδράσεις του ενιαίου πολυμορφισμός μπορεί να εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αλληλεπίδραση με άλλους πολυμορφισμούς ή /και μια συγκεκριμένη περιβαλλοντική έκθεση.

Μετά από στρωματοποίηση από το μέγεθος του δείγματος, η ένωση έγινε μη signi fi υπερύψωσης όταν η μετα -την ανάλυση περιορίστηκε σε μεγαλύτερες μελέτες (τουλάχιστον 500 περιπτώσεις καρκίνου), γεγονός που υποδηλώνει ένα δυναμικό μικρά αποτελέσματα μελέτης με υπερεκτίμηση της πραγματικής σύνδεσης με μικρότερες μελέτες. Ακόμη και αν η χρήση ενός στατιστικού τεστ δεν δείχνουν προκατάληψη δημοσίευση μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες, τόσο θεωρητικά επιχειρήματα και εμπειρικές μελέτες (συμπεριλαμβανομένων των μελετών και προσομοιώσεων) έχουν αποδείξει ότι η δοκιμή του Egger δεν είναι αρκετά ισχυρή για να χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση προκατάληψη δημοσίευση. Ως εκ τούτου, οι συμπληρωματικές μελέτες με πολύ μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος εγγύηση για την περαιτέρω επικύρωση των αποτελεσμάτων μας.

Όταν Στρατή fi ed από την πηγή των ελέγχων, τα αποτελέσματά μας έδειξαν αισθητά αυξημένο κίνδυνο signi fi μεταξύ των μελετών που χρησιμοποιούν οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση, αλλά όχι για πληθυσμό, με βάση τους ελέγχους. Ο λόγος μπορεί να είναι ότι το νοσοκομείο με βάση μελέτες που έχουν κάποιες προκαταλήψεις, διότι οι εν λόγω έλεγχοι μπορούν να αντιπροσωπεύουν μόνο ένα δείγμα της κακής de fi πληθυσμού NED αναφοράς, και μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού πολύ καλά, ιδιαίτερα όταν οι γενότυποι στο πλαίσιο έρευνας που σχετίζονται με το νοσηρές καταστάσεις που μπορεί να έχουν οι έλεγχοι νοσοκομείο. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιώντας ένα κατάλληλο και αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού με βάση άτομα ελέγχου είναι πολύ σημαντικό να μειωθούν οι προκαταλήψεις σε τέτοιες γενετικές μελέτες σύνδεσης.

Αν και ο πολυμορφισμός στο CYP2C19 αντιπροσωπεύει σε μεγάλο βαθμό για την κακή κατάσταση μεταβολισμό, έχει επίσης αναφερθεί ότι επηρεάζουν την μεταβολισμό, ιδιαίτερα Detoxi fi κατιόντων των καρκινογόνων ουσιών [37]. Χρησιμοποιώντας ηπατική παρασκευάσματα μικροσωμάτων, CYP2C19 φάνηκε να μεταβολίσει τις δύο αρωματικές αμίνες (ΑΑ, νιτροζαμίνες) και τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες (PAH), που βρέθηκαν στον καπνό του τσιγάρου και του καπνού χωρίς καύση [38-40]. Ως εκ τούτου, CYP2C19 πολυμορφισμός θεωρείται ως ένας από τους παράγοντες που καθορίζουν την ευαισθησία του καρκίνου ενός ατόμου από το interindividually διαφορετική ικανότητα των Detoxi fi κατιόντων του καρκινογόνου (ες) και /ή την ενεργοποίηση του προκαρκινογόνου (ες) [41,42]. Ομόζυγο EMs μπορεί να έχουν υψηλότερο επίπεδο καρκινογόνο και ισχυρή τοξικότητα των κυττάρων από την υψηλότερη ικανότητα για προκαρκινογόνα βιοενεργοποίησης, ενώ PMS μπορεί να έχουν υψηλότερο επίπεδο καρκινογόνο και ισχυρή τοξικότητα των κυττάρων από τη μειωμένη ικανότητα για Detoxi καρκινογόνες ουσίες fi δηλώνει την. Όσο για γαστρικό καρκίνο, οι περισσότεροι ασθενείς που έχουν μολυνθεί με

H. pylori

και να έχουν σοβαρή ενεργό γαστρίτιδα ή ατροφική γαστρίτιδα, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι υποψήφιες καρκινογόνες ουσίες που μεταβολίζονται από το CYP2C19 απαιτεί σοβαρή σε fl ammation ή ατροφικές μεταβολές που προκαλούνται από

H. pylori

μόλυνση ώστε να κινηθεί καρκινικές μετασχηματισμός σε γαστρικά επιθηλιακά κύτταρα [18]. Σε ζωικά μοντέλα, χημικό καρκινογόνο επαγόμενη ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου ενισχύθηκε με την παρουσία ατροφική γαστρίτιδα που προκαλείται από τη χρόνια

H. pylori

μόλυνση [43,44]. Επομένως, θεωρήθηκε ότι το άμεσο αποτέλεσμα του υποψηφίου καρκινογόνο (ες) που μεταβολίζονται από το CYP2C19 επί των γαστρικών επιθηλιακών κυττάρων ενισχύεται με την παρουσία

H. pylori

μόλυνση [18]. Πρόσφατα, Wu et al. Βρέθηκε ότι η έκφραση του mRNA CYP2C19 είναι υψηλότερη στη ηπατοκαρκινώματος ιστό, μέτρια σε γειτονικό φυσιολογικό ιστό του ήπατος [45]. Η σημαντικά αυξημένη έκφραση του CYP2C19 mRNA σε ηπατοκαρκινώματος προτείνει τη σύνδεση μεταξύ της εμφάνισης του ηπατοκαρκινώματος και την έκφραση και /ή τον κύκλο εργασιών του CYP2C19 mRNA [44].

Όπως όπως και κάθε άλλη μετα-ανάλυση, τους περιορισμούς και αναπόφευκτα υπήρχαν στην η παρούσα μελέτη. Πρώτον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα όλα τα επιμέρους ανεπεξέργαστα δεδομένα, τα οποία θα επιτρέψουν την προσαρμογή άλλων συν-παραλλαγές όπως η ηλικία, το φύλο, το καθεστώς πόσιμο, η κατανάλωση τσιγάρων και άλλων τρόπου ζωής . Δεύτερον, η υποομάδα μετα-αναλύσεις θεωρώντας διαφορετικό τύπο καρκίνου και CYP2C19 διεξήχθησαν με βάση ένα κλάσμα του συνόλου των πιθανών δεδομένα πρόκειται να συγκεντρωθεί, έτσι μεροληψία επιλογής μπορεί να έχουν συμβεί και τα αποτελέσματά μας μπορεί να είναι πάνω φουσκωμένα. Από μελέτες σε ορισμένους συγκεκριμένους τύπους καρκίνου περιορίζονται σήμερα, περαιτέρω μελέτες συμπεριλαμβανομένου ενός ευρύτερου φάσματος θεμάτων θα πρέπει να διενεργείται με τη διερεύνηση του ρόλου του ενζύμου σε διάφορους τύπους καρκίνου. Τρίτον, χωρίς τα αρχικά δεδομένα για τους περιλαμβάνονται μελέτες περιορίζονται περαιτέρω αξιολόγηση μας των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδίων-γονιδίου, γονιδίων-περιβάλλοντος, ή ακόμα και διαφορετικό πολυμορφισμό τόπους του ίδιου γονιδίου, το οποίο όλοι μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τέταρτον, παρεμποδίζεται από περιορισμένο αριθμό μελετών που διατίθενται σήμερα μας εμποδίσει να κάνουμε περαιτέρω ανάλυση για τον εντοπισμό τυχόν αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικής παραλλαγής και τον κίνδυνο του καρκίνου, καθώς και εθνοτική πολυμορφία. Τέλος, ορισμένοι γενετικών πολυμορφισμών δεν ήταν HWE στο σημερινό μετα-ανάλυση, η οποία μπορεί να επηρεάσει την εγκυρότητα της σύναψης. Αυτές οι σκέψεις μπορεί να στρεβλώσει τα αποτελέσματα μας.

Εν ολίγοις, μας μετα-ανάλυση έδειξε τη σύνδεση μεταξύ του CYP2C19 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών, αλλά όχι μεταξύ των Καυκασίων. Ως στατιστικά signi fi υπερύψωσης 1,52 φορές αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του εμφανίστηκε για άτομα με γονότυπους PM, το αποτέλεσμα αυτό δείχνει ότι με την παρουσία του τόσο από τους δύο παράγοντες κινδύνου, θα προκύψει ένας σημαντικός αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου. Για τις μελλοντικές μελέτες συσχέτισης, αυστηρή επιλογή των ασθενών, θα απαιτηθεί πολύ μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος. Περισσότερες μελέτες θα πρέπει επίσης να πραγματοποιηθεί για την εξέταση των επιπτώσεων των CYP2C19 στον κίνδυνο καρκίνου, ειδικά σε Καυκάσιους πληθυσμούς. Επιπλέον, οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος θα πρέπει επίσης να εξεταστεί σε μελλοντικές μελέτες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

αναλογίες Περίληψη αργού πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) μετά την εφαρμογή του BFDP.

doi: 10.1371 /journal.pone.0073126.s001

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0073126.s002

(DOC)