Αφηρημένο

Ιστορικό

Γαλλική Πολυνησία έχει ένα από τα υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς σε όλο τον κόσμο. Σχέσεις με τις ατμοσφαιρικές δοκιμές πυρηνικών όπλων και άλλων περιβαλλοντικών, βιολογικών ή συμπεριφορικών παραγόντων έχουν ήδη αναφερθεί, αλλά η γενετική ευαισθησία δεν έχει ακόμη διερευνηθεί. Εκτιμήσαμε τη συμβολή των πολυμορφισμών στο 9q22.33 και 14q13.3 τόπους που προσδιορίζονται από GWAS, και εντός του γονιδίου επιδιόρθωσης του DNA

ATM

, με τον κίνδυνο διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς (DTC) σε 177 περιπτώσεις και 275 συμφωνημένα ελέγχου από το γηγενή πληθυσμό.

Κύρια Ευρήματα

Για τους rs965513 GWAS SNP κοντά στο

FOXE1

, μια ένωση βρέθηκε μεταξύ γονότυπων G /Α και Α /Α, και τον κίνδυνο του DTC. Μια πολλαπλασιαστική επίδραση του αλληλόμορφου Α ακόμη σημειωθεί. Μια περίσσεια κίνδυνος παρατηρήθηκε επίσης σε άτομα που φέρουν δύο μεγάλες αλληλόμορφα του διαστολής πολυ-αλανίνης οδού σε

FOXE1

, ενώ καμία συσχέτιση παρατηρήθηκε με rs1867277 που εμπίπτουν στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου. Σε αντίθεση, οι rs944289 GWAS SNP (

NKX2-1

) δεν έδειξε καμία σημαντική συσχέτιση. Παρά το γεγονός ότι η D1853N αντικατάσταση των εσφαλμένων διευθύνσεων (rs1801516) στο

ATM

ήταν σπάνιο στον πληθυσμό, οι μεταφορείς του ανηλίκου αλληλόμορφο (Α) έδειξε επίσης ένα επιπλέον κίνδυνος. Οι σχέσεις μεταξύ των πέντε αυτών πολυμορφισμών και τον κίνδυνο DTC δεν εξαρτάται από την περιοχή του σώματος επιφάνεια, δείκτη μάζας σώματος, την εθνικότητα ή διαιτητική πρόσληψη ιωδίου. Ωστόσο, μια αλληλεπίδραση αποδείχθηκε μεταξύ της δόσης του θυρεοειδούς ακτινοβολίας και rs944289.

Σημασία

Δεν θα μπορούσε να δημιουργηθεί μια σαφής σύνδεση ανάμεσα στην υψηλή συχνότητα στη Γαλλική Πολυνησία και τις μελέτησε πολυμορφισμούς, που εμπλέκονται στην ευαισθησία σε DTC σε άλλους πληθυσμούς. Σημαντικές διαφορές στις συχνότητες αλληλόμορφο παρατηρήθηκε στην πολυνησιακή πληθυσμού σε σύγκριση με τους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Για

FOXE1

rs965513, η κατεύθυνση του συνεταιρίζεσθαι και το μέγεθος της επίδρασης ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε άλλους πληθυσμούς, ενώ για

ATM

rs1801516, ο ανήλικος αλληλόμορφο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο στην πολυνησιακή του πληθυσμού και με μειωμένο κίνδυνο στον ευρωπαϊκό πληθυσμό

Παράθεση:. Maillard S, Damiola F, Clero Ε, ΠΕΡΤΕΣΗ Μ, Robinot Ν, Rachédi F, et al. (2015) Κοινή Παραλλαγές σε 9q22.33, 14q13.3, και

ATM

Loci, και Κίνδυνος διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς στη Γαλλικής Πολυνησίας πληθυσμού. PLoS ONE 10 (4): e0123700. doi: 10.1371 /journal.pone.0123700

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Zhengdong Zhang, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, Κίνα

Ελήφθη: 29 Απρίλη 2014? Αποδεκτές: 6 Μαρτίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 7 του Απρίλη, 2015

Copyright: © 2015 Maillard et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από την Agence Nationale pour la Recherche (ANR), η Ligue Nationale Contre le Καρκίνο (LNCC), η Direction Générale de la Sante, η Agence Française de Sécurité Sanitaire de l’διατροφή, de l’Environnement et du travail (ANSES), πρόγραμμα CHILDTHYR ΕΟΚ, και η Fondation de France. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η συχνότητα των διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς (DTC) στη Γαλλική Πολυνησία, και ιδιαίτερα μεταξύ των γυναικών, είναι ένα από τα υψηλότερα στον κόσμο (37,4 ανά 100.000) [1].

έχει υπέθεσαν ότι η επαναλαμβανόμενη έκθεση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ιδιαίτερα υψηλή συχνότητα εμφάνισης DTC σε αυτό τον τομέα. Πράγματι, συνολικά 41 ατμοσφαιρικών δοκιμών πυρηνικών όπλων πραγματοποιήθηκαν πάνω από τις ατόλλες Μουρουρόα και Fangataufa, μεταξύ 1966 και 1974Martin 2007. Αυξημένος κίνδυνος DTC, κυρίως του θηλώδους τύπου, είχε ήδη παρατηρηθεί μεταξύ τους επιζώντες των δύο βομβιστικών επιθέσεων της Χιροσίμα και το Ναγκασάκι το 1945 [2-5], μεταξύ των ατόμων που εκτίθενται μετά το ατύχημα του Τσερνομπίλ [6-9], καθώς επίσης και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακτινοθεραπεία [10-12]. Για να αξιολογηθεί η επίδραση των πυρηνικών όπλων δοκιμές νέφος, πραγματοποιήσαμε πρόσφατα μια μεγάλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό στη Γαλλική Πολυνησία. Η εξωτερική και εσωτερική έκθεση σε ακτινοβολία αξιολογήθηκε για 602 μητρική Πολυνήσιοι, όλα κάτω από την ηλικία των 15, το 1974 [13]. Η μέση δόση που λαμβάνεται στο θυρεοειδή αδένα ήταν πολύ χαμηλή, αλλά ο κίνδυνος DTC έδειξε να αυξάνει ελαφρώς με αυτό [14].

Ωστόσο, η πυρηνική fallouts θα μπορούσαν να εξηγήσουν μόνο ένα μικρό μέρος της μεγάλης συχνότητας εμφάνισης. Άλλοι παράγοντες κινδύνου όπως οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του θυρεοειδούς, εμμηνόρροιας και αναπαραγωγικούς παράγοντες, το βάρος και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), επιφανείας σώματος (BSA), διαιτητική πρόσληψη ιωδίου ή διαιτητική πρόσληψη έχει επίσης διερευνηθεί στην ίδια μελέτη και έχουν δείξει να τροποποιήσει τον κίνδυνο DTC [15-20]. Γενετικοί παράγοντες μπορεί επίσης να συμβάλει στην ευαισθησία DTC, αλλά δεν έχουν ποτέ αξιολογηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

και η

NKX2-1

(

NK2 ομοιοκυτίου 1

, που ονομάζεται επίσης

TTF1

για

Θυρεοειδής Μεταγραφή Factor 1

) και

FOXE1 (Forkhead παράγοντας Ε1

, που ονομάζεται επίσης

TTF2

για

θυρεοειδούς Μεταγραφή Factor 2)

κωδικοποιούν θυρεοειδούς-ειδικούς παράγοντες μεταγραφής. Παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του θυρεοειδούς αδένα και η έκφραση τους είναι τροποποιημένο σε όγκους του θυρεοειδούς [21-24]. Το 2009, μια μελέτη σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία (GWAS) ανέφεραν τη συμβολή των δύο SNPs σε κοντινή απόσταση

NKX2-1

και

FOXE1

με τον κίνδυνο ανάπτυξης DTC στην ισλανδική και ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [25] . Το πρώτο SNP, rs944289, βρίσκεται 337-kb ανοδικά του

NKX2-1

γονίδιο και περιγράφηκε για την αύξηση του κινδύνου DTC [25-26]. Η δεύτερη SNP, rs965513, βρίσκεται σε μια διαγονιδιακή περιοχή, 57-kb πριν από το

FOXE1

γονίδιο. Έχει σχέση με πολλές ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές [27], σε μεταβολές στην συγκέντρωση των ορμονών του θυρεοειδούς [25], και σε αυξημένο κίνδυνο DTC [25-26,28]. Rs965513 έχει αναφερθεί ως ένα ισχυρό γενετικό παράγοντα τόσο για σποραδικές και το ραδιόφωνο που προκαλείται από τον καρκίνο του θυρεοειδούς θηλώδη (PTC) [29]. Βρίσκεται μέσα σε 5 ‘μη μεταφραζόμενη περιοχή (UTR) του

FOXE1

, οι rs1867277 SNP έχει αναφερθεί ως παράγοντας κινδύνου για την DTC και έχει προταθεί ως η αιτιώδης SNP [28,30]. Έχει επίσης προταθεί ότι ο ανήλικος αλληλόμορφο Α θα μπορούσε να διαμορφώσει μια μεταγραφική ρύθμιση μονοπάτι του

FOXE1

γονιδίου, με την πρόσληψη παράγοντες μεταγραφής USF1 /USF2 [31]. Στη συνέχεια, η σύνδεση μεταξύ της πολυ-αλανίνης επέκταση εντός του μεταγραφικού παράγοντα FOXE1 (rs71369530) αναφέρθηκε και μεταγραφικές αναλύσεις έχουν επίσης προτείνει μια λειτουργική επίπτωση αυτής της πολυ-αλληλομόρφων του πολυμορφισμού. Πράγματι, Carré et

al

. παρατηρούμενες διαφορετικές δραστηριότητες και διαφορετικές σχέσεις με τον κίνδυνο διαταραχής του θυρεοειδούς ανάλογα με τον αριθμό των επαναλήψεων της αλανίνης [31]. Αυτό μεταβλητού μήκους πολυμορφισμός βρέθηκε σε στενούς ανισορροπία σύνδεσης με rs1867277 και μπορεί να είναι υπεύθυνη για την ισχυρή συσχέτιση που παρατηρείται συχνά μεταξύ

FOXE1

και θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (PTC) [32].

Η

ATM

(

αταξία-Τελαγγειεκτασίας Μεταλλαγμένα

) γονίδιο που εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA διπλό σκέλος διαλείμματα. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό έχουν σχέση με αταξία τηλαγγειεκτασία και άλλων διαταραχών, που χαρακτηρίζονται από ειδικά ευαισθησία ακτινοβολίας και προδιάθεση του καρκίνου [33]. Παραλλαγές σε αυτό το γονίδιο έχουν αναφερθεί ότι παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνων ορμόνη [34-35]. Σύνδεσης μεταξύ της D1853N αντικατάσταση των εσφαλμένων διευθύνσεων (rs1801516) και μειωμένο κίνδυνο PTC αναφέρθηκε επίσης τόσο για σποραδικές και την ακτινοβολία που προκαλείται από τον καρκίνο του θυρεοειδούς [36]. Πρόσφατα, έδειξε επίσης ότι η κωδικοποίηση αυτή SNP στο

ATM

συμβάλλει στον κίνδυνο των PTC στα παιδιά της Λευκορωσίας που εκτίθενται σε ιονίζουσα ακτινοβολία από το Τσερνομπίλ πυρηνικού σταθμού ατύχημα [37].

Προσπαθήσαμε έτσι να διερευνήσει τη συμβολή των γενετικών παραλλαγών σε το

NKX2-1

,

FOXE1

και

ATM

τόπους στον κίνδυνο της DTC στην πολυνησιακή πληθυσμού, η οποία είναι γεωγραφικά απομονωμένη και όπου οι κάτοικοι είχαν επανειλημμένα εκτίθεται σε ιοντίζουσα ακτινοβολία κατά τη διάρκεια των πυρηνικών δοκιμών.

Αποτελέσματα

Η κατανομή γονότυπων ήταν σύμφωνα με Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE) και για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους, για όλους τους SNPs διερευνηθεί , εκτός από το

NKX2-1

SNP rs944289 (Πίνακας 1). Η συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) σε περιπτώσεις και σε ελέγχους δίνεται επίσης για κάθε SNP στον Πίνακα 1.

Η

3 φορές αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης DTC βρέθηκε για θέματα που μεταφέρουν το A /A γονότυπο για τις rs965513 GWAS SNP κοντά

FOXE1

, σε σύγκριση με το γονότυπο G /G (OR = 3.32, ρ = 0.02, υπό συν-κυρίαρχο μοντέλο) (Πίνακας 2). Για το

FOXE1

πολυμορφισμού μήκους, 4 φορές αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης DTC παρατηρήθηκε για τους μεταφορείς των L /L γονότυπο, σε σύγκριση με τον γονότυπο S /S (OR = 4,16, p = 0,04, υπό συν -dominant μοντέλο). Δεν βρέθηκε με το άλλο προτεινόμενο λειτουργικό SNP που βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή του

FOXE1

(rs1867277), σε αντίθεση αναφέρθηκε από τους άλλους και σε άλλους πληθυσμούς.

Η

Το

ATM

D1853N αντικατάσταση των εσφαλμένων διευθύνσεων (rs1801516) ήταν πολύ πιο σπάνια στην πολυνησιακή πληθυσμό από ό, τι στις ευρωπαϊκές πληθυσμούς (MAF = 0.02). Παρ ‘όλα αυτά, ένας επιπλέον κίνδυνος DTC ανιχνεύθηκε για τους μεταφορείς του ανηλίκου αλληλόμορφο (Α) (OR = 3,13, p = 0,02).

Τέλος, καμία συσχέτιση βρέθηκε στην πολυνησιακή πληθυσμού για τις rs944289 GWAS SNP κοντά

NKX2-1

η

σε σύγκριση με τους μάρτυρες, οι DTC περιπτώσεις είχαν υψηλότερο ΔΜΣ (OR = 2,50, 95% CI = 1,66 – 3,75, p & lt? 0.001). και ένα υψηλότερο BSA (OR = 2.70, 95% CI = 1,78 – 4,08, p & lt? 0.001). Όσον αφορά την έκθεση σε πυρηνικές δοκιμές, τις περιπτώσεις δεν έλαβε θυρεοειδούς δόση ακτινοβολίας μεγαλύτερη από 2,0 mGy πριν από την ηλικία των 15 πιο συχνά από τους ελέγχους (OR = 1,24, 95% CI = 0,71 – 2,17, p = 0,4). Η σχέση μεταξύ των πέντε ελεγχθεί πολυμορφισμών και τον κίνδυνο DTC δεν εξαρτιόταν από ΒΜΙ, BSA, την εθνικότητα ή διαιτητική πρόσληψη ιωδίου (Πίνακας 3). Παρά τον μικρό αριθμό των ατόμων που ερευνώνται, μια σημαντική αλληλεπίδραση αποδεικνύεται μεταξύ της δόσης του θυρεοειδούς ακτινοβολίας και

NKX2-1

rs944289 κατά την εξέταση του γονότυπου T /T (p = 0.04). Ως εκ τούτου, μεταξύ των ατόμων που έλαβαν 2 mGy ή λιγότερο στο θυρεοειδή αδένα κατά τη διάρκεια των πυρηνικών δοκιμών, ο κίνδυνος DTC ήταν παρόμοια σε ασθενείς με γονότυπο T /T σε άλλους (OR = 0,99, 95% CI 0,52 – 1,88), ενώ μεταξύ των άτομα που έλαβαν περισσότερο από 2 mGy, τα άτομα με το γονότυπο T /T είχε ένα πολύ υψηλότερο κίνδυνο από τους άλλους (OR = 6,13, 95% CI 1,21 έως 31,3). Ομοίως, ένα θυρεοειδή ακτινοβολία δόση & gt? 2mGy δεν είχε σημαντική επίδραση σε άτομα με C /C ή C /Τ γονότυπο (OR = 1,12, 95% CI 0,63 – 2,00), αλλά συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο στα ομόζυγα άτομα T /T (OR = 6,94, 95% CI 1,31 – 37,0).

η

Συζήτηση

στην παρούσα εργασία, εκτιμήσαμε τη σχέση μεταξύ των πέντε υποθετικό ή αναγνωρισμένων δεικτών γενετική προδιάθεση για DTC στη Γαλλική Πολυνησία, όπου η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του θυρεοειδούς είναι μεταξύ των υψηλότερων παγκοσμίως [1]. Για τις γνώσεις μας, αυτή ήταν η πρώτη φορά που μια τέτοια μελέτη για τη γενετική προδιάθεση στον καρκίνο αναλήφθηκε στον πληθυσμό αυτής γαλλικό έδαφος, το οποίο είναι μοναδικό κυρίως λόγω της επανειλημμένης έκθεσης σε δοκιμές πυρηνικών όπλων και σχετική γεωγραφική απομόνωση.

Λόγω της πολύ χαμηλής MAF του σε ελέγχους (2%), η ισχύς της μελέτης μας για το που αποδεικνύουν τη σύνδεση μεταξύ

ATM

SNP rs1801516, και DTC θα μπορούσε να φθάσει το 80% μόνο για ένα ή 3,5 ή υψηλότερη. Για τα άλλα δοκιμάζονται SNPs, MAF των ελέγχων ήταν περίπου 20% (εύρος 15% έως 27%, Πίνακας 1), και η μελέτη μας είχε μια δύναμη του 80% για το που αποδεικνύουν τη σύνδεση εάν Ή είναι περίπου 1,7. Ως εκ τούτου, η μελέτη μας είχε επαρκή δύναμη (80%) για το αποδεικνύουν αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος μόνο για έναν παράγοντα περίπου 3 ή υψηλότερη, στην καλύτερη δυνατή κατάσταση (συχνότητα περιβαλλοντικός παράγοντας = 50%, κύρια ή περιβαλλοντικός παράγοντας = 2, MAF = 20%, κύρια ή ανά έλασσον αλληλόμορφο = 1.5).

Η συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ

FOXE1

ή

ATM

και τον κίνδυνο DTC στην πολυνησιακή πληθυσμού δεν αποτελεί έκπληξη, δεδομένου ότι εστιάσαμε στην πολυμορφισμοί που είχαν προηγουμένως βρεθεί ότι σχετίζονται με DTC σε άλλους πληθυσμούς σε πολλές μελέτες. Παρ ‘όλα αυτά, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ψευδών θετικών αποτελεσμάτων. Πράγματι, οι p-τιμές των θετικών αποτελεσμάτων μας κυμάνθηκε 0,01 έως 0,04, και δεν παραμένουν σημαντικές κατά τη διόρθωση για την πολλαπλή (n = 5) των δοκιμών με τη χρήση διόρθωσης ΒοηίεΓοηϊ. Δυστυχώς, τα αποτελέσματά μας δεν θα μπορούσε να συγκριθεί με άλλους που λαμβάνονται σε γενετικά παρόμοια πληθυσμούς, γιατί με τις γνώσεις μας, η SNPs ερευνήσαμε δεν είχε μέχρι τώρα εξετάζονται στην DTC σε άλλους πληθυσμούς Νησιά του Ειρηνικού.

Είναι ενδιαφέρον, δεν αναπαράγουν η συνεργασία με τις rs944289 GWAS SNP σε το

NKX2-1

θέση στο χρωμόσωμα 14q13.3, όπως αναφέρθηκε από τους άλλους στην ισλανδική και ευρωπαϊκούς πληθυσμούς, αλλά μια σημαντική αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε μεταξύ της δόσης του θυρεοειδούς ακτινοβολίας πριν από την ηλικία των 15 και οι ομοζυγώτες για αυτό το πολυμορφισμό (p = 0.04). Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η κατανομή των γονότυπων rs944289 απέκλιναν από HWE σε αμφότερες τις ομάδες περίπτωση και ελέγχου. Ως εκ τούτου, το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Αποκλίσεις από HWE μπορεί να υποδηλώνουν είτε μια προκατάληψη δειγματοληψίας, δίνει τον γονότυπων, ή ψευδή ενώσεις γονίδιο εξαιτίας της διαστρωμάτωσης του πληθυσμού. Εμείς απέκλεισε ένα τεχνικό πρόβλημα του γονότυπου, διότι το ίδιο καθετήρα HRM και το πρωτόκολλο χρησιμοποιήθηκαν σε άλλες μελέτες σε διαφορετικούς πληθυσμούς και HWE αναλογίες τηρήθηκαν σε αυτούς ([37], Lesueur

et al

., Αδημοσίευτα δεδομένα). Επιπλέον, έχουμε εκ νέου αλληλουχία ένα υποσύνολο των Πολυνησίας δείγματα για να επιβεβαιώσετε γονότυπους. Μια άλλη πιθανή εξήγηση θα μπορούσε να είναι μια προκατάληψη, λόγω της κακής ποιότητας του μερικά δείγματα DNA. Πράγματι, στην μελέτη μας, το 68% των δειγμάτων DNA παρασκευάστηκαν από στοματικό σκούπισμα βούρτσες και 32% από το κιτ Oragene. Δείγματα DNA που παρασκευάστηκε από κιτ Oragene είναι συνήθως λιγότερο υποβαθμισμένη από αυτά που παρασκευάζονται από στοματική βούρτσες μάκτρο. Εμείς έτσι εκ νέου ανέλυσε τις rs944289 SNP λαμβάνοντας υπόψη μόνο τα άτομα με δείγματα DNA που παρασκευάζεται από εξαρτήσεις Oragene. Σε αυτή την υποομάδα αποτελείται από 145 άτομα, η κατανομή γονότυπος ήταν σύμφωνα με HWE.

Θα μπορούσαμε επίσης να υποθέσουμε ότι η απόκλιση από HWE προέρχεται από την ύπαρξη των υπο-ομάδων στην πολυνησιακή πληθυσμού, με υψηλά ποσοστά homogamy και αιμομιξίας. Πράγματι, Γαλλική Πολυνησία περιλαμβάνει 118 κύρια νησιά, από τα οποία κατοικούνται 76. Παρά την πρόσφατη βελτίωση των αεροπορικών εταιρειών, γαλλικά Πολυνήσιοι παραμένουν σχετικά απομονωμένες μεταξύ τους και μια συγκεκριμένη διάρθρωση του πληθυσμού δεν μπορεί να αποκλειστεί, με υποτιθέμενο γενετικό συνέπειες. Ωστόσο, αυτή η αποκλίνουσα συμπεριφορά δεν παρατηρήθηκε με τους άλλους τέσσερις πολυμορφισμοί διερευνηθεί.

Μεταξύ όλων των γονότυπου με επιτυχία συμμετέχοντες της μελέτης, παρατηρήσαμε MAFs ίσο με 0,32 για τις περιπτώσεις και 0.27 για τους ελέγχους για τις rs944289 SNP. Σε σύγκριση με τη συχνότητα που αναφέρεται στη βάση δεδομένων NCBI dbSNP (MAF

NCBI = 0,43) και με εκείνα που αναφέρθηκαν σε άλλες μελέτες [25-26], η συχνότητα στην πολυνησιακή άτομα ήταν σαφώς χαμηλότερη.

Ο θυρεοειδής συγκεκριμένες παράγοντα μεταγραφής FOXE1 παίζει σημαντικό ρόλο στην μορφογένεση του θυρεοειδούς αδένα και στη ρύθμιση του θυρεοειδούς διαφοροποιημένη κατάσταση συντήρησης [22,38]. παραλλαγές αλληλουχίας DNA εντός του

FOXE1

γονιδίου έχουν επανειλημμένα συνδέονται με ευαισθησία σε DTC, αλλά αυτές οι διαφορές έχουν μέχρι σήμερα ως επί το πλείστον σπούδασε στα ισλανδικά, ευρωπαϊκών και ιαπωνικών πληθυσμών. Στο Πολυνησίας πληθυσμού, η MAF των rs965513 GWAS SNP (0,21) ήταν παρόμοια σε ελέγχους για την παρατηρούμενη MAF σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [27], που είναι το ενδιάμεσο για να το MAF παρατηρείται στην ισλανδική πληθυσμού (MAF = 0,34) [26] και η MAF παρατηρήθηκε στον ιαπωνικό πληθυσμό (MAF = 0,057) [27]. Στη Γαλλική Πολυνησία, A /A γονότυπο συσχετίστηκε επίσης με σημαντική αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης DTC και η επίδραση του μεγέθους αυτού του SNP ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε αλλού, επιβεβαιώνοντας ότι rs965513 αντιπροσωπεύει ένα ισχυρό δείκτη ευαισθησίας για DTC.

Ο πολυμορφισμός rs71369530 μήκος προκαλείται από μια επέκταση ενός πολυ-αλανίνης τέντωμα στην πρωτεΐνη FOXE1 με συνέπειες για τη δραστηριότητά της [31-32]. Αν και η συχνότητα του μικρού αλληλόμορφα (S) στις περιπτώσεις ήταν παρόμοια με την συχνότητα που βρέθηκαν στα γαλλικά περιπτώσεις με Carré

κ.ά.

. (0,17 έναντι 0,20), η MAF στους ελέγχους ήταν σχεδόν το ήμισυ του MAF που βρέθηκαν στα γαλλικά ελέγχους της ίδιας μελέτης (0,15 έναντι 0,35) [31]. Στο Πολυνησίας πληθυσμού, βρήκαμε ένα πολύ αυξημένο κίνδυνο DTC που σχετίζονται με την L /L γονότυπο. Καμία σημαντική αλληλεπίδραση με άλλους παράγοντες κινδύνου DTC ιδρύθηκε εδώ. Καθώς οι διαγονιδιακές rs965513 GWAS SNP, οι rs71369530 πολυμορφισμού μήκους στο

FOXE1

αποτελεί ένα δείκτη ευαισθησίας για DTC και ενισχύει την υπόθεση ότι

FOXE1

είναι το γονίδιο ευαισθησίας DTC σε θέση 9q22.33.

Οι rs1867277 SNP στο 5’UTR του

FOXE1

έχει επίσης προταθεί ως το SNP αιτιώδης εμπλέκονται στην ευαισθησία σε DTC, επειδή έχει σχέση με μια ρύθμιση της μεταγραφικής ρύθμισης του γονιδίου [28,30]. Είναι ενδιαφέρον ότι στη μελέτη μας, καμία συσχέτιση με το DTC βρέθηκε. Αυτό το αποτέλεσμα είναι πολύ σημαντική, διότι αναδεικνύει την αξία της διεξαγωγής μελετών συσχέτισης σε διαφορετικούς πληθυσμούς κατά την εκτέλεση πρόστιμο-χαρτογράφηση για τον εντοπισμό παραλλαγές συνάφεια. Πράγματι, στις πρώην δημοσιευμένες μελέτες, rs1867277 και rs71369530 φαίνεται να συσχετίζονται έντονα και ήταν δύσκολο να διαχωρίσουμε τη συμμετοχή των αντίστοιχων πολυμορφισμών. Στο Πολυνησίας πληθυσμού, οι δύο πολυμορφισμοί δεν ήταν σαφώς σε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης. Στη Γαλλική Πολυνησία, η MAF του rs1867277 ήταν ειδική της Πολυνησίας πληθυσμού (0,19 σε ελέγχους έναντι 0,39 στους Ευρωπαίους [28], και 0,40 στα ισπανικά ελέγχους [30]).

Όσον αφορά το

NKX2-1

rs944289 και

FOXE1

rs1867277, η MAF του

ATM D1853N

(rs1801516) διέφερε αρκετά από MAF που παρατηρείται σε άλλους πληθυσμούς (MAF

Καυκάσιους = 0,19 και MAF

Πολυνήσιοι = 0.02). Παρόλα αυτά, ο ανήλικος αλληλόμορφο (Α) ήταν σημαντικά σχετίζεται με περίσσεια κίνδυνο DTC μεταξύ των ατόμων Πολυνήσιοι (OR = 3,13, 95% CI = 01.17 – 08.31). Το αποτέλεσμα αυτό ήταν ενδιαφέρουσα δεδομένου ότι μια μέτρια μείωση του κινδύνου που συνδέεται με το Α αλληλόμορφο (OR = 0,69, 95% CI = 0,45 – 0,86, p-value = 0,03 σε 255 Τσερνομπίλ που προκαλείται από ακτινοβολία ή σποραδικές περιπτώσεις PTC και 596 έλεγχοι, όλα από Καυκάσιος προέλευσης [36], καθώς και σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων δείγμα από τα παιδιά που ζουν στην περιοχή έχουν μολυνθεί από νέφος από το ατύχημα του σταθμού του Τσερνομπίλ [37]. η επίδραση του rs1801516 και ο ρόλος της στη διαμόρφωση του αποτελέσματος ιοντίζουσες ακτινοβολίες έχουν εδώ και καιρό συζητείται και τα αποτελέσματα εξακολουθούν να είναι αντικρουόμενες. μια ένωση του ανηλίκου αλληλόμορφο (Α) βρέθηκε με ραδιο-ευαισθησίας σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού [39] και το αποτέλεσμα αυτό υποστηρίχθηκε από μια μελέτη που δείχνει αυξημένη ραδιο-ευαισθησίας των ανθρώπινων ινοβλαστών μεταφέρουν αλληλόμορφο α [40]. Αντίθετα, ένα προστατευτικό ρόλο του αλληλόμορφου α βρέθηκε στις δυσμενείς παρενέργειες της ακτινοθεραπείας [41].

Εν κατακλείδι, επιβεβαίωσε τη συμβολή του

FOXE1

και

ATM

γονίδια στην αιτιολογία της DTC στη Γαλλική Πολυνησία. Η σημασία των διαγονιδιακές rs965513 SNP στο χρωμόσωμα 9q22.33 και πολυ-αλανίνης rs71369530 πολυμορφισμός οδού στο

FOXE1

τόσο ισχυρή δείκτες ευαισθησίας για DTC αποδείχθηκε στην παρούσα μελέτη. Ο ρόλος του D1853N υποκατάστασης εσφαλμένου νοήματος στο γονίδιο επιδιόρθωσης του DNA

ATM

του πληθυσμού που εκτίθενται σε ακτινοβολία είναι ακόμα υπό συζήτηση, καθώς τα αποτελέσματα της Πολυνησίας πληθυσμού δεν είναι συνεπείς με τις περιγράφηκε προηγουμένως ενώσεις μεταξύ του

ATM

κωδικοποίησης SNP και μειωμένο κίνδυνο DTC.

Παρά το γεγονός ότι σπούδασε Πολυνησίας πληθυσμού έδειξε κάποια γενετική ιδιαιτερότητες, όσον αφορά τη συχνότητα αλληλόμορφου, ένωση ή αλληλεπίδραση, δεν βρέθηκε κανένα σημαντικό γενετικό παράγοντα που μπορεί να εξηγήσει την υψηλή συχνότητα εμφάνισης παρατηρείται στο έδαφος. Προηγούμενες μελέτες σε αυτό τον πληθυσμό αναφερθεί το σημαντικό ρόλο των ανθρωπόμορφων, περιβαλλοντικών και συμπεριφορικών παραγόντων ως παράγοντες κινδύνου για την DTC. Όλα αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ένα σωρευτικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, υποθέτουμε ότι ορισμένοι από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου μπορούν να αλληλεπιδράσουν, με τον τρόπο που παρατηρείται μεταξύ της δόσης ακτινοβολίας και του θυρεοειδούς

ATM

D1853N υποκατάσταση παρερμηνεύσιμη. Τέλος κανείς δεν μπορεί να αποκλείσει ότι η άλλη παραλλαγή του DNA ακολουθία όπως επιγενετικές αλλαγές μπορεί να συμβεί μετά από έκθεση σε ορισμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η ιονίζουσα ακτινοβολία που μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη του DTC.

Θέματα, Υλικό και Μέθοδοι

πληθυσμός μελέτη

Η μελέτη διεξήχθη σε μια υπο-ομάδα των ασθενών από μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό που πραγματοποιούνται στη Γαλλική Πολυνησία για την αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου της DTC που εμπλέκονται ενδεχομένως σε αυτόν τον πληθυσμό [18].

Γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με τη γραπτή συμφωνία της επιτροπής δεοντολογίας της Γαλλικής Πολυνησίας και της γαλλικής «Επιτροπή Nationale de l’Informatique et des Ελευθερίων» (CNIL), η οποία είχε προηγουμένως εγκρίνει η διαδικασία επαφής και το έντυπο συγκατάθεσης, και περιελάμβανε τη δυνατότητα για την επικοινωνία με γιατρό τους. Όλοι οι συμμετέχοντες ήταν σημαντική (& gt? = 18κε) κατά το χρόνο της συνέντευξης. Όλα τα έγγραφα, συμπεριλαμβανομένων των εντύπων συγκατάθεση και ερωτηματολόγια, διατηρείται σε ένα ασφαλές υπουργικού συμβουλίου στις εγκαταστάσεις του 1018-INSERM μονάδα U1018.

Έξι εκατόν δύο άτομα να συμμετάσχουν στην αρχική μελέτη ασθενών-μαρτύρων (χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων ήταν λεπτομερώς στο Clero

et al

, 2012 [18] και συνοψίζονται στον πίνακα 4). Όλα τα θέματα που έχουν γεννηθεί και τους κατοίκους της Γαλλικής Πολυνησίας. Περιπτώσεις διαγνώστηκαν για καρκίνωμα του θυρεοειδούς μεταξύ του 1979 και του 2004. Μεταξύ αυτών, 177 παρουσίασε την ιστολογία του θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς και 52 η ιστολογία θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Μάρτυρες ήταν υγιή άτομα, που επιλέγονται από το γηγενή πληθυσμό και να συσχετίζονται με τις περιπτώσεις, σύμφωνα με την ημερομηνία γέννησης και το φύλο. Η επιλογή των ελέγχων έγινε απευθείας από το μητρώο των γεννήσεων, που καλύπτουν το σύνολο της χώρας. Η πληρότητα ήταν δυνατή λόγω του μικρού μεγέθους του τοπικού πληθυσμού (264 736 κάτοικοι το 2007). Αυτό μας επέτρεψε να επικοινωνήσετε με σχεδόν όλους τους πιθανούς ελέγχους, ακόμη και απλά με το όνομα, την ημερομηνία ή τον τόπο διαμονής. Πεντακόσια είκοσι συμμετέχοντες είχαν δύο γονείς της Πολυνησίας προέλευσης και 82 από αυτούς είχαν μια πολυνησιακή γονέα και ένα μη-Πολυνησίας γονέα (

i

.

e

. Ασιατικής, ευρωπαϊκή ή άλλη εθνική καταγωγή ).

Η

Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη ρωτήθηκαν. Επιδημιολογικές και ανθρωπολογικές πληροφορίες συλλέχθηκαν, συμπεριλαμβανομένων ύψος, το βάρος, την εθνική καταγωγή των γονέων, και τις διατροφικές συνήθειες. Μια λεπτομερής εκτίμηση των δόσεων ακτινοβολίας σε διαφορετικές ηλικίες κατά τη διάρκεια δοκιμών ατμοσφαιρική πυρηνική έχει πραγματοποιηθεί [13], με βάση τα ραδιενεργά στοιχεία νέφος που δημοσιεύθηκε από τη Γαλλία στο τέλος κάθε έτους των εξετάσεων, στις

131I και μετράει

137Cs σε φρέσκο ​​γάλα και του συνόλου των g-δραστηριότητα και

137Cs σε λαχανικά και ψάρια, καθώς και για μετεωρολογικά δεδομένα 21 ημέρες πριν και επτά ημέρες μετά από κάθε δοκιμή. Εκτίμηση της στάθμης του νερού σε δεξαμενές πριν από κάθε δοκιμή, χρησιμοποιήθηκαν επίσης το μέγεθος των δεξαμενών και πληροφορίες σχετικά με τον άνεμο και τη βροχή. Για κάθε συμμετέχοντα μελέτης, η συνολική δόση του θυρεοειδούς ήταν το άθροισμα των δόσεων του θυρεοειδούς ανακατασκευάστηκε για κάθε δοκιμή, λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία, την πηγή του πόσιμου νερού και των δεδομένων που συλλέγονται στο ερωτηματολόγιο διατροφής. Η ατομική κατανάλωση του κάθε τροφίμου σε μια δεδομένη ηλικία προέκυψε από τις πληροφορίες σχετικά με την κατανάλωση κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας που λαμβάνονται στη συνέντευξη, χρησιμοποιώντας την ηλικία ειδικούς παράγοντες κλιμάκωσης. ανακατασκευή δόση διεξήχθη χωρίς τη γνώση της υπόθεσης ή τον έλεγχο κατάστασης του υποκειμένου.

Τετρακόσια πενήντα δύο συμμετέχοντες (177 περιπτώσεις και 275 έλεγχοι) έδωσαν τη συγκατάθεσή τους για τη βιολογική δειγματοληψία και γενετικές αναλύσεις. Για 307 από αυτούς, στοματική κύτταρα του δείγματος χρησιμοποιώντας Epicentre βιοτεχνολογίες MasterAmp στοματικό σκούπισμα βούρτσες (Madison, WI, USA), και για τους άλλους 145, ένα δείγμα σάλιου συλλέχθηκαν με χρήση ενός κιτ συλλογής DNA Genotek Oragene DNA (Οτάβα, Καναδάς). Γονιδιωματικό DNA (gDNA) εκχυλίστηκε από αυτά τα δείγματα με ένα Qiagen Autopure LS (Courtaboeuf. Γαλλία). Η gDNA στη συνέχεια ποσοτικά με την Life Technologies PicoGreen (Saint-Aubin, Γαλλία).

Γονοτυπικές

Για rs965516 και rs1867277 SNP, 10 ng gDNA αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα ειδικό TaqMan προ-σχεδιασμένες Γονοτυπικές SNP Δοκιμασία (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Οι ενδείξεις φθορισμού και οι αναλύσεις των δεδομένων έγιναν με το σύστημα ανίχνευσης ΑΒΙ PRISM 7900HT Sequence. Για rs944289 και rs1801516, 25 ng gDNA αναλύθηκαν με τη χρήση υψηλής ανάλυσης τήξης καμπύλη (HRM), με ειδικό ανιχνευτή. Μερικά αντιπροσωπευτικά δείγματα επανα-αλληλουχήθηκαν με τερματισμού χρωστικής για να επιβεβαιώσει την γονότυπο [42]. αναγνώσεις φθορισμού και οι αναλύσεις των δεδομένων έγιναν με τους Idaho Technology LightScanner Inc. Hi-Res τήξεως συστήματος.

Ο πολυμορφισμός μήκους rs71369530 στο

FOXE1

οφείλεται σε ένα μεταβλητό αριθμό επαναλήψεων αλανίνης. Τριάντα νανογραμμάρια gDNA ενισχύθηκε με PCR με φθορισμό επισημασμένο στο άκρο προς τα εμπρός εκκινητές (5′-6-FAM ή 5′-εξ), με τη χρήση ΚΑΠΑ 2G Fast HotStart Readymix (ΚΑΠΑ Biosystems, Woburn, ΜΑ, ΗΠΑ) σε μία 10 μΐ -τελικό όγκο αντίδρασης (0,5 mM ΜαΟΙ

2, 5% DMSO, 0,25 μΜ εκκινητές). Η φθορισμό σημασμένο προϊόν PCR φορτώθηκε σε ένα τριχοειδές sequencer ΑΒΙ 3730 και αναλύονται ως πολυμορφισμός μεταβλητό θραύσμα μήκους χρησιμοποιώντας GENSCAN μέγεθος πρότυπο ROX-500 ως εσωτερικά πρότυπα μεγέθους. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν και κατέστησαν ορατά με V3.7 Genotyper Λογισμικό. Για τον προσδιορισμό του αριθμού των επαναλήψεων που αντιστοιχεί σε κάθε αλληλόμορφο που προσδιορίζονται στη δοκιμασία προσδιορισμού του γονότυπου, τα προϊόντα PCR από 6 ομόζυγα άτομα ήταν Sanger ακολουθία.

Οι αλληλουχίες όλων των εκκινητών PCR, ανιχνευτές HRM, ανιχνευτές TaqMan, και όλα τα PCR συνθήκες είναι διαθέσιμα από τους συγγραφείς κατόπιν αιτήματος.

Το ποσοστό του γονότυπου με επιτυχία δειγμάτων DNA ήταν 95,1% για rs944289 (κοντά στο

NKX2-1

), 90,3% για rs965513 (κοντά στο

FOXE1

), 79,4% για rs1867277 (5’UTR του

FOXE1

), 93,6% για rs71369530 (πολυ-αλανίνης επέκταση στο

FOXE1

) και 98,5% για το rs1801516 (

ATM

), αντίστοιχα. διατίθενται ανεπεξέργαστα δεδομένα του γονότυπου στον Πίνακα S1.

Στατιστικές αναλύσεις

Αν και αυτή η μελέτη ασθενών-μαρτύρων ήταν συμφωνημένα μία, κάθε περίπτωση που ταιριάζουν με 1 έως 2 ελέγχους για την ηλικία και το φύλο, δεν ήμασταν σε θέση να χρησιμοποιήσει την ανάλυση παλινδρόμησης υπό όρους, επειδή το DNA δεν συλλέγονται για όλες τις περιπτώσεις και τους ελέγχους και αυτό θα διεξάγει σε εξάλειψη πολλών στρωμάτων, λόγω του DNA που λείπουν, είτε για την περίπτωση ή για κάθε ένα από τα χειριστήρια. Η συσχέτιση μεταξύ των πέντε αυτών πολυμορφισμών και τον κίνδυνο DTC αξιολογήθηκε με τη χρήση πολλαπλών λογιστικών παλινδρομήσεων, στρωματοποιημένη ανά ηλικία και φύλο, και υποθέτοντας συν-κυρίαρχη, κυρίαρχη, και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα της κληρονομίας [43-44]. Αργού αναλύσεις και αναλύσεις που ρυθμίζεται ως προς το ΒΜΙ, BSA, η εθνικότητα και η δόση ακτινοβολίας διεξήχθησαν. Δοκιμές για την αλληλεπίδραση έγιναν για να καθοριστεί αν οι υποθετικές ενώσεις των SNPs με τον κίνδυνο ανάπτυξης DTC τροποποιήθηκαν από παραμέτρους όπως η BSA, BMI, την εθνικότητα, τη δόση της ακτινοβολίας, και διαιτητική πρόσληψη ιωδίου [43]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν με το λογισμικό SAS, έκδοση 9.3 (SAS Institute Inc, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Ηλικιακή κατανομή των συμμετεχόντων στην μελέτη, κατά τη στιγμή της διάγνωσης του καρκίνου του θυρεοειδούς ή αντίστοιχη ηλικία για τους ελέγχους, κυμάνθηκε από 10 έως 62 και διαιρέθηκε σε επτά ομοιογενείς τάξεις, οι οποίες στη συνέχεια χρησιμοποιείται μαζί με το φύλο για τη διαστρωμάτωση των περιπτώσεων και ελέγχων για στατιστικές αναλύσεις. Δύο ομάδες είχαν σχεδιαστεί για την εθνοτική καταγωγή: τα άτομα με δύο Πολυνησίας γονείς και άλλους. Για ΔΜΣ, BSA, και διαιτητική πρόσληψη ιωδίου, τις διαμέσους των κατανομών μεταξύ των θηλυκών γονότυπου ελέγχους (25,7 kg /m

2, 1,8 m

2, 132,2 μg /ημέρα, αντίστοιχα) και οι διάμεσοι των κατανομών μεταξύ των αρσενικών γονότυπος ελέγχων (30,1 kg /m

2, 2,1 m

2, 146,9 μg /ημέρα, αντίστοιχα) χρησιμοποιήθηκαν ως όρια για τη δημιουργία δύο ομάδες μεταξύ των συμμετεχόντων στη μελέτη μας. Τέλος, τα άτομα επίσης ομαδοποιούνται σε δύο ομάδες για τη δόση ακτινοβολίας που λαμβάνεται στο θυρεοειδή πριν από την ηλικία των 15, ανάλογα με το αν η δόση ήταν κάτω ή πάνω από τη μέση δόση υπολογίζεται μεταξύ των γονότυπου ελέγχους (0,37 mGy).

Γονότυπος συχνότητες και έλασσον αλληλόμορφο συχνότητες (MAFs) υπολογίστηκαν σε περιπτώσεις και σε ελέγχους. Στη συνέχεια αξιολογήθηκαν για αναχώρηση από Hardy-Weinberg ισορροπία, χρησιμοποιώντας ένα χ

2 τεστ (βλέπε πίνακα 1). Ο γονότυπος G /G για rs965513, rs1867277 και rs1801516, και ο γονότυπος C /C για rs944289 θεωρήθηκαν προγονική, επειδή ήταν οι πιο συχνές γονότυπους στην πολυνησιακή πληθυσμού. Για το

FOXE1

πολυ-αλανίνης τέντωμα πολυμορφισμό, τα διαφορετικά μεγέθη αλληλομόρφων είχαν κωδικοποιηθεί σε δύο κατηγορίες: τις βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες αλληλόμορφα. Οι κοντές αλληλόμορφα (S) περιελάμβανε τα αλληλόμορφα που κωδικοποιούν για ένα τμήμα 12-14 αλανίνες, ενώ οι μακρές αλληλόμορφα (L) περιελάμβανε τα αλληλόμορφα που κωδικοποιεί ένα τέντωμα του 16-19 αλανίνες (πίνακας 5). Επειδή οι σύντομες αλληλόμορφα ήταν συχνότερες στην μελέτη πληθυσμού, το γονότυπο S /S ήταν το σχέδιο που επιλέγεται να είναι η αναφορά.

Η

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. δεδομένα προσδιορισμού του γονότυπου που λαμβάνονται για τα 5 δοκιμαστεί πολυμορφισμούς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0123700.s001

(XLSX)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τον John Paoaafaite και Joseph Teuri , ο οποίος επικοινώνησε και συνέντευξη περιπτώσεις και τους ελέγχους για τη μελέτη. Τέλος, θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω Π Μοράλες, J. Iltis, Π Ζιρώ, Ρ Didiergeorge, Μ Brisard, Γ Soubiran, Β Caillou, Ρ Ντουπίρ, J. Ienfa, G. de Clermont, Ν Cerf, Β Oddo, Μ Bambridge, Γ Baron, Α Mouchard-Rachet, O. Simonet, Δ Lamarque, J. Vabret, J. Delacre, MP Darquier, και J. Leninger, για τη βοήθειά τους στη συλλογή των περιπτώσεων ή στην οργάνωση της μελέτης ασθενών-μαρτύρων.