Αφηρημένο

Πολλά συστατικά του Αρχηγού (Σύγκλιση των ορμονών, φλεγμονή, και Ενέργειας σχετικούς παράγοντες) οδός θα μπορούσε να επηρεάσει την επιβίωση δεδομένη τη συμμετοχή τους στην ανάπτυξη των κυττάρων, την απόπτωση, αγγειογένεση, και η διέγερση εισβολή όγκου. Χρησιμοποιήσαμε ARTP (Adaptive Rank περικοπής Προϊόντος) για να ελέγξετε αν τα γονίδια στο μονοπάτι συνδέθηκαν με ορθοκολικό ειδική θνησιμότητα λόγω καρκίνου. καρκίνο του παχέος εντέρου (n = 1555) και του καρκίνου του ορθού (n = 754) περιπτώσεις ακολουθήθηκαν σε διάστημα πέντε ετών. Την ηλικία, το κέντρο, το στάδιο κατά τη διάγνωση, και του όγκου μοριακό φαινότυπο εξετάστηκαν κατά τον υπολογισμό σ τιμές ARTP. Μια πολυγονιδιακή βαθμολόγηση κινδύνου χρησιμοποιήθηκε για να συνοψίσει το μέγεθος του κινδύνου που συνδέεται με αυτήν την οδό. Η JAK /STAT /SOC ήταν σημαντική για την επιβίωση του καρκίνου του παχέος εντέρου (P

ARTP = 0,035). Δεκαπέντε γονίδια (

DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, ΜΜΡ1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, Smad3, TLR2, ΤΥΚ2

, και

VDR

) σχετίστηκαν με άνω και κάτω τελεία θνησιμότητα από καρκίνο (P

ARTP & lt? 0,05)?

JAK2

(P

ARTP = 0,0086),

PIK3CA

(P

ARTP = 0,0098), και

Smad3

(P

ARTP = 0,0059 ) είχαν τις ισχυρότερες ενώσεις. Πάνω από 40 SNPs σχετίζονταν σημαντικά με την επιβίωση εντός των 15 σημαντικών γονιδίων (P

ARTP & lt? 0,05).

Smad3

είχε την ισχυρότερη συσχέτιση με την επιβίωση (HR

GG 2,46 95% CI 1.44,4.21 P

Ttrnd = 0.0002). Επτά γονίδια (

IL2RA, ΙΙ_8γΑ, ΙΙ_8γΒ, IRF2, RAF1, RUNX3

, και

SEPX1

) ήταν σημαντικά σχετίζεται με τον καρκίνο του ορθού (P

ARTP & lt? 0,05). Το HR για τον ορθοκολικό ειδική θνησιμότητα λόγω καρκίνου μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου του παχέος εντέρου στην ανώτερη ομάδα σε κίνδυνο αλληλόμορφα ήταν 11,81 (95% CI 7,07, 19. 74) και ήταν 10.99 (95% CI 5.30, 22.78) για τον καρκίνο του ορθού. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι αρκετά γονίδια στο μονοπάτι CHIEF είναι σημαντικές για την επιβίωση του παχέος καρκίνο? ο κίνδυνος που συνδέεται με την επικύρωση της οδού πλεονεκτήματα σε άλλες μελέτες

Παράθεση:. Slattery ML, Lundgreen Α (2014) Η Επίδραση του Αρχηγού δρόμος για καρκίνο του παχέος εντέρου-ειδική θνησιμότητα. PLoS ONE 9 (12): e116169. doi: 10.1371 /journal.pone.0116169

Επιμέλεια: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: 18η Σεπτεμβρίου 2014? Αποδεκτές: 30 Νοεμβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 26 Δεκ 2014

Copyright: © 2014 Slattery, Lundgreen. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι, για τις εγκεκριμένες λόγους, ορισμένοι περιορισμοί πρόσβασης ισχύει για τα στοιχεία στα οποία βασίστηκαν τα συμπεράσματα. Ηθικά περιορισμοί ισχύουν για το σύνολο δεδομένων σε επίπεδο ασθενών, στις οποίες βασίζονται οι αναλύσεις που παρουσιάζονται, λόγω της φύσης των εντύπων συγκατάθεσης υπογραφεί, πληροφορίες προσωπικού που περιέχονται στη βάση δεδομένων, και η IRB έγκριση. Οι περιορισμοί αυτοί εμποδίζουν τα δεδομένα από το να γίνει πλήρως διαθέσιμο σε ένα δημόσιο χώρο αποθήκευσης. Οι ενδιαφερόμενοι ερευνητές παρακαλούνται να επικοινωνήσουν με το αντίστοιχο συγγραφέα για περισσότερες πληροφορίες

Χρηματοδότηση:. Η χρηματοδότηση παρέχεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (CA48998), η οποία δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, η συλλογή και ανάλυση δεδομένων, απόφαση δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ (Σύγκλιση των ορμονών, Φλεγμονή, και Ενέργεια σχετικούς παράγοντες) οδός ενσωματώνει στοιχεία κεντρικής σημασίας για την αιτιολογία του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) [1]. Το μονοπάτι αναπτύχθηκε με βάση τις γνώσεις μας σχετικά με την επιδημιολογία της CRC και τα γονίδια που μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μέσω βασικά συστατικά της οδού, συμπεριλαμβανομένων των ορμονών, φλεγμονή, και παράγοντες που σχετίζονται με την ενέργεια [1]. Πολλά γονίδια στο μονοπάτι θα μπορούσε να επηρεάσει την εξέλιξη του όγκου και την πρόγνωση δεδομένη την ανάπτυξή τους εμπλοκή των κυττάρων, την απόπτωση, την προώθηση της φλεγμονής και αγγειογένεσης, ανοσοαπόκριση, και τη διέγερση της εισβολής και της μετάστασης των όγκων [2]. Ο κύριος κορμός του μονοπατιού περιέχει μια κινάση σερίνης /θρεονίνης πρωτεΐνης 11 (STK11 ή LKB1), στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), και το ογκοκατασταλτικό ΡΤΕΝ (tensin φωσφατάση ομόλογο διαγράφεται στο χρωμόσωμα 10). STK11 ανταποκρίνεται στις αλλαγές στην κυτταρική ενεργειακό ισοζύγιο (επίπεδα ΑΤΡ) [3], [4], και ρυθμίζει ολόκληρο το σώμα της ευαισθησίας στην ινσουλίνη [5], [6]. ΝΡκΒ είναι ένας σημαντικός παράγοντας πυρηνικής μεταγραφής που ρυθμίζει κυτοκίνες και είναι κρίσιμης σημασίας για τη ρύθμιση της ογκογένεσης, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση, απόκριση σε οξειδωτικό στρες και φλεγμονή ενώ αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της σηματοδότησης κυτταρικής ανάπτυξης και είναι ένας σημαντικός μεσολαβητής της αγγειογένεσης των όγκων [7] [8].

οι κυτοκίνες όπως ιντερλευκίνες, TGFβ σηματοδότησης οδό, ιντερφερόνες και παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF), αποτελούν βασικά στοιχεία της φλεγμονώδους διαδικασίας στη ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ μονοπάτι. Η οδός ΤΟΡ-β-σηματοδότηση εμπλέκεται σε όλες τις πτυχές της ογκογένεσης, συμπεριλαμβανομένης της διέγερσης διείσδυση και μετάσταση όγκων [2]. μεταγωγή σήματος και την ενεργοποίηση της μεταγραφής (STAT) και ενεργοποιημένα από μιτογόνο κινάσες γονίδια (ΜΑΡΚ) που συμμετέχουν στην φλεγμονή και μεταβολική σηματοδότηση που σχετίζεται με τις ορμόνες και παράγοντες σχετίζονται με την ενέργεια. MAPKs χρησιμεύσει ως σημείο ολοκλήρωσης για πολλαπλά βιολογικά σήματα και εμπλέκονται σε μία ποικιλία κυτταρικών διεργασιών, όπως πολλαπλασιασμό. Αγγειογένεση και η φλεγμονή είναι σήμα κατατεθέν χαρακτηριστικά της ογκογένεσης [9] καθώς και τα βασικά στοιχεία της ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ μονοπάτι, έτσι είναι λογικό να υπόθεση ότι οι επιρροές μονοπάτι επιβίωσης.

Σε αυτή την εργασία, θα συνοψίσει τη σημασία αυτής της οδού, όπως σχετίζεται με την επιβίωση μετά τη διάγνωση του παχέος εντέρου ή του καρκίνου του ορθού με τη χρήση Adaptive Rank Αποκοπή Προϊόν (ARTP), με βάση την προηγούμενη εργασία μας που αξιολόγησε την οδό με παχέος εντέρου και του ορθού κίνδυνο καρκίνου όπου θα τεκμηριώνεται συνολικού κινδύνου, καθώς και κίνδυνοι που σχετίζονται με όγκο μοριακό φαινότυπο [10]. Αυτό το στατιστικό πρόγραμμα χρησιμοποιεί μια μέθοδο μετάθεση που μας επιτρέπει να συνοψίσουμε όλη γονίδια εντός υπο-μονοπάτια του συνολικού μονοπατιού για να εκτιμηθεί η συσχέτιση με την επιβίωση της οδού, τα γονίδια, και SNPs στο εσωτερικό της οδού. Για να εκτιμηθεί περαιτέρω το μέγεθος του συλλόγου αυτού του μονοπατιού για την επιβίωση, χρησιμοποιούμε μια πολυγονιδιακή βαθμολόγηση κινδύνου που βασίζεται στα παραλλαγμένο ευρήματα ARTP.

Μέθοδοι

Δύο πληθυσμοί μελέτη συμμετείχαν σε αυτές τις αναλύσεις . Η πρώτη μελέτη, μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό του καρκίνου του παχέος εντέρου, περιλαμβάνονται περιπτώσεις (n = 1.555 με πλήρη στοιχεία γονότυπο) εντοπίζονται μεταξύ 1ης Οκτωβρίου 1991 και 30ης Σεπτεμβρίου του 1994 που ζουν στην μητροπολιτική περιοχή Twin Cities ή επτά νομών περιοχή της Γιούτα ή είναι εγγεγραμμένοι στο Kaiser Permanente Medical Care Πρόγραμμα της Βόρειας Καλιφόρνιας (KPMCP) [11]. Η δεύτερη μελέτη, με τις ίδιες μεθόδους συλλογής δεδομένων, περιλαμβάνονται περιπτώσεις με καρκίνο του κόμβου ορθοσιγμοειδικής ή του ορθού (n = 754 περιπτώσεις με πλήρη στοιχεία γονότυπος) που εντοπίστηκαν μεταξύ Μαΐου 1997 και Μαΐου 2001, στη Γιούτα και στο KPMCP [12]. Επιλέξιμες περιπτώσεις ήταν μεταξύ 30 και 79 ετών κατά τη στιγμή της διάγνωσης, που ζουν στη γεωγραφική περιοχή μελέτης, αγγλόφωνο, διανοητικά αρμόδια για να ολοκληρωθεί η συνέντευξη, και χωρίς προηγούμενο ιστορικό CRC, και καμία προηγούμενη διάγνωση οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, ελκώδη κολίτιδα, ή ασθένεια του Crohn. Περιπτώσεις που δεν πληρούν τα κριτήρια αυτά ήταν μη επιλέξιμες, όπως ήταν τα άτομα που δεν ήταν μαύρο, λευκό, Ισπανόφωνος, ή της Ασίας (για τη μελέτη του καρκίνου του ορθού). Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση on Board κριτική Θεσμικών εγκριθεί έντυπα συγκατάθεσης πριν από τη συμπλήρωση του ερωτηματολογίου μελέτη? το πρωτόκολλο έντυπο συγκατάθεσης και η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο κριτική Θεσμική για τα Ανθρώπινα Θέματα στο Πανεπιστήμιο της Γιούτα, Kaiser Permanente Medical Research Program, και το Πανεπιστήμιο της Μινεσότα.

Tumor Registry Data

Όγκων δεδομένα μητρώου ελήφθησαν για να καθοριστεί το στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση και μήνες επιβίωσης μετά τη διάγνωση. το στάδιο της νόσου ήταν κατηγοριοποιούνται χρησιμοποιώντας την έκτη έκδοση της Μικτής Επιτροπής του American για τον Καρκίνο (AJCC) κριτήρια στάσης. Ένας παθολόγος στη Γιούτα έκανε όλα νόσο στάσης. Τοπική μητρώα του όγκου παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την παρακολούθηση των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων ζωτική κατάσταση, αιτία θανάτου, και συμβάλλοντας αιτία θανάτου. Παρακολούθηση λήφθηκε για όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη και τερματίστηκε για το Colon Cancer Study το 2000 και για τη Μελέτη του καρκίνου του ορθού το 2007. Εκείνη την εποχή όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη είχαν πάνω από πέντε χρόνια παρακολούθησης.

Όγκων δείκτη δεδομένων

οι όγκοι που ορίζονται από συγκεκριμένες μοριακές αλλαγές: κάθε TP53

μετάλλαξη? οποιαδήποτε

KRAS

μετάλλαξη? MSI +? και CpG νησί Methylator φαινότυπο (CIMP). κατάσταση CIMP βασίστηκε στην κλασική πίνακα και ορίζονται ως θετικό εάν τουλάχιστον δύο από τις πέντε δεικτών μεθυλιώθηκαν [13]. Μικροδορυφορικού αστάθεια (MSI) βασίστηκε σε

BAT26

,

ΤΟΡβΚΙΙ

, και ένα πάνελ των 10 επαναλήψεων τετρανουκλεοτιδικές που έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται ιδιαίτερα με τον Πίνακα Bethesda [14]? μελέτη μας έγινε πριν από την ανάπτυξη Bethesda Panel. Τα στοιχεία αυτά περιλαμβάνονται στην ανάλυση δεδομένου ότι έχουμε δείξει ότι όγκου επιρροές φαινότυπο επιβίωση μοριακή και συνδέεται με SNPs σε αυτό το μονοπάτι [10],

επιλέχθηκαν [15]

TagSNP Επιλογή και Γονοτυπικές

TagSNPs χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες παραμέτρους: r

2 = 0,8 ορίζονται μπλοκ LD χρησιμοποιώντας Καυκάσου χάρτη LD, τα ανήλικα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) & gt? 0.1, εύρος = -1500 bps από το κωδικόνιο έναρξης σε 1500 bps από το κωδικόνιο τερματισμού, και 1 SNP /LD bin. Όλοι οι δείκτες ήταν ο γονότυπος χρησιμοποιώντας μια προσαρμοσμένη πολυπλεξίας μορφή δοκιμασίας σειρά χάντρα με βάση τη χημεία GoldenGate (Illumina, Σαν Ντιέγκο, Καλιφόρνια). Ένας συντελεστής προσδιορισμού του γονότυπου του 99,85% επιτεύχθηκε. Τυφλωμένος εσωτερικές επαναλήψεις αντιπροσώπευαν το 4,4% του συνόλου του δείγματος. Το αντίγραφο ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 100,00%. S1 κατάλογος Πίνακας όλα τα γονίδια που περιλαμβάνονται στην υπο-μονοπάτι ενώ ο αριθμός S2 κατάλογος Πίνακας SNPs αξιολογείται για κάθε γονίδιο και το

αξία ARTP P για κάθε γονίδιο στην πλατφόρμα. Αναλύσαμε τα δεδομένα από 155 γονίδια, τα οποία περιλαμβάνονται 10 γονίδια που είχαν προηγουμένως αξιολογηθεί στο εργαστήριο μας (

VDR

,

ESR1

,

eSR2

,

AR

,

IGF1

,

IGF1R

,

IGFBR3

,

IRS1

,

IRS2

, και

PPARG

) μαζί με 145 γονίδια από την πλατφόρμα Illumina. Η αρχική πλατφόρμα περιλαμβάνονται 1536 SNPs, από αυτές, 1381 είχαν επιτυχία αναλύθηκαν από Illumina. Συμπεριλάβαμε στην ανάλυσή μας μόνο οι SNPs ήταν & gt? 95% του πληθυσμού είχε αποτελέσματα, αφήνοντας 1246 SNPs για ανάλυση Όχι καταλογισμό έγινε

Στατιστικές Μέθοδοι

Ο στόχος της ανάλυσης ήταν να αξιολογηθεί. οι συνολικές συσχετίσεις μεταξύ γονιδίων και μονοπατιών που σχετίζονται με παχέος εντέρου και του ορθού επιβίωσης του καρκίνου. Για να γίνει αυτό, χρησιμοποιήσαμε ARTP, ένα στατιστικό πρόγραμμα που χρησιμοποιεί ένα εξαιρετικά αποδοτικό αλγόριθμο μετάθεσης για τον προσδιορισμό σημασία στο γονίδιο, υπο-μονοπάτι, και το επίπεδο της οδού για την επιβίωση μετά τη διάγνωση με παχέος εντέρου ή καρκίνο του ορθού [16]. Vital κατάσταση και την επιβίωση μήνες ήταν μετατεθούν 10.000 φορές μέσα σε R έκδοση 3.0.2 (R Ίδρυμα για στατιστικούς υπολογισμούς, Βιέννη, Αυστρία). Δεδομένου ότι η εστίασή μας ήταν παχέος ειδική θνησιμότητα λόγω καρκίνου, οι άνθρωποι που πέθαναν από άλλα αίτια ή που χάθηκαν κατά την παρακολούθηση είχαν λογοκριθεί κατά την ημερομηνία του θανάτου ή της τελευταίας επαφής. Μήνες επιβίωσης υπολογίστηκαν από την ημερομηνία της διάγνωσης μέχρι το τέλος της παρακολούθησης ή την ημερομηνία της τελευταίας επαφής. μοντέλα αναλογικών κινδύνων κατά Cox προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, τη φυλή /εθνικότητα, το φύλο, AJCC στάδιο, και του όγκου μοριακό φαινότυπο. Όγκοι που ορίζονται από συγκεκριμένες μοριακές αλλαγές: κάθε

TP53

μετάλλαξη? οποιαδήποτε

KRAS

μετάλλαξη? MSI +? και CIMP υψηλή. Καθώς το ποσοστό της MSI + όγκους στους ορθού περιπτώσεις ήταν & lt? 3% [17], δεν είχαμε συμπεριλάβει αυτούς τους δείκτες όγκου ως μεταβλητή προσαρμογής για τον καρκίνο του ορθού. Ενώσεις με SNPs στο ARTP εκτιμήθηκαν υποθέτοντας ένα μοντέλο πρόσθετο, εκτός εάν ένας προκαταρκτικός έλεγχος των λόγων κινδύνου έδειξε μια κυρίαρχη ή υπολειπόμενη τρόπο κληρονομικότητας. Για SNPs με το γονίδιο σ τιμές & lt? 0,05 που συνδέθηκαν με παχέος εντέρου ή του καρκίνου του ορθού με βάση τα αποτελέσματα ARTP, αναφέρουμε αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) αξιολογούνται από τα μοντέλα Cox αναλογικών κινδύνων στην SAS για να δείξει το μέγεθος της η συσχέτιση μεταξύ αυτών των SNPs και κίνδυνο θανάτου μετά από τη διάγνωση με παχέος εντέρου ή καρκίνο του ορθού? αναφέρουμε, επίσης, σ τιμές για τεστ λόγου πιθανοφανειών (LRT). Εμείς περιλαμβάνουν εκείνα τα γονίδια που συνέβαλαν στην ARTP παραλλαγμένο τιμή p γονίδιο αναφοράς, δεδομένου ότι θα μπορούσε ενδεχομένως να υποδεικνύουν μεγαλύτερη σημασία και έχουν ενδιαφέρον για την αντιγραφή αλλού. Εμείς δεν προσαρμόσει περαιτέρω ενώσεις SNP για πολλαπλές συγκρίσεις, δεδομένου αναλυτική προσέγγιση μας είναι πάνω προς τα κάτω: κοιτάζοντας τη συνολική πορεία (όπου ο αριθμός των γονιδίων που ρυθμίζονται), τα γονίδια (όπου ο αριθμός των SNPs ρυθμίζονται), και SNPs που συμβάλλουν σημαντικά παραλλαγμένο P

αξίες ARTP. Γονίδια αποδόθηκαν σε ένα μόνο υπο-μονοπάτι πριν από τις ιεραρχικές αναλύσεις. Ωστόσο, συνειδητοποιούμε πολλά γονίδια θα μπορούσε να λειτουργήσει και σε άλλες υπο-μονοπάτια με τα οποία δεν είχαν εκχωρηθεί για ανάλυση.

Για να συνοψίσουμε τον κίνδυνο που συνδέεται με την οδό ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ, υπολογίσαμε πολυγονιδιακή περίληψη βαθμολογίες. Για την εκτίμηση του κινδύνου συντηρητικά, συμπεριλάβαμε στα μοντέλα κινδύνου SNPs από γονίδια όπου οι τιμές ρ γονίδιο ARTP ήταν 0,10 ή λιγότερο και οι τιμές ρ SNP εντός αυτών των γονιδίων ήταν 0,10 ή λιγότερο. Η ανάλυσή μας περιλαμβάνει SNPs με p & lt? 0.10 μόνο από αυτά τα γονίδια, όπου η P

ARTP ήταν & lt? 0.10. Έτσι, περιλαμβάνουν SNPs που δεν ήταν στατιστικά σημαντικές και παραλείπουμε SNPs που ήταν στατιστικά σημαντικές σε γονίδια, όπου το P

ARTP ήταν & gt? 0.10. Δεδομένου ότι τα γονίδια που σχετίζονται με πολλαπλά υπο-μονοπάτια, εμείς δεν περιορίζουν με γονίδια όπου η υπο-μονοπάτι ήταν σημαντική. Εάν SNPs εντός του ίδιου γονιδίου είχαν r

2 τιμές του 0,80 ή μεγαλύτερη μόνο ένας SNP συμπεριλήφθηκε στο μοντέλο. Κίνδυνος μοντελοποιήθηκε χρησιμοποιώντας αλληλόμορφα σε κίνδυνο, χρησιμοποιώντας όλα τα γονότυπους με το γονότυπο χαμηλού κινδύνου ή αναφοράς της ομάδας ως μηδέν. Για το συν-κυρίαρχο ή πρόσθετο μοντέλο σκορ μηδέν, ένα ή δύο ανατέθηκε σε σχέση με τον αριθμό των σε κίνδυνο αλληλόμορφα, ενώ δεκάδες μηδέν ή δύο ορίστηκαν για τις κυρίαρχες και υπολειπόμενες μοντέλα, προκειμένου να λαμβάνει υπόψη τον κίνδυνο που σχετίζεται με τα διάφορα γονότυπους. Πολυγονιδιακή βαθμολογίες χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια για να συνοψίσει κινδύνου σε όλα τα γονίδια και SNPs να συλλάβει καλύτερα τον κίνδυνο που συνδέεται με την οδό.

Αποτελέσματα

Η πλειοψηφία των συμμετεχόντων στην μελέτη ήταν ηλικίας άνω των 60 ετών, ήταν μη -Hispanic λευκό, και αρσενικό (Πίνακας 1). Οι περισσότερες περιπτώσεις διαγνώστηκαν με AJCC Στάδιο 1 ή 2 όγκων. Στο τέλος της παρακολούθησης περίπου το 35% των συμμετεχόντων στην μελέτη είχαν πεθάνει. Η συνολική διαδρομή δεν ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση είτε παχέος εντέρου ή του ορθού (Πίνακας 2). Ωστόσο, η JAK /STAT /SOC ήταν σημαντική για την επιβίωση του καρκίνου του παχέος εντέρου (P

ARTP = 0,035) και η ιντερλευκίνη οδός ήταν οριακής σημασίας για τον καρκίνο του ορθού (P

ARTP = 0,06).

Η

Ωστόσο διάφορα γονίδια εντός των υπο-μονοπάτια ήταν σημαντικές για την άνω και κάτω τελεία (Πίνακας 3) και του ορθού (Πίνακας 4) τη θνησιμότητα από καρκίνο. Δεκαπέντε γονίδια (

DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, ΜΜΡ1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, Smad3, TLR2, ΤΥΚ2

, και

VDR

) ήταν σημαντικά σχετίζονται με θνησιμότητας από καρκίνο του παχέος εντέρου στο & lt? 0,05? επιπλέον 15 γονίδια είχαν το γονίδιο P

αξίες ARTP μεταξύ 0.05 και 0.10 (βλ S3 πίνακα). Τα γονίδια που είχαν πιο σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση ήταν

JAK2

(P

ARTP = 0,0086),

PIK3CA

(P

ARTP = 0,0098), και

Smad3

(P

ARTP = 0,0059). Πάνω από 40 SNPs σχετίζονταν σημαντικά με την επιβίωση εντός των 15 σημαντικών γονιδίων (P

ARTP & lt? 0,05). Από αυτά τα SNPs,

Smad3

είχε την ισχυρότερη συσχέτιση με την επιβίωση (HR

GG 2,46 95% CI 1.44,4.21 P

LRT = 0.0002). Δέκα SNPs σε πέντε γονίδια είχαν P τιμές μικρότερες από 0.005, συμπεριλαμβανομένων των

IL6

rs1800796 (HR

GG 0,55 95% CI 0,36, 0,84),

IRF2

rs12504466 (HR

TT 1,51 95% CI 1.14,1.99), rs793814 (HR

TT /AA 0,57 95% CI 0.39,0.83), και rs3775582 (HR

AA /AT 0.67 95% CI 0.50,0.89),

JAK2

rs7043371 (HR

AT /TT 0,63 95% CI 0.47,0.84) και rs10815160 (HR

TT 1,62 95% CI 1.07,2.47),

SEPX1

rs732510 (HR

AA /AG 1,47 95% CI 1.13,1.90), και

Smad3

rs893473 (HR

CC 1,45 95% CI 1.14,1.83) rs1866317 (HR

CC 1,47 95% CI 1.14,1.90) και rs12708492 (HR

CC 1,52 95% CI 1.16,2.00).

Η

Λιγότερες γονίδια που σχετίζονται με την επιβίωση μετά τη διάγνωση με καρκίνο του ορθού ό, τι για τον καρκίνο του παχέος εντέρου (Πίνακας 4). Επτά γονίδια (

IL2RA

,

ΙΙ_8γΑ

,

ΙΙ_8γΒ

,

IRF2

,

RAF1

,

RUNX3

και

SEPX1

) είχαν P

αξίες ARTP & lt? 0,05, ενώ εννέα γονίδια (

BmP1

,

BMPR1A

,

eSR2

,

IL1A

,

IL3

,

PRKAG2

,

SOCS1

,

STK11

, και

TSC2

) είχαν P

τιμές ARTP μεταξύ 0,05 και 0,10 (S4 πίνακα).

SEPX1

rs732510 συνδέθηκε τόσο με παχέος εντέρου και του ορθού θνησιμότητας με παρόμοια μεγέθη του συνεταιρίζεσθαι. Αρκετές SNPs στα γονίδια με P

ARTP & lt? 0.05 είχε επίσης γραμμικές τιμές τάση P & lt? 0.005, συμπεριλαμβανομένων των

IR2RA

rs7072398 (HR

GG 0,62 95% CI 0.45,0.86),

IRF2

rs807684 (HR

AA /AG 0,31 95% CI 0,14, 0,67 P

LRT 0,0005) και rs3756094 (HR

ΦΕΚ /GA 0,37 95% CI 0.20,0.67 P

LRT 0.0003),

RAF1

rs11923427 (HR

CC 0,58 95% CI 0.40,0.65), και

RUNX3

rs2135756 (HR

AA /AG 0,54 95% CI 0.35,0.82 ).

Η πολυγονιδιακή βαθμολόγηση κινδύνου (Εικ. 1) έδειξε αυξημένο κίνδυνο με την αύξηση του αριθμού των σε αλληλόμορφα κινδύνου. Η συνολική HR για τον ορθοκολικό θνησιμότητα από καρκίνο μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου του παχέος εντέρου στην υψηλότερη ομάδα κινδύνου (άνω έκτο της διανομής αλληλόμορφο κινδύνου) ήταν 11.81 (95% CI 7,07, 19. 74) και ήταν 10.99 (95% CI 5.30,22.78) μεταξύ του ορθού περιπτώσεις καρκίνου

1SNPs περιλαμβάνονται στη βαθμολογία:.

ΒΜΡ2

rs1979855, rs3178250,

BMPR1A

rs7895217, rs10887668,

BMPR1B

rs10049681, rs4699673, rs12508087, rs9307147, rs4490463, rs2120834,

DUSP2

rs1724120, EIF4EBP3 rs250425,

IFNGR1

rs3799488, rs9376267, rs1327474,

IGF1

,

IKBKB

rs5029748, rs10958713,

IL1B

rs1143627, rs1143623,

IL6

rs1800796,

IRF2

rs6856910, rs793777, rs2797507, rs12504466, rs793814, rs7655800, rs9684244, rs13139310, rs13116389, rs793801 , rs3775582,

IRF8

rs305083, rs305080, rs11649318, rs13338943, rs10514611, rs1044873,

JAK2

rs1887429, rs7043371, rs10974947, rs3780379, rs10815160,

JunB

rs2229510,

MAP3K10

rs1129156,

MMP1

rs470215,

ΜΜΡ3

rs3025066,

NFKBIA

rs696, rs2233409, rs3138053,

NOS2A

rs7406657, rs2297516,

PIK3CA

rs2699905, rs7640662, rs2677760, rs1607237,

RPS6KA2

rs2049956, rs1894660, rs6918886, rs932356, rs9459715, rs1883361, rs4710090, rs661325, rs2345067, rs2072638, rs1309150, rs7745781,

SEP15

rs9433110,

SEPX1

rs732510,

Smad3

rs1498506, rs9972423, rs2118611, rs11071933, rs7163381, rs4776892, rs2414937, rs745103, rs893473, rs1866317, rs4601989, rs11639295, rs12708492,

SOCS1

rs4780355,

STAT3

rs1053005, rs2293152, rs8069645,

STAT5A

rs12601982,

TLR2

rs5743704, rs5743708,

ΤΥΚ2

rs12720356, rs280521, rs280523 ,

VDR

_Fok1,

VDR

_Poly. 2SNPs περιλαμβάνονται στη βαθμολογία:

rs12114940 BmP1

, rs3924229, rs3857979,

BMPR1A

rs7088641, rs2168730, rs7895217, rs4934275,

eSR2

_Rsa,

IL1A

rs3783546 ,

IL2RA

rs2386841, rs7072398, rs11256456, rs11256457, rs6602398, rs11256497, rs791587, rs10905669, rs2476491, rs2256774, rs706779, rs706778, rs3118470,

IL3

rs181781,

ΙΙ_8γΑ

rs1008563, rs1008562, rs16858811,

ΙΙ_8γΒ

rs1126579,

IRF2

rs809909, rs10009261, rs1425551, rs807684, rs3756094,

PRKAG2

rs1541538, rs2536082, rs6947064, rs7805747, rs1860743, rs10278273 , rs7801616, rs7784818, rs3934597,

RAF1

rs3729931, rs9809501, rs11923427, rs4684871, rs904453,

RUNX3

rs7517302, rs2135756,

SEPX1

rs13331553, rs732510,

SOCS1

rs193779,

STK11

rs8111699, rs741765,

TSC2

rs2074968.

Η

Συζήτηση

Πολλά γονίδια που σχετίζονται με την επιβίωση μετά τη διάγνωση με καρκίνο του παχέος εντέρου, αν και η συνολική διαδρομή δεν ήταν στατιστικά σημαντική και μόνο η JAK /STAT /SOCs υπο-μονοπάτι είχε ένα Ρ

ARTP & lt? 0.05. Δεκαπέντε γονίδια που σχετίζονται με την επιβίωση καρκίνου του παχέος εντέρου (Ρ

ARTP & lt? 0,05) και επτά γονίδια που συνδέονται με την πρωκτική επιβίωση καρκίνου. Θα πρέπει να σημειωθεί αυτό αντιπροσωπεύει το 9,6% των γονιδίων αναλύθηκαν για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και περίπου 5% των γονιδίων αναλύθηκαν για τον καρκίνο του ορθού και θα μπορούσε να είναι τα ευρήματα ευκαιρία? έτσι τα ευρήματα αυτά χρειάζονται επαναλήψεις. Παρατηρήσαμε ότι ο κίνδυνος θανάτου μετά από τη διάγνωση είτε του παχέος εντέρου ή καρκίνο του ορθού αυξάνεται με την αύξηση του αριθμού των σε κίνδυνο αλληλόμορφα. Η έλλειψη στατιστικής σημασίας που παρατηρήθηκε για τη συνολική διαδρομή θα μπορούσε να αντικατοπτρίζει ομάδες υπο-μονοπάτι που δεν βελτιστοποιούν τα δεδομένα. Περαιτέρω αξιολόγηση στο γονίδιο και το επίπεδο SNP πρότεινε ότι πολλά συστατικά της οδού συνέβαλαν στην επιβίωση, αν και ένα μεγάλο τμήμα του μονοπατιού δεν το έκανε.

Η /οδός STAT σηματοδότησης JAK ήταν η μόνη υπο-μονοπάτι που ήταν στατιστικά σημαντική χρησιμοποιώντας ARTP. Αυτή η οδός διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ανοσολογική απόκριση και τη ρύθμιση της φλεγμονής δοθεί ουσιαστική υπαγωγή της με σηματοδότηση κυτοκινών. STAT3 ειδικά έχει αποδειχθεί ότι προάγουν την ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη και την επιβίωση μέσω απορύθμιση της έκφρασης γονιδίου που εμπλέκεται στην απόπτωση, ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, και την αγγειογένεση. [18]

JAK1

,

JAK2

, και

STAT3

έχουν συσχετιστεί με ορθοκολικό εξέλιξη του καρκίνου [19]. Στην ανάλυσή μας,

STAT3

και

STAT5

ήταν περιθωριακή σημασία με την επιβίωση του καρκίνου του παχέος εντέρου, ενώ η

JAK2

και

ΤΥΚ2

ήταν στατιστικά σημαντικές. Μέσα σε αυτά τα γονίδια, αρκετές SNPs ήταν σημαντικά σχετίζονται με την επιβίωση.

Πολλά γονίδια στη ραχοκοκαλιά του Αρχηγού οδού συσχετίστηκαν με την επιβίωση, συμπεριλαμβανομένων των

PIK3CA

για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του

PRKAG2

,

STK11

, και

TSC2

για τον καρκίνο του ορθού. -3 της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης κινάσης (ΡΙ3Κ γονίδιο επίσημο όνομα

PIK3CA

) είναι ένα πρώιμο συμβάν σε κύτταρα ανταπόκριση σε αυξητικούς παράγοντες, κυτοκίνες, και ινσουλίνη [20]. PI3K επάγει την ενεργοποίηση της Akt1 (ψευδώνυμο PDK). Η ΡΙ3Κ /Akt μονοπάτι αναγνωρίζεται ως σημαντικός ρυθμιστής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης και πιστεύεται ότι εμπλέκεται στην μεσολάβηση των επιπτώσεων της mTOR [21]. Έχει δειχθεί ότι η φλεγμονή που σχετίζονται με παράγοντες που μπορούν να ενεργοποιήσουν το mTOR μπορεί να προωθήσει την αγγειογένεση των όγκων με φωσφορυλίωση TSC1 (επίσης γνωστή ως hamartin) και με τον τρόπο αυτό αδρανοποιεί τον TSC1-TSC2 σύμπλοκο [22], [23]. TSC2, επίσης γνωστή ως tuberin, ειδικά έχει δειχθεί ότι εμπλέκεται στη σηματοδότηση της ινσουλίνης, των λειτουργιών καταστολής όγκου, και τη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης. Μια μελέτη από το Lee και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι το

STK11

,

PRKAA1

, και

TSC1

πολυμορφισμοί που σχετίζονται με την ελεύθερη νόσου επιβίωση μετά τη διάγνωση με καρκίνο του παχέος εντέρου? δεν είδαν σύνδεσης με το

TSC2

[24]. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι

STK11

σχετίζεται με μετάσταση όγκου και πιο επιθετικούς όγκους [25], [26].

αυξημένη αγγείωση του όγκου και της φλεγμονής έχουν συσχετιστεί με προχωρημένο στάδιο του όγκου και κακή πρόγνωση [27]. Έτσι, υποθέσαμε ότι γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση θα μπορούσε να επηρεάσει την επιβίωση. Παρατηρήσαμε ότι

NOS2A

,

MMP1

, και

VDR

συσχετίστηκαν με την επιβίωση μετά τη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου και χωρίς μεγάλα γονίδια αγγειογένεση στην πλατφόρμα μας συνδέθηκαν με καρκίνο του ορθού. Διεγέρσιμης συνθάσης νιτρικού οξειδίου (NOS2) επάγεται από φλεγμονώδεις κυτοκίνες και υποξία και παράγει μεγάλες ποσότητες νιτρικού οξειδίου. μονοξείδιο του αζώτου μπορεί να επηρεάσει τον καρκίνο μέσα από πολλούς τρόπους, μπορεί να αυξήσει την απόπτωση και αναστέλλουν την καρκινογένεση ή να προωθήσει την καρκινογένεση μέσω της αύξησης της αγγειογένεσης [28]. Οι MMPs εμπλέκονται σε κανονικές φυσιολογικές διαδικασίες που απαιτούνται για την ανάπτυξη και μορφογένεση? μια απώλεια του ελέγχου των MMPs μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής, της αγγειογένεσης, και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό που είναι κεντρικής σημασίας για ασθένειες όπως ο καρκίνος. MMPs, και ΜΜΡ1 συγκεκριμένα, έχουν μελετηθεί με τη χρήση δεικτών του μεταστατικού δυναμικού αξιολογώντας το στάδιο του όγκου κατά τη στιγμή της διάγνωσης, βαθμού όγκου και ιστολογία και έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με μεγαλύτερη μεταστατικό δυναμικό [29]. έκφραση VDR έχει συσχετισθεί με καλύτερη επιβίωση για παχέος εντέρου και του καρκίνου του μαστού [30] – [32]. Προηγουμένως, ανέφερε ότι

FLT1

SNPs συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με τον κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του παχέος εντέρου μετά τη διάγνωση με καρκίνο του παχέος εντέρου και του

ΚΟΚ

SNPs σχετίζονται σημαντικά με τον ορθοκολικό θανάτους μετά τη διάγνωση με καρκίνο του ορθού [ ,,,0],33].

Η οδός ΤΟΡ-β-σηματοδότηση έχει δειχθεί ότι είναι ένας από τους ισχυρότερους οδούς που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε δεδομένα μας. Άλλοι έχουν δείξει ότι η βελτίωση της ελεύθερης νόσου επιβίωσης μετά τη διάγνωση με CRC συνδεόταν με αυξημένη έκφραση TGF-β [34]. Forsti και οι συνεργάτες του εξέτασαν εννέα πολυμορφισμοί στην οδό TGF-β-σηματοδότησης και CRC μεταξύ 308 περιπτώσεις καρκίνου του παχέος εντέρου [35] και παρατήρησε ότι το

TGFβRA

IVS7G + 24Α έλασσον αλληλόμορφο σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση. Αρκετές άλλες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στο

SMAD2

,

Smad4

, και

Smad7

και βρέθηκαν συσχετίσεις με την πρόγνωση μετά CRC διάγνωση [36], [37]. Παρατηρήσαμε μόνο οριακά σημαντικές συσχετίσεις με το

ΒΜΡ2

(P

ARTP = 0,083),

BMPR1A

(P

ARTP = 0.053),

BMPR1B

(P

ARTP = 0,069) για την επιβίωση του καρκίνου του παχέος εντέρου.

RUNX3

συσχετίστηκε με πρωκτική επιβίωση του καρκίνου, ενώ

BmP1

(P

ARTP = 0.099) και

BMPR1A

(P

ARTP = 0.085) ήταν οριακά σημαντική

Δύο

ΜΑΡΚ

γονίδια που σχετίζονται με την επιβίωση στα δεδομένα μας.? Αυτά τα γονίδια μεσολαβούν σηματοδότηση ενδοκυτταρικά και εμπλέκονται σε διάφορες κυτταρικές διεργασίες που περιλαμβάνουν κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση και την απόπτωση και ενέχεται στην εξέλιξη της [38]. Οι τρεις μεγάλες κατηγορίες ΜΑΡΚ είναι το άγχος που ενεργοποιείται πρωτεϊνική κινάση c-Jun ΝΗ-2 τερματική κινάση (

JNK

ή

SAPK1

), ενεργοποιείται από στρες πρωτεϊνική κινάση 2 (p38 ή SAPK2) , και οι εξωκυτταρικό σήμα ρυθμιζόμενη κινάσες πρωτεΐνης (

ERK1

/2) [38], [39]. JNK, η οποία περιλαμβάνει

MAP3K10

ότι σχετιζόταν με την επιβίωση σε δεδομένα μας, συνδέεται γενικά με την επαγωγή απόπτωσης [40]. DUSPs μετριάσει την επίδραση της ΜΑΡΚ [41].

SEPX1

συσχετίστηκε με την επιβίωση τόσο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού, ενώ

SEP15

ήταν οριακά σχετίζεται (P

ARTP = 0,068) με την επιβίωση του καρκίνου του παχέος εντέρου. Αναφέραμε προηγουμένως ότι τρεις SNPs σε αυτό το μονοπάτι συνδέθηκαν με ορθού επιβίωση του καρκίνου,

SEPN1

rs718391 (HR 1.67, 95% CI 1.11,2.51) και

SEPX1

rs13331553 (HR 1.46 95% CI 1.07,2.00) και

SEPX1

rs732510 (HR 1,68 95% CI 1.09,2.60) μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις χρησιμοποιώντας FDR. Ωστόσο, λαμβάνοντας την προσέγγιση γονίδιο όπως κάναμε με ARTP,

SEPX1

παρέμεινε σημαντική τόσο για παχέος εντέρου και του ορθού.

Αρκετές κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένων ιντερλευκίνες και ιντερφερόνες, και άλλων μεσολαβητών της φλεγμονής που σχετίζεται με τόσο του παχέος εντέρου (

INFGR1

,

IL6

,

IRF2

,

NFκB1A

,

TLR2

) και του ορθού επιβίωσης του καρκίνου (

IL1A

και

IL3

), όπως ήταν καταστολέας της σηματοδότησης κυτοκίνης (

SOCS1

). Λειτουργίες των οδών κυτοκίνης που σχετίζονται περιλαμβάνουν την απόπτωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. INFG έχει δειχθεί ότι ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με την απόπτωση και έχει υποτεθεί ότι ρυθμίζει την ευαισθησία των κυττάρων στην απόπτωση [42]. TLRs μπορεί να προωθήσει τη φλεγμονή, την κυτταρική επιβίωση και την εξέλιξη του όγκου [43]. ενώσεις μελέτες για την ανάλυση των κινδύνων ή την επιβίωση και SNPs σε ιντερλευκίνης γονίδια όπως

IL1B

,

IL1RA

,

IL10

έχουν αναφερθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα? μερικά SNPs που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ή την επιβίωση, ενώ άλλοι που συνδέονται με χαμηλότερο κίνδυνο ή επιβίωσης για καρκίνο του παχέος εντέρου [44] – [46].

Για να εκτιμηθεί το μέγεθος του κινδύνου που συνδέεται με την εκτέλεση πολλαπλών αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου, δημιουργήσαμε μια πολυγονιδιακή βαθμολόγηση κινδύνου. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η γενετική φορτίο παραλλαγή είναι σημαντική για την επιβίωση μετά τη διάγνωση δεδομένου ότι παρατηρείται σημαντική αύξηση του κινδύνου θανάτου με την αύξηση του αριθμού των παραλλαγή γονότυπους. Ενώ θα μπορούσε κανείς να υποθέσει ότι μια ενιαία προσβολή προς την οδό θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο και ότι η πρόσθετη προσβολές θα έχει ελάχιστη επίδραση στον κίνδυνο, τα στοιχεία μας δείχνουν το αντίθετο. Φλεγμονώδη μονοπάτια είναι κάπως περιττή, αποτελείται από πολλά κυτοκινών με επικαλυπτόμενες λειτουργίες? Αυτό υποστηρίζει ότι οι πολλαπλές προσβολές στις οδούς θα οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο. Τα δεδομένα μας υποστηρίζουν την υπόθεση ότι αυξάνει το κίνδυνο και κίνδυνο θανάτου είναι γραμμική και ότι η γενετική φορτίο παραλλαγή των γονότυπων αυξήσεις υψηλού κινδύνου, το ίδιο κάνει και τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου και θανάτου, αφού διαγνωστεί με καρκίνο. Ωστόσο, η προσοχή είναι στην σειρά που τα δεδομένα που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου, στη συνέχεια χρησιμοποιούνται στην πολυγονιδιακή βαθμολογίας κινδύνου. Ενώ δεν είχαμε μόλις λάβει σημαντικές SNPs στη δημιουργία της βαθμολογίας επικινδυνότητας, αλλά χρησιμοποιούνται παραλλαγμένα στοιχεία μας για να διαπιστώσετε αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου, τα αποτελέσματα αυτά εξακολουθούν να δικαιολογούν την προσοχή, ιδίως όσον αφορά το μέγεθος των ενώσεων ανιχνεύονται. Επιπλέον, για να βοηθήσει τον τόπο του κινδύνου που παρατηρείται σε αυτά τα δεδομένα σε άλλους παράγοντες κινδύνου για την επιβίωση, θα πρέπει να σημειωθεί ότι το στάδιο της νόσου παραμένει η ισχυρότερη προγνωστικός δείκτης επιβίωσης, με τα άτομα που διαγιγνώσκονται σε AJCC Στάδιο 4 που έχει πάνω από ένα 12 φορές αυξημένο κίνδυνο θανάτου από αυτούς που διαγνώστηκαν σε ένα στάδιο τοπικό ασθένεια.

Η προσέγγιση μονοπάτι που χρησιμοποιήθηκε ήταν νέα κατά το ότι συνόψισε τη στατιστική σημαντικότητα της οδού και των γονιδίων και όχι την εστίαση σε μεμονωμένες SNPs. ARTP μας επέτρεψε να συνδυάσει και μόνο σ τιμές SNP χρησιμοποιώντας την κατάταξη περικοπεί στατιστικό προϊόν και να αξιολογήσει τη σημασία μέσω μεταθέσεων σε πολλαπλά επίπεδα, συμπεριλαμβανομένου του γονιδίου, υπο-μονοπάτι, και το συνολικό επίπεδο της οδού. Ενώ επιλεγμένα γονίδια που πιστεύαμε ήταν πιο σημαντικό για την οδό, υπάρχουν πολλές άλλες γονιδίων και SNPs που εμπλέκονται σε αυτή την οδό που θα μπορούσε να είναι σημαντικό και να συμβάλει στην παχέος ειδική θνησιμότητα λόγω καρκίνου. Μπορούμε επίσης να περιορίζονται στην ικανότητά μας να εκτιμηθεί η αλληλεπίδραση μεταξύ των γονιδίων και με παράγοντες του τρόπου ζωής που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο, αφού ARTP αυτή τη στιγμή δεν επιτρέπει την εκτίμηση των αλληλεπιδράσεων. Δυστυχώς, δεν έχουμε ένα ξεχωριστό πληθυσμό για την επικύρωση αυτών των ευρημάτων και, συνεπώς, να ενθαρρύνει και άλλους με παρόμοια δεδομένα να αναπαράγουν αυτά τα ευρήματα. Ομοίως, δεν είχαμε επιχειρήσει μια σειρά δοκιμών και κατάρτισης, δεδομένου του αντίκτυπου της εν λόγω μεθόδου στην εξουσία μελέτη?

πίνακα. P

trend≤0.10).

doi:10.1371/journal.pone.0116169.s004

(DOCX)

Acknowledgments

The