Αφηρημένο

πρόσληψη κασπάσης οικογένεια τομέα, μέλος 8 (CARD8) μπορεί να συντονίσει την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική απαντήσεις και ευαισθητοποιούν κύτταρα σε απόπτωση, η οποία μπορεί να συμμετέχει σε ογκογένεση του καρκινώματος του ιού που προκαλείται στο ήπαρ (HCC) και τον καρκίνο του τραχήλου. Με αναλύσεις βιοπληροφορική, εντοπίσαμε αρκετές πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) σε ένα νέο εντοπίστηκαν μεγάλες μη-κωδικοποίησης RNA (lncRNA) ως έκφραση γονιδίων ποσοτικών χαρακτήρων (eQTLs) για CARD8. Σε αυτή τη μελέτη, ως εκ τούτου υποθέσαμε ότι CARD8 eQTLs SNPs εντός lncRNA μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο HCC και καρκίνου του τραχήλου. Πραγματοποιήσαμε δύο ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων των 1.300 περιπτώσεων με HBV-θετική HCC και 1.344 φυσιολογικούς μάρτυρες, μαζί με 1.486 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου και 1.536 άτομα ελέγχου για να ελέγξετε τη σύνδεση μεταξύ eQTLs SNP (rs7248320) για CARD8 και τον κίνδυνο HCC και του τραχήλου της μήτρας Καρκίνος. Η παραλλαγή γονότυπο του rs7248320 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [ΦΕΚ εναντίον ΑΑ /GA: προσαρμοσμένο ποσοστό πιθανοτήτων (OR) = 1,28, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 1,03 – 1,61,

P

= 0,028 για HCC? προσαρμογή OR = 1.34, 95% CI = 1,09 – 1,66,

P

= 0.006 για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας]. Επιπλέον, το αποτέλεσμα του rs7248320 στον κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας ήταν πιο εμφανή σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Περαιτέρω διαδραστική ανάλυση εντόπισε σημαντική πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ rs7248320 και εμμηνοπαυσιακή κατάσταση στην τραχήλου της μήτρας κίνδυνο καρκίνου (

P

= 0,018). Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι CARD8 eQTLs SNP μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης ευαισθησίας για HCC που σχετίζονται με ιούς και τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

Παράθεση:. Yin J, Wen J, Hang D, Han J, Jiang J, Τραγούδι C, et al . (2015) Έκφραση γονιδίων ποσοτικών χαρακτήρων για CARD8 Συμβάλλει στην Κίνδυνος Δύο σχετίζονται με λοίμωξη Καρκίνοι-ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και καρκίνος του τραχήλου της μήτρας. PLoS ONE 10 (7): e0132352. doi: 10.1371 /journal.pone.0132352

Επιμέλεια: Yifeng Zhou, Ιατρικό Κολέγιο του Πανεπιστημίου Soochow, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 31 Μαρτίου του 2015? Αποδεκτές: 14 Ιουν 2015? Δημοσιεύθηκε: 6 Ιουλίου, 2015

Copyright: © 2015 Yin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ταμείο Φυσικών Επιστημών από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81172757)? Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών για Διακεκριμένοι νέους επιστήμονες της Κίνας (81225020)? Εθνικό Ταμείο Φυσικών Επιστημών από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81373079)? Ίδρυμα της επαρχίας Jiangsu Διακεκριμένου νέους επιστήμονες (BK2012042)? Εθνικό Key Βασικές Ερευνητικό πρόγραμμα για τη Νεολαία (2013CB911400)? Ίδρυμα για το Πρόγραμμα για New Century εξαιρετικά ταλέντα στο Πανεπιστήμιο (NCET-10-0178)? Εθνικό Πρόγραμμα για την υποστήριξη του Top-notch Νέοι Επαγγελματίες? Επαρχία Jiangsu Κλινική Επιστήμης και Τεχνολογίας Έργα (BL2012008)? Συνεργατική Κέντρο Καινοτομίας για τον καρκίνο Εξατομικευμένη Ιατρική στην επαρχία Jiangsu και Προτεραιότητας Ακαδημαϊκό Πρόγραμμα για την Ανάπτυξη της Jiangsu Ιδρυμάτων Ανώτατης Εκπαίδευσης (Δημόσιας Υγείας και Προληπτικής Ιατρικής)? Εθνικό Ταμείο Φυσικών Επιστημών από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (30901236)? Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών του Πεκίνου (7123225)? Πεκίνο Nova Πρόγραμμα (xx2012067)? Επιστημονική Ίδρυμα Ερευνών για τα επιστρεφόμενα μελετητές, Υπουργείο Παιδείας της Κίνας για τη διεξαγωγή της έρευνας και την προετοιμασία του αντικειμένου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) και τον καρκίνο του τραχήλου είναι δύο πιο κοινούς καρκίνους σε όλο τον κόσμο. Το 2008, εκτιμάται ότι πάνω από το 80% του HCC και του τραχήλου της μήτρας περιπτώσεων καρκίνου εμφανίστηκαν σε αναπτυσσόμενες χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Κίνας [1,2]. Επίμονη ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) και των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) έχουν καθιερωθεί ως παράγοντες κινδύνου για ηπατική [3] και του καρκίνου του τραχήλου [4]. Ωστόσο, μόνο ένα μικρό κλάσμα του ιικού επίμονης μεταφορέων τελικά αναπτύσσουν καρκίνο, υποδηλώνοντας άλλοι παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν τα κλινικά αποτελέσματα μετά λοιμώξεις από τον ιό. Έχει αναφερθεί ότι οι γενετικές παραλλαγές υποδοχής διαδραματίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην καρκινογένεση του HCC και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [5,6].

κασπάσης οικογένεια πρόσληψης τομέα, μέλος 8 (CARD8) αντιπροσωπεύει ένα νέο μέλος περιοχών πρόσληψη κασπάσης-σχετίζεται (CARD) της οικογένειας, τα οποία είναι μονάδες αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης βρέθηκε εκτενώς σε πρωτεΐνες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση και πυρηνικό παράγοντα κάππα Β (ΝΡκΒ) ενεργοποίηση [7]. Ελαττώματα στην απόπτωση παρατηρήθηκαν σε σχεδόν όλους τους τύπους ανθρώπινων καρκίνων [8]. CARD8 μπορεί να καταστείλει δραστικότητα του ΝΡκΒ ενεργοποιούνται από φλεγμονώδεις μεσολαβητές [9]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του ΝΡκΒ, ένα σήμα κατατεθέν της φλεγμονώδους απόκρισης, συχνά ανιχνευθεί σε όγκους και μπορεί να αποτελέσει ένα συνδετικός κρίκος μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου [10,11], και είναι κρίσιμης σημασίας για την ανάπτυξη καρκίνων που προκαλούνται από ιούς, συμπεριλαμβανομένων HCC και του καρκίνου του τραχήλου [11-13]. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση της μεταγωγής σήματος ΝΡκΒ απαιτεί την αλληλεπίδραση μεταξύ της ηπατίτιδας Β ιός Χ πρωτεΐνη και ογκογονιδίου Aib 1 [14], και του ανθρώπινου θηλώματος 16 Ε5 μεσολαβεί ογκοπρωτεΐνη τραχήλου καρκινογένεση μέσω προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης COX-2 μέσω ΝΡκΒ [11].

Long μη-κωδικοποίησης RNAs (lncRNAs) ορίζεται ως μη κωδικοποιεί την πρωτεΐνη μεταγραφές μεγαλύτερα από 200 νουκλεοτίδια. Ελέγχουν την γονιδιακή έκφραση στον πυρήνα με ρύθμιση μεταγραφής ή μέσω μετα-μεταγραφικούς μηχανισμούς που στοχεύουν στην ματίσματος, σταθερότητα, ή τη μετάφραση των mRNAs [15]. LncRNA AC008392.1 είναι ένας από τους πρόσφατα εντοπιζόμενους lncRNAs, η οποία εντοπίζει στην ανάντη περιοχή του CARD8 το δέκατο ένατο χρωμόσωμα και εκφράζεται σε πολλαπλές κυτταρικές σειρές όπως GM12878 (Human Β λεμφοκυττάρων) και HeLaS3 (Human τραχήλου τα καρκινικά κύτταρα). Με βιοπληροφορική ανάλυση, εντοπίσαμε δύο πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) (rs7248320 και rs12459322) σε AC008392.1 μπορεί να αντιπροσωπεύει τη τόπους έκφρασης ποσοτικών χαρακτήρων (eQTLs) για CARD8 (https://www.regulomedb.org) [16]. Είναι πιθανό ότι οι SNPs επηρεάζουν την αλληλεπίδραση μεταξύ AC008392.1 και CARD8, μεταβάλλοντας έτσι την έκφραση του CARD8. Εδώ, υποθέσαμε ότι CARD8 eQTLs SNPs μπορεί να συμβάλει για να τροποποιήσετε τον κίνδυνο των δύο HCC που σχετίζονται με ιούς και τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Για να ελέγξετε την υπόθεσή μας, πραγματοποιήσαμε δύο ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων 1.300 περιπτώσεων με HBV-θετική HCC και 1.344 άτομα ελέγχου, καθώς και 1.486 τραχήλου της μήτρας περιπτώσεων καρκίνου και 1.536 άτομα ελέγχου για την αξιολόγηση της συσχέτισης ανάμεσα eQTLs SNPs για CARD8 και την ευαισθησία του οι δύο μορφές καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Θέματα μελέτη

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Καρκίνου Ινστιτούτο και το Νοσοκομείο, κινεζική Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών και Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο . Όλοι οι συμμετέχοντες παρέχουν γραπτή συγκατάθεση τους να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη και τις επιτροπές δεοντολογίας ενέκρινε την εν λόγω διαδικασία συναίνεσης. εγγραφή των υποκειμένων περιγράφηκε προηγουμένως [17-20].

Εν συντομία, οι ασθενείς HCC ήταν διαδοχικά προσληφθεί από τον Ιανουάριο του 2006 και Δεκεμβρίου 2010 το Tumor Ναντόνγκ Νοσοκομείο, Qidong ήπατος Ινστιτούτο Καρκίνου, και την Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο της επαρχία Jiangsu, Κίνα. Η διάγνωση του HCC τεκμηριώθηκε από μια παθολογική εξέταση ή /και άλφα-εμβρυϊκής πρωτεΐνης ανύψωσης (& gt? 400 ng /mL) σε συνδυασμό με μαγνητική τομογραφία και /ή αξονική τομογραφία. Επειδή η λοίμωξη HCV είναι σπάνια στην κινεζική πληθυσμούς, οι ασθενείς HCC με λοίμωξη HCV αποκλείστηκαν. Ως αποτέλεσμα, 1300 HBV-θετικούς ασθενείς HCC συναινέσει να συμμετάσχουν στη μελέτη. Από Σεπτέμβρης 2009 – Μάρτιος 2010, 149.172 κάτοικοι, οι οποίοι κατοικούν σε πενήντα δύο χωριά στην επαρχία Jiangsu, Κίνα για τουλάχιστον ένα πλήρες έτος, εγγράφηκαν σε μια μελέτη με βάση την κοινότητα διατομής. Μεταξύ αυτών, συνολικά 11.474 συμμετέχοντες ήταν HBsAg οροθετικοί. Στη συνέχεια, από τον Σεπτέμβριο έως Νοέμβριο του 2010, 8.006 άτομα (69,8%, 8006/11474), ο οποίος συμφώνησε να ακολουθείται τακτικά κάθε 1-2 χρόνια κλήθηκαν πίσω και να ελέγχονται seromarkers ιού της ηπατίτιδας και πάλι. Τέλος, 7.250 άτομα που είχαν HBsAg οροθετικών με τη συλλογή δύο φορές δείγματα σε τουλάχιστον διάστημα 6 μηνών, αρνητικά για HCV και έχουν πληροφορίες της αντι-ιικής θεραπείας είχαν εγγραφεί στην κοινότητα που βασίζεται σε ομάδα. Μεταξύ αυτών, ένα σύνολο 1344 υποκειμένων επιλέχθηκαν τυχαία ως οι έλεγχοι χρησίμευσαν ως ομάδα σύγκρισης των περιπτώσεων HCC. Όλοι οι μάρτυρες ήταν HBV επίμονη φορείς οι οποίοι ήταν θετικές ως προς το HBV επιφανειακό αντιγόνο (HBsAg) και το αντίσωμα έναντι της ηπατίτιδας Β αντιγόνο πυρήνα (anti-HBc), αλλά αρνητικά για HCV αντισώματα (αντι-HCV). Δεν υπάρχει ιστορικό του HBV εμβολιασμού αναφέρθηκε για τα θέματα αυτά. Αυτά τα επιλεγμένα έλεγχοι ταιριάζει με τις περιπτώσεις HCC με την ηλικία (± 5 έτη) και το φύλο, και δήλωσε καμία προηγούμενη κακοήθεια.

Για την μελέτη για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, οι 1.486 ασθενείς καρκίνο του τραχήλου ιστολογικά επιβεβαιωμένη είχαν διαδοχικά προσλαμβάνονται μεταξύ Μαρτίου 2006 το Δεκέμβριο του 2010 από τον όγκο Νοσοκομείο Nantong και την Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, Jiangsu, Κίνα. Οι 1.536 έλεγχοι και επιλέγονται τυχαία από μια ομάδα ελέγχου πάνω από 40.000 άτομα που έλαβαν μέρος σε ένα άλλο πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου με βάση την κοινότητα για τη μη λοιμωδών νοσημάτων που πραγματοποιούνται στην επαρχία Jiangsu με ποσοστό παρακολούθησης του 98,1%. Οι έλεγχοι ήταν συχνότητας ταιριάζουν με τις υποθέσεις σχετικά με την ηλικία (± 5 έτη). Όλοι οι έλεγχοι δεν είχαν αυτο-αναφερόμενο ιστορικό καρκίνου.

Αφού λήφθηκε γραπτή συγκατάθεση, κάθε συμμετέχων είχε προγραμματιστεί για μια συνέντευξη με τη χρήση δομημένου ερωτηματολογίου για τη συλλογή πληροφοριών σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία, εμμηνόρροιας και το αναπαραγωγικό ιστορικό, και ιστορία της περιβαλλοντικής έκθεσης. Τα άτομα που κάπνιζαν ένα τσιγάρο την ημέρα για περισσότερο από 1 χρόνο ορίστηκαν ως καπνιστές και εκείνοι που κατανάλωναν ένα ή περισσότερα αλκοολούχα ποτά ανά εβδομάδα για περισσότερο από 6 μήνες είχαν χαρακτηριστεί ως πότες αλκοόλ. Όλοι οι ασθενείς και οι έλεγχοι ήταν άσχετες εθνικής Κινέζων Χαν. Μετά την συνέντευξη, ένα δείγμα φλεβικού αίματος περίπου 5 ml συλλέχθηκε από κάθε συμμετέχοντα (HCC ασθενή, του τραχήλου της μήτρας ασθενή και τον έλεγχο του καρκίνου).

Δοκιμές Ορολογικές

HBsAg, anti-HBc και anti-HCV ανιχνεύθηκαν από τον ορό του κάθε συμμετέχοντα από την ανοσοπροσροφητική ανάλυση συνδεδεμένη με ένζυμο (Kehua Bio-Engineering Co, Ltd, Shanghai, Κίνα) ακολουθώντας τις οδηγίες του κατασκευαστή, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [17].

SNPs Επιλογή και Γονοτυπικές

Με βάση τα στοιχεία από τη βάση δεδομένων UCSC (GRCh37 /hg19), βάση δεδομένων Regulome και τα κριτήρια της συχνότητας έλασσον αλληλόμορφο (MAF) & gt? 0,05 στην Κινέζων Χαν, βρήκαμε δύο κοινές eQTLs SNPs για CARD8 σε κοντινές lncRNA AC008392.1. Οι δύο CARD8 eQTLs SNPs (rs12459322 και rs7248320) έχουν μεγάλη ανισορροπία σύνδεσης (LD) (D ‘= 1,000). Έτσι, επιλέξαμε rs7248320 ως SNP tagging. Γενωμικό DNA εκχυλίστηκε από ένα σφαιρίδιο λευκοκυττάρων με παραδοσιακές πέψη πρωτεϊνάσης Κ και ακολουθούμενη από εκχύλιση με φαινόλη-χλωροφόρμιο και καταβύθιση με αιθανόλη. SNP rs7248320 ήταν ο γονότυπος χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom MassARRAY iPlex (Sequenom Inc). Οι πληροφορίες σχετικά με εκκινητών φαίνεται στον Πίνακα 1. Η γονοτυποποίηση πραγματοποιήθηκε τυφλά, χωρίς να γνωρίζει την κατάσταση της υπόθεσης ή ελέγχου. Δύο κενό (νερό) ελέγχους σε κάθε πλάκα 384 φρεατίων χρησιμοποιήθηκαν για τον έλεγχο της ποιότητας και την% δείγματα άνω των 10 επιλέχθηκαν τυχαία να επαναλαμβάνεται, δίνοντας ένα ποσοστό αντιστοιχίας 100%.

Η

Στατιστική Ανάλυση

οι διαφορές των δημογραφικών χαρακτηριστικών και των συχνοτήτων γονοτύπου του SNP rs7248320 μεταξύ των περιπτώσεων και οι έλεγχοι υπολογίστηκαν από t-test του Student (για συνεχείς μεταβλητές) και χ

2 τεστ (για τις κατηγορικές μεταβλητές). Συσχετίσεις μεταξύ των γονότυπων και τους κινδύνους του καρκίνου υπολογίστηκαν με υπολογισμό αναλογιών πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ) από τις αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης. Ετερογένεια των ενώσεων μεταξύ των υποομάδων εκτιμήθηκε από το χ

2-based

Q

δοκιμή. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό R (έκδοση 2.13.0? Το Ίδρυμα R για στατιστικούς υπολογισμούς). Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και το κριτήριο της στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε στο

P

& lt? 0.05.

Αποτελέσματα

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των 1.300 ασθενών HBV-θετική HCC και 1.344 άτομα ελέγχου, και 1.486 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και 1.536 άτομα ελέγχου περιγράφηκαν προηγουμένως (Πίνακες 2 και 3) [ ,,,0],17-20]. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην αναλογία ηλικία, το φύλο και το κάπνισμα μεταξύ των περιπτώσεων HCC και τους ελέγχους. Ωστόσο, το ποσοστό της κατανάλωσης ήταν σημαντικά υψηλότερη σε περιπτώσεις HCC σε σύγκριση με τους ελέγχους (

P

& lt? 0.001). Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό του καπνίσματος (

P

& lt? 0.001), προεμμηνοπαυσιακές κατάσταση (

P

= 0,002) και υψηλότερη ισοτιμία (

P

= 0,001).

Η

Οι κατανομές γονότυπου rs7248320 στους ασθενείς και μάρτυρες φαίνονται στον πίνακα 4. Οι συχνότητες γονοτύπου του rs7248320 ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg στους ελέγχους (

P

= 0,718 για τους ελέγχους HCC και

P

= 0,343 για την αυχενική ελέγχου του καρκίνου). Στα πολυπαραγοντικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης, rs7248320 παραλλαγή γονότυπο GG συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο στο HCC κατά 1,28 φορές (95% CI = 1,03 – 1,61,

P

= 0,028) σε σύγκριση με το γονότυπους AA /GA. Ομοίως, ο γονότυπος GG αυξάνει τον κίνδυνο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας από 1,34 φορές (95% CI = 1,09 – 1,66,

P

= 0,006) σε σύγκριση με τους γονότυπους AA /GA (Πίνακας 4).

Η σχέση μεταξύ rs7248320 και του κινδύνου HCC εξετάστηκε περαιτέρω στο στρωματοποιημένη ανάλυση (Πίνακας 5). Στο υπολειπόμενο μοντέλο, η επίδραση του κινδύνου για rs7248320 ήταν ελαφρώς πιο εμφανή σε νεαρότερα άτομα (≤ 53 χρόνια), οι άρρενες, και όσοι είχαν καπνίσει ποτέ. Ωστόσο, τεστ ετερογένεια δεν ήταν σημαντική για αυτά τα στρώματα. Πίνακας 6 που εμφανίζεται με τη σύνδεση των rs7248320 με τον κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Αν και η επίδραση του κινδύνου για rs7248320 ήταν ελαφρώς πιο έντονη μεταξύ των νεότερων γυναικών (≤ 53 χρόνια), τα άτομα που δεν είχαν καπνίσει ποτέ, άτομα που δεν είχαν οικογενειακό ιστορικό της κάθε καρκίνο, και λιγότερο ισοτιμίας (0 ~ 1), δεν ετερογένεια μεταξύ αυτών των στρωμάτων ήταν παρατηρηθεί. Είναι ενδιαφέρον, μια ισχυρότερη επίδραση κίνδυνο rs7248320 παρατηρήθηκε μεταξύ των προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (προσαρμογή OR = 1.82, 95% CI = 1,33 – 2,48) (

P

= 0,014 για τη δοκιμή ετερογένεια). Με την περαιτέρω διαδραστική ανάλυση, παρατηρήθηκε μία σημαντική πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ rs7248320 και την κατάσταση της εμμηνόπαυσης για τον κίνδυνο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (

P

= 0,018). Η ανάλυση crossover πρότεινε ότι σε σύγκριση με τις γυναίκες στην εμμηνόπαυση με γονότυπους AA /GA, προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με γονότυπο GG είχαν τον υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (προσαρμογή OR = 3.18, 95% CI = 2,24 – 4,52,

P

& lt? 0.001) (Πίνακας 7).

η

η

Συζήτηση

Σε αυτές τις δύο ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων, διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ rs7248320 και την ευαισθησία του HCC και καρκίνο του τραχήλου της μήτρας από ένα κινεζικό πληθυσμό. Βρήκαμε ότι eQTLs SNP rs7248320 για CARD8 συνδέθηκε με τον αυξημένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Επιπλέον, παρατηρήθηκε επίσης μια σημαντική πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ rs7248320 και την κατάσταση της εμμηνόπαυσης για τον κίνδυνο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.

Από το Έργο κωδικοποίηση και ανάλυση RNA-επόμενα έχουν εντοπίσει χιλιάδες νέες lncRNAs, οι γενετικές παραλλαγές και η βιολογική λειτουργία της lncRNAs γίνονται hot spot σε μελέτες σύνθετων ασθενειών. Αρκετές μελέτες ανέφεραν ότι οι πολλαπλές lncRNAs ήταν απορυθμίζεται σε HCC και τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, όπως θερμού αέρα και MEG3 [21-25]. Εκτός αυτού, έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν ότι ZNRD1 eQTLs SNPs αυξάνει τον κίνδυνο ΗΚΚ [20]. LncRNA AC008392.1 εντοπίζει στην ανάντη περιοχή του CARD8, η οποία μπορεί να επηρεάσει την έκφραση της CARD8. Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η παραλλαγή γονότυπος του rs7248320 και rs12459322 συνδέθηκαν με τον κάτω-έκφραση της CARD8 σε μονοκύτταρα [26]. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι CARD8 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της ενεργοποίησης ΝΡκΒ, η οποία οδηγεί στην καταστολή της ανοσολογικής και φλεγμονώδους [27,28]. Επιπλέον, η μείωση του CARD8 προτείνει μια μείωση στην αντι-αποπτωτική άμυνα [29]. Η ενεργοποίηση του ΝΡκΒ σηματοδότησης συμβάλλει στην καρκινογένεση και προωθεί την πρόγνωση της νόσου και τη μετάσταση σε HCC και του καρκίνου του τραχήλου [30-34]. Έτσι, η παραλλαγή γονότυπο GG του rs7248320 σε lncRNA AC008392.1 μπορεί να σχετίζεται με την ενεργοποίηση του ΝΡκΒ και αναστολή της απόπτωσης μέσω της ρύθμισης προς τα κάτω του CARD8, και κατά συνέπεια προάγουν την ανάπτυξη και την πρόοδο της λοίμωξης που σχετίζονται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων HCC και του καρκίνου του τραχήλου, η οποία ήταν σύμφωνο με την επίδραση κίνδυνο της παραλλαγής γονότυπο GG του rs7248320 στα αποτελέσματα της μελέτης μας.

υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί της μελέτης που πρέπει να επιλυθεί σε περαιτέρω έρευνα. Πρώτον, πραγματοποίησε τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων για ένα μόνο στάδιο, χωρίς επικύρωση. Περαιτέρω μελέτες μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται για την επικύρωση των συσχετίσεων μεταξύ rs7248320 στο AC008392.1 και τον κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Δεύτερον, η βιολογική λειτουργία των δύο eQTLs SNPs στο AC008392.1 δεν ερευνήθηκε περαιτέρω σε αυτή τη μελέτη. Οι ενώσεις μεταξύ των SNPs και τον κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Ενώ, σε προηγούμενη μελέτη μας [20], Βρήκαμε ZNRD1 (περιοχή κορδέλα που περιέχουν ψευδάργυρο 1) eQTLs SNP rs3757328 στο ZNRD1-AS1 (ZNRD1 αντιπληροφοριακό RNA 1) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για HCC, και περαιτέρω eQTLs αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν την σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων του rs3757328 και την έκφραση των ZNRD1 και ZNRD1-AS1. In vitro πειράματα έδειξαν επίσης ότι ZNRD1 knockdown ανέστειλε την έκφραση του HBV mRNA και να προωθηθεί ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων HepG2.2.15. Δεδομένου ότι τα ευρήματα από προηγούμενη μελέτη μας [20], υποθέσαμε ότι lncRNA AC008392.1 μπορούσε ρυθμίζουν την έκφραση των σχετικών πρωτεϊνών (CARD8) από την ίδια παραλλαγή και με τον τρόπο αυτό να επηρεάσει την εμφάνιση και την ανάπτυξη του ηπατικού όγκου και του τραχήλου της μήτρας του όγκου. Τρίτον, μόλυνση HPV, η κύρια και αναγκαία αιτία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, δεν ανιχνεύθηκε στα δείγματα του τραχήλου της μήτρας. Και η αλληλεπίδραση μεταξύ του τύπου του HPV και rs7248320 δεν μπορούσε να εκτιμηθεί σε τραχήλου της μήτρας καρκινογένεση.

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που διερεύνησε τη σχέση της CARD8 eQTLs SNPs στο lncRNA AC008392.1 με τον κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας. Με ένα σχετικά μεγάλο πληθυσμό, αυτή η μελέτη έδειξε ότι η παραλλαγή γονότυπο GG του rs7248320 σε lncRNA AC008392.1 επηρέασε τον κίνδυνο δυο καρκίνους-HCC και τον καρκίνο του τραχήλου σχετίζονται με ιούς. Η παραλλαγή γονότυπο GG σε συνδυασμό με προεμμηνοπαυσιακές κατάσταση ενίσχυσε την επίδραση του κινδύνου. Αυτά τα αποτελέσματα πρότειναν ότι rs7248320 AC008392.1 θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως δείκτης ευαισθησίας για HCC και τον καρκίνο του τραχήλου. Περαιτέρω μελέτες που ενσωματώνουν διαφορετικούς πληθυσμούς και λειτουργικές δοκιμασίες εγγύηση για την επικύρωση και την επέκταση ευρήματά μας.