Αφηρημένο

Οι ετεροκυκλικές αρωματικές αμίνες σχηματίζονται στο μαγειρεμένο κρέας μπορεί να είναι ένας υποκείμενος μηχανισμός για το κόκκινο κρεαταλεύρων καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) ένωση. απαιτούν αυτές οι ενώσεις bioactivaction από

Ν

ακετυλοτρανσφεράση 2 (NAT2). Ένα αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ κατανάλωση κόκκινου κρέατος και NAT2 στην αύξηση του κινδύνου CRC έχει ασυνέπεια αναφερθεί σε λευκούς. Ερευνήσαμε αυτή την αλληλεπίδραση σε δύο πληθυσμούς στις οποίες η υψηλή δραστηριότητα φαινότυπο ταχείας NAT2 είναι 10- και 2 φορές πιο συχνή από ό, τι στους λευκούς. Εμείς μετα-αναλύθηκαν τέσσερις μελέτες της Ιαπωνίας (2217 περιπτώσεις, 3.788 έλεγχοι) και τρεις μελέτες των Αφροαμερικανών (527 περιπτώσεις, 4.527 έλεγχοι). NAT2 φαινότυπος συναχθεί από ένα βελτιστοποιημένο πίνακα του γονότυπου επτά SNP. Επεξεργασία και συνολική πρόσληψη κόκκινου κρέατος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC στα ιαπωνικά και στα δύο εθνοτικών ομάδων σε συνδυασμό (Π ≤ 0,002). Παρατηρήσαμε μια αλληλεπίδραση μεταξύ των μεταποιημένων πρόσληψη κρέατος και NAT2 στα ιαπωνικά (P = 0,04), οι Αφροαμερικανοί (P = 0,02), και στις δύο ομάδες σε συνδυασμό (P = 0,006). Η ένωση του επεξεργασμένου κρέατος με CRC ήταν ισχυρότερη στα άτομα με την ταχεία φαινότυπο NAT2 (συνδυασμένη ανάλυση, Ή για την υψηλότερη έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου: 1.62, 95% CI: 01.28 – 02.05? P

τάση = 8.0 × 10

-5), ενδιάμεσα μεταξύ εκείνων με τον ενδιάμεσο φαινότυπο NAT2 (1.29, 95% CI: 1,05 – 1,59? P

τάση = 0,05) και μηδενική μεταξύ εκείνων με την αργή φαινότυπο (P

τάση = 0.45). Μια παρόμοια αλληλεπίδραση βρέθηκε για NAT2 και το συνολικό κόκκινο κρέας (P

αλληλεπίδρασης = 0,03). Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν ένα ρόλο για NAT2 στην τροποποίηση της συσχέτισης μεταξύ της κατανάλωσης κόκκινου κρέατος και CRC στα ιαπωνικά και Αφροαμερικανοί

Παράθεση:. Wang Η, Iwasaki Μ, Haiman CA, Kono S, Wilkens LR, Keku ΝΑ, et al. (2015) Αλληλεπίδραση μεταξύ Red κατανάλωση κρέατος και

NAT2

γονότυπου στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου σε Ιάπωνες και οι Αφροαμερικανοί. PLoS ONE 10 (12): e0144955. doi: 10.1371 /journal.pone.0144955

Επιμέλεια: Τζωρτζίνα Λ Κρατήστε, Πανεπιστήμιο του Αμπερντίν, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 23 Σεπ, 2015? Αποδεκτές: 25, Νοεμβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 18η Δεκεμβρίου του 2015

Αυτό είναι ένα ανοικτό άρθρο πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 δημόσιο τομέα αφοσίωση

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Τα γενετικά δεδομένα για τις αμερικανικές μελέτες GWAS που κατατίθενται σε dbGAP (αριθμός χώρου αποθήκευσης δεδομένων δεν είναι ακόμη διαθέσιμα). Τα στοιχεία σχετικά με την πρόσληψη του κρέατος είναι διαθέσιμα στα αρχεία υποστήριξης Πληροφορίες

Χρηματοδότηση:. Η καρκίνο του παχέος εντέρου GWAS σε Ιάπωνες και οι Αφροαμερικανοί υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01 CA126895 και CA126895-S01). Η Πολυεθνική Cohort Study υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (U01 CA164973). Η γονοτυπική των αφροαμερικάνων άνδρες και γυναίκες ελέγχους υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (CA63464, CA54281, CA1326792, CA148085 και HG004726)? και του Υπουργείου Άμυνας του Καρκίνου του Μαστού Ερευνητικό Πρόγραμμα Εποχή της Ελπίδας Scholar Award [W81XWH-08-1-0383 με CAH]. JPHC υποστηρίχθηκε από το National Cancer Κέντρο Ερευνών και Ανάπτυξης του Ταμείου (από το 2011) και Grant-in-Ενισχύσεις για την Έρευνα του Καρκίνου (1989-2010) από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας της Ιαπωνίας. Η μελέτη UNC υποστήριξε τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (Ρ30 DK 034.987 και R01 CA66635). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο σε όλο τον κόσμο, με περίπου 1,4 εκατομμύρια νέα κρούσματα και 694.000 συγκεκριμένες ασθένειες θανάτους το 2012 [1]. Σε μη-δυτικές χώρες και ιδιαίτερα στην Ασία, καθώς περισσότεροι άνθρωποι υιοθετούν μια υψηλής ενέργειας διατροφή και η χαμηλή φυσική δραστηριότητα που αποτελούν μέρος του «δυτικού» τρόπου ζωής, η συχνότητα εμφάνισης της CRC έχει αυξηθεί, με τα υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης σήμερα αναφερθεί από Ιαπωνία. Το κόκκινο κρέας και τα επεξεργασμένα κατανάλωση κρέατος είναι εγκατεστημένοι παράγοντες κινδύνου για CRC [2-5]. Μια υποτιθέμενη μηχανισμός αυτής της σύνδεσης είναι μέσω της έκθεσης σε ετεροκυκλικές αρωματικές αμίνες (Haas), τα οποία σχηματίζονται όταν το κρέας μαγειρεύεται σε υψηλή θερμοκρασία για ένα μακράς διάρκειας [6-8].

Ν

ακετυλοτρανσφεράση 2 (NAT2) έχει δειχθεί ότι παίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην βιοενεργοποίηση του Haas.

Ν

υδροξυλιωμένης μεταβολίτες ΣΣΕ είναι υποστρώματα για

O

-ακετυλιώσεως κυρίως από NAT2 να σχηματίσουν την αντιδραστική

Ν

ακετοξυ είδη που συνδέονται με το DNA.

N

δραστηριότητα ακετυλίωσης μπορεί να προσδιοριστεί με χορηγείται σε άτομα με ένα υπόστρωμα, όπως η ισονιαζίδη, σουλφαμεθαζίνη ή καφεΐνη, και τη μέτρηση των ουροφόρων μεταβολίτες [9]. Περισσότεροι από 25 γενετικών πολυμορφισμών έχουν προσδιοριστεί για

NAT2

που μπορεί να επηρεάσει την καταλυτική δραστικότητα των NAT προς Haas. Αρκετές πάνελ του γονότυπου έχουν χρησιμοποιηθεί για να ταξινομήσει

NAT2

γονότυπους και συνάγουν φαινότυπο. Μια ομάδα επτά SNPs για

NAT2

έχει αποδειχθεί ότι είναι η βέλτιστη [10,11], αν και μια ενιαία SNP (rs1495741) έχει προταθεί να είναι επαρκής για

NAT2

στους Ευρωπαίους [12 ].

Η συχνότητα του φαινότυπο βραδείας NAT2 ποικίλλει σημαντικά από πληθυσμό σε πληθυσμό, από περίπου 5% στην καναδική Εσκιμώοι, σε 10% στα ιαπωνικά, 50% στην Ευρωπαίων και το 90% στη Βόρεια Αφρικανοί [13]. Είναι αξιοσημείωτο ότι οι πληθυσμοί με τις υψηλότερες συχνότητες για την ταχεία φαινότυπο ακετυλίωση έχουν επίσης τα υψηλότερα CRC ποσοστά επίπτωσης στον κόσμο (Native κάτοικοι της Αλάσκας και Ιάπωνες Αμερικανοί), και εκείνες με τις χαμηλότερες συχνότητες φαινοτύπου ταχεία ακετυλίωση έχουν πολύ χαμηλά ποσοστά CRC (π.χ., σε Βόρεια Αφρική) [1,14]. Επιπλέον, οι τάσεις ανύψωσης στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου και θνησιμότητας στην Ιαπωνία έχουν παραλληλίζεται στενά την αύξηση της πρόσληψης κόκκινο κρέας με έχει ένα 20χρονο καθυστέρηση [15]. Μια οικολογική μελέτη έδειξε ότι NAT2 φαινότυπο βελτίωσε σημαντικά την διεθνή συσχετισμό που υπάρχει μεταξύ της χώρας-ειδική κατανάλωση κρέατος και CRC συχνότητα [16]. Ένας αριθμός μελετών έχουν προτείνει μια ισχυρότερη σύνδεση μεταξύ CRC ή πρόδρομος του, αδένωμα, και το κόκκινο κρέας κατανάλωση μεταξύ των ατόμων με την ταχεία φαινότυπο NAT2 [17-22], αν και δεν είναι με συνέπεια [23-26]. Αυτή η έλλειψη συνέπειας μπορεί να οφείλεται σε πολλαπλές πτυχές της ετερογένειας της μελέτης, όπως οι διαφορές συνάγοντας NAT2 δραστηριότητα από τον γονότυπο, τον πληθυσμό της μελέτης, το μέγεθος του δείγματος, καθώς και στις στρατηγικές αναλύσεις (π.χ. ομαδοποίηση των ενδιάμεσων και ταχεία φαινοτύπων για τους Ευρωπαίους, έναν πληθυσμό με χαμηλό συχνότητα για την ταχεία φαινότυπο).

Έχουμε υποβάλει έκθεση σχετικά με την επίδραση την τροποποίηση του NAT2 σχετικά με τη σύνδεση της πρόσληψης κόκκινου κρέατος σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε μια μελέτη σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία (GWAS) που διεξήχθη στα ιαπωνικά και Αφροαμερικανοί . Αυτές οι δύο πληθυσμοί έχουν υψηλά ποσοστά της CRC και τη συχνότητα της ταχείας φαινοτύπου ακετυλιωτή που είναι 10 και 2 φορές μεγαλύτερη από ό, τι σε λευκούς, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα

Οι Ιάπωνες δείγματα περιλάμβαναν 2.217 CRC περιπτώσεις και 3.788 έλεγχοι από τη μελέτη Πολυεθνική ομάδα (MEC), η Φουκουόκα παχέος μελέτης του Καρκίνου (Φουκουόκα), η μελέτη κοόρτης Ιαπωνία Κέντρο Δημόσιας Υγείας (JPHC) και η παχέος μελέτης του Καρκίνου Ναγκάνο (Nagano). Οι αφροαμερικάνων δείγματα περιλάμβαναν 527 περιπτώσεις και 4527 ελέγχους από το MEC, το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας του ορθού Μελέτης του Καρκίνου (UNC) και του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του καρκίνου των ωοθηκών Screening (PLCO) Trial. Τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην μελέτη φαίνεται από εθνοτική /φυλετική ομάδα και μελέτη στον Πίνακα 1. Η συχνότητα της ταχείας φαινότυπο NAT2 κυμαινόταν μεταξύ των μελετών από 46,4% έως 48,4% στην Ιαπωνία και από 6,5% σε 10,7% στις χώρες της Αφρικής Αμερικανούς, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες [27]. επίπεδα NAT2 δεν σχετίστηκαν σημαντικά με CRC σε κάθε πληθυσμό ή όταν οι δύο συνδυάστηκαν (Π & gt? 0,19, S1 πίνακα).

Η

Η μελέτη ειδικά cut-σημεία για τη δημιουργία του κρέατος 4 επιπέδων οι μεταβλητές που φαίνονται στον πίνακα S2. Μεγαλύτερη πρόσληψη επεξεργασμένο κρέας, κόκκινο κρέας χωρίς επεξεργασμένου κρέατος και συνολική κόκκινο κρέας ήταν όλες στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το CRC κινδύνου στα ιαπωνικά και όταν οι Ιάπωνες συνδυάστηκαν με Αφροαμερικανοί (P

τάση ≤ 0,0051) (Πίνακας 2). Μόνο Αφροαμερικανοί, οι ενώσεις είχαν την ίδια κατεύθυνση, αλλά με την P-τιμές & gt? 0.05, αντικατοπτρίζοντας εν μέρει τον σχετικά μικρό αριθμό των περιπτώσεων σε αυτή την ομάδα. Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για κάθε αύξηση τεταρτημόριο μεταποιημένων επίπεδο κρέατος ήταν 1,10 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1.05, 1.16] στα ιαπωνικά (P

τάση = 0.0002), 1,02 (95% CI: 0,93, 1,13 ) σε Αφροαμερικανοί (P

τάση = 0,62) και 1,09 (95% CI: 1,04, 1,14) στην συνδυασμένη ανάλυση (P

τάση = 0,0004). Η ένωση για κόκκινο κρέας χωρίς επεξεργασμένου κρέατος ήταν παρόμοια, αλλά κάπως μικρότερου μεγέθους (Πίνακας 2). Όχι μέσα-εθνοτική ανομοιογένεια της ομάδας σε όλες τις μελέτες παρατηρήθηκε (P

het είναι & gt? 0,39). Ομοίως, δεν ετερογένεια ανιχνεύθηκε από τον σχεδιασμό της μελέτης (μελέτες υποψήφιους εναντίον περίπτωση ελέγχου) (P

het είναι & gt? 0,24). Υπήρχε ασθενή στοιχεία για την μεταξύ των εθνοτήτων ετερογένεια της ομάδας (Ι

2 = 44%) για τη συσχέτιση μεταξύ επεξεργασμένου κρέατος και CRC, αλλά όχι για τις άλλες δύο μεταβλητές με βάση το κρέας. Ρύθμιση για πρόσθετους παράγοντες κινδύνου σε αυτά τα δεδομένα δεν αλλάζουν ουσιαστικά τα αποτελέσματα (S3 πίνακα), με τη διαφορά ότι η ομάδα ετερογένεια μεταξύ των εθνοτήτων αποδυναμώθηκε (Ι

2 = 8%) για τη συσχέτιση μεταξύ επεξεργασμένου κρέατος και CRC.

Οι εκτιμήσεις κινδύνου για αυτές τις ενώσεις επίσης δεν άλλαξε ουσιωδώς στην αναλύσεις περιορίζονται σε καρκίνο του παχέος εντέρου ή καρκίνο του ορθού για τις ιαπωνικές μελέτες, οι οποίες ήταν αρκετά μεγάλη για να επιτρέψει τέτοιες αναλύσεις δευτερεύουσα ειδικά. Για παράδειγμα, η OR για το επεξεργασμένο κρέας ήταν 1,09 (95% CI: 1,03, 1,16, P = 0,003) για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και 1,14 (95% CI: 1,06, 1,23, P = 0,001). Για τον καρκίνο του ορθού

Παρατηρήσαμε μια στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ επεξεργασμένου κρέατος και φαινότυπο NAT2 σχετικά με τον κίνδυνο της CRC στα ιαπωνικά (P

αλληλεπίδρασης = 0,044), σε χώρες της Αφρικής Αμερικανοί (P

αλληλεπίδρασης = 0,018) και στις δύο εθνοτικές ομάδες σε συνδυασμό (P

αλληλεπίδραση = 0,006) (Πίνακας 3). Στα ιαπωνικά, η επίδραση του επεξεργασμένου κρέατος ήταν ισχυρότερη στα άτομα με την ταχεία φαινότυπο NAT2 (Ή για το υψηλότερο στο χαμηλότερο τεταρτημόριο: 1,61, 95% CI: 1,26, 2,06? P

τάση = 1.8 × 10

– 4). Το αντίστοιχο Ή για τα ιαπωνικά με το φαινότυπο βραδείας NAT2 ήταν 1,06 (95% CI: 0,63, 1,79)? P

τάση = 0,70). Σε Αφροαμερικανοί, για τους οποίους ο αριθμός των περιπτώσεων ήταν πολύ μικρότερη, επεξεργασμένο κρέας δεν συσχετίστηκε σημαντικά με CRC σε κάθε υποομάδα NAT2 (όλα τα P

τάση & gt? 0,05). Παρ ‘όλα αυτά, παρατηρήθηκε ένα φαινόμενο αλληλεπίδρασης μεταξύ τεταρτημόριο του επεξεργασμένου κρέατος και το επίπεδο NAT2 (P

αλληλεπίδρασης = 0,018). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης που συνδυάζει και τα δύο Ιάπωνες και οι Αφροαμερικανοί για τα μεταποιημένα κόκκινο κρέας έμοιαζε με εκείνες των ιαπωνικών με αδύναμο μεταξύ των εθνοτήτων ομάδα ετερογένεια (Ι

2 = 49,7%). Η αλληλεπίδραση μεταξύ των συνολικών κόκκινο κρέας και NAT2 ήταν επίσης σημαντική όταν συνδυάστηκαν οι δύο εθνοτικές ομάδες (P

αλληλεπίδρασης = 0,03). Συνολική πρόσληψη κόκκινου κρέατος συνδέθηκε με CRC κίνδυνο τόσο τις ταχείες και ενδιάμεσες κατηγορίες NAT2 (Ρ

τάση = 0,003 και 0,015, αντίστοιχα), αλλά όχι στην αργή κατηγορία NAT2 (Ρ

τάση = 0,53). Από τη στιγμή που δεν κατάφερε να βρει τον στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ NAT2 και το κόκκινο κρέας χωρίς επεξεργασία κρέατος (P

αλληλεπίδραση του & gt? 0.17), η αλληλεπίδραση μεταξύ των συνολικών κόκκινο κρέας και NAT2 για CRC κινδύνου στην συνδυασμένη ανάλυση ήταν ως επί το πλείστον αντανακλαστικό του ότι μεταξύ των μεταποιημένων κρέας και NAT2. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ NAT2 και το κόκκινο κρέας δεν διέφερε από το σχεδιασμό της μελέτης (προοπτική vs case-control) (P

het είναι & gt? 0,47).

Η

Σε μια ανάλυση ευαισθησίας, η ή εκτιμήσεις για το μεταβλητές με βάση το κρέας σε κάθε κατηγορία NAT2 δεν άλλαξε ουσιωδώς (& lt? 12%) μετά από προσαρμογή για πρόσθετους παράγοντες κινδύνου CRC στα ιαπωνικά, αν και οι p-τιμές για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ NAT2 και επεξεργασμένο κρέας άλλαξε 0,044 – 0,075 (S4 Πίνακας). Σε δευτερεύουσα αναλύει τους Ιάπωνες, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ επεξεργασμένου κρέατος και NAT2 ήταν στατιστικά σημαντική για τον καρκίνο του παχέος εντέρου (P = 0,04), αλλά όχι για τον καρκίνο του ορθού (P = 0,41), αν και οι ΕΑΠ για το επεξεργασμένο κρέας στην κατηγορία NAT2 σε κάθε ανάλυση υπο-θέση ήταν παρόμοιες με εκείνες για τον ορθοκολικό καρκίνο (αλλαγές & lt? 9%).

έχει αναφερθεί ότι σε Καυκάσιους, rs1495741 προβλέπει το φαινότυπο NAT2 συναχθεί από τον πίνακα 7-SNP καλά, με ευαισθησία και ειδικότητα για τη χρήση του γονότυπο ΑΑ να αναθέσει την NAT2 αργή φαινότυπο του 99% και 95%, αντίστοιχα [12]. Ομοίως στα δεδομένα μας, υψηλή ακρίβεια πρόβλεψης παρατηρήθηκε στα ιαπωνικά, αλλά όχι σε Αφροαμερικανοί (S5 Πίνακας). Η αντίστοιχη ευαισθησία και ειδικότητα ήταν 96,8% και 98,9% στην Ιαπωνία και 97,1% και 70,5% στις χώρες της Αφρικής Αμερικανούς. Το ποσοστό συμφωνίας, δηλαδή το ποσοστό των ατόμων με την ΑΑ, AG ή GG γονότυπο που συνάγονται στην ίδια κατηγορία αργή, ενδιάμεσα ή ταχεία φαινότυπο NAT2 με τις δύο μεθόδους, ήταν 95,8% στην Ιαπωνία και 67,7% στις χώρες της Αφρικής Αμερικανούς.

Συζήτηση

σε αυτή τη μεγάλη μελέτη της Ιαπωνίας και της Αφρικής Αμερικανοί, δύο πληθυσμούς υψηλού κινδύνου για CRC και με υψηλή και ενδιάμεση συχνότητα των NAT2 ταχεία φαινότυπο, αντίστοιχα, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ επεξεργασμένο κρέας την πρόσληψη και τη δραστηριότητα NAT2 σε κάθε πληθυσμό, καθώς και με τη συνολική πρόσληψη κόκκινου κρέατος και στους δύο πληθυσμούς σε συνδυασμό. Οι αλληλεπιδράσεις των μεταποιημένων προϊόντων με βάση το κρέας και το συνολικό κόκκινο κρέας φαίνεται να είναι δοσο-εξαρτώμενη από το ενώσεών τους με CRC ήταν ισχυρότερη στα άτομα με την ταχεία φαινότυπο NAT2, ενδιάμεσο μεταξύ των ατόμων με τον ενδιάμεσο φαινότυπο NAT2, και μη σημαντική μεταξύ αυτών με το φαινότυπο βραδείας NAT2 .

Ν

-acetyltransferases (ΝΑΤ) πιστεύεται ότι παίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην γονοτοξικότητας της Haas.

Ν

υδροξυλιωμένης μεταβολίτες ΣΣΕ είναι υποστρώματα για

O

-ακετυλιώσεως κυρίως από NAT2 να σχηματίσουν την αντιδραστική

Ν

ακετοξυ είδη που συνδέονται με το DNA. Ως αποτέλεσμα, ο κίνδυνος καρκίνου του μπορεί να είναι ιδιαίτερα αυξημένες σε άτομα που είναι ταχείας ακετυλιώσεως. Μια σειρά από case-control και προοπτικές μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου για τα άτομα με καθεστώς ταχείας ακετυλιωτή, αξιολογούνται από την φαινοτυπική ή του γονότυπου. Ωστόσο, μετα-αναλύσεις της βιβλιογραφίας σχετικά με το καθεστώς ακετυλιωτή NAT2 (θεωρείται ως ταχεία /ενδιάμεσο εναντίον αργή γονότυπο ή φαινότυπο) έχουν συνήθως δεν επιβεβαίωσε αυτήν την ένωση [28-30]. Η μελέτη μας ήταν επίσης συνεπής με την έλλειψη κύρια επίδραση για NAT2 για CRC κίνδυνο.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, οι αλληλεπιδράσεις προτάθηκαν σε μια σειρά από προηγούμενες μελέτες μεταξύ της πρόσληψης κόκκινου κρέατος, καλοψημένο κρέας ή ΣΣΕ και κατάσταση ακετυλιωτή NAT2 σχετικά με τον κίνδυνο ορθοκολικού νεοπλασία [17-22]. Ωστόσο, άλλες μελέτες, κάποια με μεγάλα μεγέθη δειγμάτων, απέτυχαν να αναπαράγουν αυτή την αλληλεπίδραση μεταξύ της πρόσληψης κρέατος και NAT2 για καρκίνο του παχέος εντέρου ή κίνδυνο αδενώματος [23-26].

Δυστυχώς, προσθέτοντας τη δυσκολία στην ερμηνεία δεδομένα του παρελθόντος, μόνο λίγες μελέτες και όχι μετα-ανάλυση ή συγκεντρωτικές αναλύσεις έχουν αναφερθεί εκτιμήσεις κινδύνου ειδικά για την ταχεία ακετυλιώσεως (ομόζυγο για το

NAT2 * 4

αλληλόμορφο) (το υποσύνολο αναμένεται να είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο), όπως ομαδοποίηση ενδιάμεσο με την ταχεία ακετυλιώσεως ήταν ο κανόνας, πιθανώς επειδή οι περισσότεροι παλαιότερες μελέτες διεξήχθησαν σε λευκούς, έναν πληθυσμό με χαμηλή συχνότητα της ταχείας φαινότυπο NAT2. Μια υπολογιστική ισχύ υποδηλώνει ότι η αναπαραγωγή (με 80% ισχύ) της επίδρασης της αλληλεπίδρασης του μεγέθους που παρατηρείται μεταξύ των ιαπωνικών στη μελέτη μας σε μια ευρωπαϊκή καταγωγή του πληθυσμού θα απαιτούσε περίπου 6.000 περιπτώσεις και όπως πολλοί μάρτυρες. Η μεγαλύτερη ανάλυση μέχρι σήμερα [26], η οποία σε συνδυασμό 9 μελέτες περιορίζεται στους πληθυσμούς των ευρωπαϊκών καταγωγή να εξετάσει την αλληλεπίδραση μεταξύ του κόκκινου πρόσληψη κρέατος και NAT2 σχετικά με τον κίνδυνο της CRC ξεπέρασε αυτό το μέγεθος του δείγματος (8.290 περιπτώσεις και 9.115 μάρτυρες) και δεν εντόπισε οποιαδήποτε σημαντική αλληλεπίδραση. Είναι πιθανό ότι η τροποποίηση επίδραση της NAT2 για τη σύνδεση μεταξύ του κόκκινου πρόσληψη κρέατος και CRC είναι πληθυσμού ειδικά λόγω των διαφορών στις πρακτικές μαγειρέματος και, ως εκ τούτου, ΣΣΕ πρόσληψη στους πληθυσμούς ή /και άλλων τροποποιητικών παραγόντων. Στις συνεχιζόμενες προσπάθειες για την ανάπτυξη βιολογικών δεικτών της μακροχρόνιας έκθεσης σε Haas μπορεί να είναι χρήσιμη στη διευκρίνιση αυτών των διαφορών πληθυσμού [31].

Εκτός από το μεγάλο μέγεθος του δείγματος και την ικανότητα να διακρίνουν τα τρία NAT2 φαινοτύπους στην ανάλυσή μας η παρούσα μελέτη παρουσιάζει μια σειρά από δυνατά. Ήμασταν σε θέση να εναρμονίσει τις μεταβλητές έκθεσης που συλλέγονται από διάφορους πληθυσμούς και διαφορετικών μέσων μελέτη, η οποία επιτρέπει την πιο ισχυρή και γενικεύσιμων ευρήματα. Ήμασταν επίσης σε θέση να εξετάσει πολλούς παράγοντες κινδύνου για CRC ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, τη διασφάλιση της ανεξαρτησίας των παρατηρούμενων επιπτώσεων.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς της μελέτης πρέπει να εξεταστούν. Υπήρχε διακύμανση στην πληρότητα των διατροφικών στοιχείων που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την ανάλυση, η οποία απαιτείται ώστε να χρησιμοποιηθούν μελέτη ειδικά ποσοστιαία λόγω των διαφορών στη μεθοδολογία σε όλες τις μελέτες. Αυτό δίδεται παραδειγματικά στο JPHC του οποίου χρησιμοποιούνται τα δεδομένα βασικής γραμμής, οι οποίες συλλέχθηκαν με χρήση ~ 50 στοιχεία ερωτηματολόγιο τροφίμων συχνότητας. Σημειώνουμε ότι η έρευνα παρακολούθησης σε JPHC χρησιμοποιείται ένα πιο λεπτομερές ερωτηματολόγιο (~ 150 αντικείμενα), παρόμοιο με εκείνο που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη Nagano, και έδωσε παρόμοιες τιμές εισαγωγής, όπως στη μελέτη Ναγκάνο [32], επιβεβαιώνοντας ότι η διακύμανση της πρόσληψης στα δεδομένα μας ήταν πιθανότατα οφείλεται σε διαφορές μέσο και όχι να μεροληψία επιλογής. Επιπλέον, δεν είναι όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται εδώ προσπάθησε να προσδιορίσει ποσοτικά την πρόσληψη ΣΣΕ με βάση τη μέθοδο μαγειρέματος του κρέατος και το επίπεδο ψησίματος. Γι ‘αυτό και δεν ήταν σε θέση να εξετάσουμε καλά κάνει το κρέας ή πρόσληψη ΣΣΕ στις αναλύσεις μας. Εμείς περιορίζεται επίσης τους εαυτούς μας για να αναμφισβήτητα το πιο σημαντικό ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της Haas. Ωστόσο, μεταξύ των ατόμων παραλλαγή στην δραστηριότητα των άλλων γονιδίων σε αυτή την πορεία θα είναι πιο πιθανό να αραιώσει από το να δημιουργήσουν ψευδή αποτελέσματα στις αναλύσεις που διεξάγονται εδώ.

Εν κατακλείδι, αυτή η μεγάλη μελέτη παρέχει ουσιαστική στήριξη για ένα ρόλος της NAT2 στην τροποποίηση της συσχέτισης μεταξύ της πρόσληψης κόκκινου κρέατος και, ειδικότερα, το επεξεργασμένο κρέας και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου σε Ιάπωνες και οι Αφροαμερικανοί, δύο πληθυσμούς υψηλού κινδύνου για την ασθένεια αυτή. Η μείωση της κατανάλωσης κόκκινου κρέατος, ειδικά επεξεργασμένο κρέας, μπορεί να είναι μια αποτελεσματική προσέγγιση για την πρόληψη CRC σε αυτές και σε άλλους πληθυσμούς με υψηλή συχνότητα της ταχείας φαινότυπο NAT2.

Μέθοδοι

Θέματα, γονότυπους και

ποιοτικού ελέγχου

Οι Ιάπωνες δείγματα περιλάμβαναν 2.217 CRC περιπτώσεις και 3.788 έλεγχοι από τη μελέτη Πολυεθνική ομάδα (MEC), η μελέτη Φουκουόκα καρκίνου του παχέος εντέρου (Φουκουόκα), η μελέτη κοόρτης Ιαπωνία Κέντρο Δημόσιας Υγείας (JPHC) και το Ναγκάνο του παχέος εντέρου Μελέτη του Καρκίνου (Nagano). Οι αφροαμερικάνων δείγματα περιλάμβαναν 527 περιπτώσεις και 4527 ελέγχους από το MEC, το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας του ορθού Μελέτης του Καρκίνου (UNC) και του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του καρκίνου των ωοθηκών Screening (PLCO) Trial. Λεπτομέρειες σχετικά με το σχεδιασμό της μελέτης, του γονότυπου και της ποιότητας των διαδικασιών ελέγχου μπορεί να βρεθεί σε προηγούμενες δημοσιεύσεις [33,34]. Στοιχεία για τις βασικές δημογραφικά στοιχεία και παράγοντες του τρόπου ζωής λήφθηκε από το πρόσωπο συνεντεύξεις ή /και αυτοδιοικούμενο δομημένων ερωτηματολογίων. Όλες οι συμμετέχουσες μελέτες εγκρίθηκαν από τις αντίστοιχες θεσμικές τους Review Board (Πανεπιστήμιο της Χαβάης, Ιαπωνία Εθνικό Κέντρο Καρκίνου του Πανεπιστημίου Kyushu, το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας, ΗΠΑ Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου) και είχε συμμετέχοντες υπογράψετε ένα έντυπο συγκατάθεσης. Η παρούσα μελέτη GWAS εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο της Χαβάης Ανθρωπίνων Πρόγραμμα Σπουδών.

Εν συντομία, Ιάπωνες είχαν γονότυπου με την Illumina 1Μ-Duo ή της συστοιχίας Illumina 660W-Quad και Αφρο-αμερικανών στην Illumina 1M-Duo ή οι συστοιχίες Illumina Omni 2.5Μ. Τα δείγματα αποκλείστηκαν για τα χαμηλά ποσοστά κλήσης, αναντιστοιχία μεταξύ των φύλων ή να είναι ένα ακραίο γεγονός εθνικότητα ή ένας στενός (≥ 2ου βαθμού) σε σχέση με ένα άλλο θέμα. Επιπλέον, μελέτες ή θέματα λείπει η ηλικία, ο δείκτης μάζας του φύλου ή του σώματος (ΔΜΣ) αποκλείστηκαν. Γονότυπος SNPs εξαιρέθηκαν με βάση τα ποσοστά κλήσης, τα ποσοστά συμφωνία μεταξύ των δύο αντίτυπα ζεύγη, απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία μεταξύ των ελέγχων, Μέντελ λάθη στην οικογένειά τρίο ή κακής ποιότητας ομαδοποίηση.

Σε σύγκριση με την προηγούμενη έκθεσή μας που ψάχνουν για εναλλακτικές γενετική προδιάθεση για CRC [33], θα περιορίσει την παρούσα ανάλυση σε μελέτες που περιλάμβαναν και τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους, διότι συμπεριλαμβανομένων των μελετών χωρίς ελέγχους θα δημιουργήσει διαφορική κατανομές των «περιβαλλοντικών» παράγοντες (λόγω των διαφορών στην ερωτηματολόγια και το σφάλμα της μέτρησης) σε όλες τις μελέτες και θα μπορούσε να στρεβλώσει τον συσχετίσεις μεταξύ των «περιβαλλοντικών» μεταβλητές και η νόσος του

Προβλεπόμενη δραστηριότητα NAT2

φαινότυπο NAT2 ακετυλίωση είχε συναχθεί από έναν πίνακα του γονότυπου 7-SNP:. G191A (R64Q, rs1801279), C282T (rs1041983), T341C (I114T, rs1801280), C481T (rs1799929), G590A (R197Q, rs1799930), A803G (K268R, rs1208) και G857A (G286E, rs1799931), όπως συνιστάται στο παρελθόν [10,11]. Εκτός από την G590A (R197Q, rs1799930) και G857A (G286E, rs1799931) στα ιαπωνικά δεδομένα (τόσο τεκμαρτά με R

2 = 1), οι άλλες SNPs ήταν ο γονότυπος και στις δύο εθνοτικές ομάδες. Απλότυπος σταδιακή διεξήχθη με BEAGLE [35], χρησιμοποιώντας τα γονιδιώματα Έργου 1000 (φάση 1, αφήστε 3) Ανατολική Ασία ως πίνακες αναφοράς για τα ιαπωνικά δεδομένα, και οι Ευρωπαίοι και Αφρικανοί, όπως πίνακες αναφοράς για τις αφρικανικές αμερικανικές δεδομένων. Τα άτομα με δύο, το ένα και όχι «ταχεία» αλληλόμορφα (NAT2 * 4, NAT2 * 11Α, NAT2 * 12Α, Β, C και NAT2 * 13) διατέθηκαν για την «ταχεία», «ενδιάμεσων» και «αργή» κατηγορία φαινότυπο NAT2 , αντίστοιχα. Rs1495741 ήταν ο γονότυπος και στις δύο εθνοτικές ομάδες.

Στατιστική Ανάλυση

Οι Ιάπωνες και αφρικανικές αμερικανικές μελέτες αναλύθηκαν ξεχωριστά. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμή για τις κύριες επιδράσεις της NAT2, πρόσληψη επεξεργασμένο κρέας, κόκκινο κρέας χωρίς επεξεργασμένο κρέας, και το συνολικό κόκκινο κρέας, καθώς και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ NAT2 και των μεταβλητών της κατανάλωσης κρέατος στην CRC του κινδύνου, την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τη μελέτη , ΔΜΣ και τα πρώτα 4 κύρια συστατικά της γενετικής καταγωγής για τον έλεγχο για τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού. NAT2 διαμορφώθηκε τόσο ως ένα γραμμικό όρο (ταχεία /ενδιάμεση /αργή). πρόσληψη κρέατος ομαδοποιούνται σε 4 κατηγορίες με βάση τεταρτημόρια μελέτη ειδικών που ορίζονται από τις κατανομές μεταξύ των υποθέσεων για τη μεγιστοποίηση της δύναμης. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της δραστηριότητας NAT2 (αργή = 1? Ενδιάμεσο = 2? Ταχεία = 3) τεταρτημόριο και το κρέας πρόσληψη (1-4) δοκιμάστηκε χρησιμοποιώντας έναν όρο αλληλεπίδρασης μεταξύ προϊόντων. Οι τιμές p από το τεστ του Wald για αλληλεπιδράσεις μέσα σε κάθε εθνική ομάδα ελέγχθηκε από το τεστ λόγου πιθανοφανειών (LRT). Στρωματοποιημένη αναλύσεις NAT2 φαινότυπο πραγματοποιήθηκαν για την ερμηνεία επιπτώσεις της αλληλεπίδρασης. Τα αποτελέσματα της ιαπωνικής και αφροαμερικάνων μελέτες συνενώθηκαν σε μετα-αναλύσεις χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα και I

2 υπολογίστηκε για την αξιολόγηση μεταξύ των εθνοτήτων ετερογένεια ομάδας [36].

Σε αναλύσεις ευαισθησίας, εμείς εξέτασε ετερογένεια από τις κύριες συνέπειες για τις μεταβλητές με βάση το κρέας από τη μελέτη στο πλαίσιο του πληθυσμού (Ιαπωνικά ή Αφροαμερικανοί) με το LRT. Και στις δύο εθνοτικές ομάδες, ελέγξαμε κατά πόσο οι κύριες επιδράσεις των μεταβλητών με βάση το κρέας έχουν τροποποιηθεί από την πρόσθετη προσαρμογή για άλλους παράγοντες κινδύνου [πακέτα-έτη καπνίσματος (0, & lt? 20, ≥20) προσλήψεις, ασβέστιο και φυλλικό οξύ (από τα τρόφιμα μόνο για την ιαπωνική και από τα τρόφιμα και τα συμπληρώματα διατροφής για τους Αφροαμερικανούς, με βάση τη διαθεσιμότητα των δεδομένων) και διαιτητική πρόσληψη ινών], όπου διατροφικούς παράγοντες κατηγοριοποιήθηκαν σε τριτημόρια μελέτη ειδικών. Στα ιαπωνικά δεδομένα, όπου το μέγεθος του δείγματος ήταν μεγαλύτερη, ελέγξαμε επίσης αν οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ NAT2 και πρόσληψη κρέατος τροποποιήθηκαν από την παρούσα συμπληρωματική προσαρμογή. Στα ιαπωνικά, οι κύριες επιδράσεις του κόκκινου κρέατος και η αλληλεπίδραση μεταξύ NAT2 και κόκκινα κρέατα εξετάστηκαν επίσης από την ανατομική δευτερεύουσα (παχέος εντέρου έναντι του ορθού).

Έχει αναφερθεί ότι, σε Καυκάσιους, rs1495741 προβλέψει και μόνο το φαινότυπο NAT2 συναχθεί από τον πίνακα 7-SNP με υψηλή ακρίβεια. Συγκρίναμε τη συμφωνία των φαινοτύπων NAT2 συναχθεί από rs1495741 και μόνο με αυτά συνάγεται από τον πίνακα 7-SNP με 3 × 3 πίνακα έκτακτης ανάγκης, ξεχωριστά σε Ιάπωνες και οι Αφροαμερικανοί.

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το

R

3.0 (Το Comprehensive R Archive Network https://www.r-project.org/). Όλες οι δοκιμές ήταν 2 όψεων και χρησιμοποίησε ένα επίπεδο σημαντικότητας 0,05.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. Συσχετίσεις μεταξύ NAT2 και του παχέος εντέρου στα ιαπωνικά, Αφροαμερικανοί και όταν οι δύο ομάδες ενώθηκαν

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s001

(DOCX)

S2 πίνακα. Μελέτη-ειδικά cut-σημεία για 4-κατηγορία κόκκινο κρέας πρόσληψη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s002

(DOCX)

S3 πίνακα. Association (αποδόσεις αναλογίες και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης) μεταξύ της πρόσληψης κρέατος και καρκίνου του παχέος εντέρου, με προσαρμογή για επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s003

(DOCX)

S4 πίνακα. Σύνδεσμος εισαγωγής κρέατος με καρκίνο του παχέος εντέρου στα ιαπωνικά, στρωματοποιημένη από NAT2 φαινότυπο, με προσαρμογή για επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s004

(DOCX)

S5 πίνακα. Συσχέτιση μεταξύ rs1495741 γονοτύπου και φαινοτύπου τεκμαιρόμενη NAT2 7 SNP που βασίζονται στα ιαπωνικά και αφρικανικές αμερικανικές μελέτες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s005

(DOCX)