Abstract

Οι στατίνες μπορεί να αναστείλουν την έκφραση του φαινοτύπου των προϊόντων μετάλλαξης KRAS εμποδίζοντας την πρενυλίωση και έτσι την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης KRAS. Η μελέτη αυτή είχε ως στόχο την εκ των υστέρων αξιολόγηση της επίδρασης της χρήσης στατινών στην έκβαση στο

KRAS

ασθενείς μεταλλαγμένο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC) που έλαβαν θεραπεία με cetuximab. δεδομένα θεραπείας ελήφθησαν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη, οξαλιπλατίνη bevacizumab ± cetuximab στη μελέτη φάσης ΙΙΙ CAIRO2. Ένα σύνολο 529 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αυτή, από τους οποίους 78 ασθενείς ήταν σε θεραπεία με στατίνη. Σε ασθενείς με KRAS άγριου τύπου του όγκου (n = 321), η διάμεση PFS ήταν 10,3 έναντι 11,4 μήνες για τους μη-χρήστες σε σύγκριση με τους χρήστες στατινών και σε ασθενείς με μεταλλαγμένο KRAS στους όγκους (n = 208), αυτή ήταν 7,6 έναντι 6,2 μηνών , αντίστοιχα. Η αναλογία κινδύνου (HR) για την PFS για τους χρήστες στατινών ήταν 1,12 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,78 έως 1,61) και δεν επηρεάστηκε από το χέρι θεραπείας, την κατάσταση μετάλλαξη KRAS ή το KRAS * αλληλεπίδραση στατίνης. χρήση στατινών προσαρμοσμένο για συμπαράγοντες δεν συσχετίστηκε με αυξημένο PFS (HR = 1,01, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,71 έως 1,54). Σε ασθενείς με KRAS άγριου τύπου όγκου η διάμεση OS για τους μη-χρήστες σε σύγκριση με στατίνη χρήστες ήταν 22,4 έναντι 19,8 μήνες και στην ομάδα μεταλλαγμένου KRAS στους όγκους η OS ήταν 18,1 έναντι 14,5 μήνες. OS ήταν σημαντικά μικρότερη σε στατίνη χρήστες σε σχέση με τους μη χρήστες (HR = 1,54? 95% διάστημα εμπιστοσύνης 01.06 – 02.22). Ωστόσο, στατίνες χρήση, προσαρμοσμένο για συμπαράγοντες δεν συσχετίστηκε με αυξημένο OS (HR = 1,41, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,95 έως 2,10). Συμπερασματικά, η χρήση στατινών κατά τη στιγμή της διάγνωσης δεν συσχετίστηκε με βελτιωμένη PFS σε

KRAS

μεταλλαγμένο ασθενείς mCRC που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία και bevacizumab συν cetuximab

Παράθεση:. Κτεπδ LL, Simkens LHJ , Baas JM, Koomen ER, Gelderblom Η Θέση τον CJAΑ, et al. (2014) στατίνη χρήσης δεν σχετίζονται με το βελτιωμένο Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη στην Το cetuximab επεξεργασμένα

KRAS

Mutant μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο ασθενείς: Αποτελέσματα από τη Μελέτη CAIRO2. PLoS ONE 9 (11): e112201. doi: 10.1371 /journal.pone.0112201

Επιμέλεια: Αντώνης W. Ι Lo, Queen Mary Hospital, το Χονγκ Κονγκ

Ελήφθη: 22 Ιουλίου 2014? Αποδεκτές: 11 Οκτώβρη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 6 Νοεμβρίου, 2014

Copyright: © 2014 Κτεπδ et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι, για τις εγκεκριμένες λόγους, ορισμένοι περιορισμοί πρόσβασης ισχύει για τα στοιχεία στα οποία βασίστηκαν τα συμπεράσματα. Τα στοιχεία προέρχονται από τη μελέτη CAIRO2 και ανήκουν σε τρίτους. αιτήματα τα δεδομένα μπορούν να σταλούν στην Prof. Dr. C.J.A. Θέση, Τμήμα Ιατρικής Ογκολογίας, Ακαδημαϊκού Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου του Άμστερνταμ ([email protected])

Χρηματοδότηση:.. Αυτοί οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

ανταγωνιστικά συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι στατίνες είναι ευρέως ταχθείσας να μειώσουν τη συγκέντρωση χοληστερόλης στο αίμα και έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων και θνησιμότητας [1] . Επιπλέον, η χρήση των στατινών έχουν συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο κακοηθειών σε μία ποικιλία θέσεων οργάνων, όπως του παχέος εντέρου, του ορθού, πνεύμονες και το ήπαρ [2]. Οι στατίνες αναστέλλουν τη σύνθεση της χοληστερόλης μέσω αναστολής της οδού της μεβαλονικού αλλά επίσης χαμηλότερη πρωτεΐνη πρενυλίωση (Σχήμα 1). Ως μεταμεταγραφικό διαδικασία, πρωτεΐνη πρενυλίωση είναι κρίσιμη για αρκετές πρωτεΐνες που σχετίζονται με την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, όπως KRAS. Η πρωτεΐνη KRAS ενεργοποιείται από μετα-μεταφραστική πρενυλίωσης μέσω σύνδεσης φαρνεσύλιο (C15) και γερανυλογερανυλο (C17) τμήματα, τα δύο προϊόντα της οδού μεβαλονικού. Μετά την πρενυλίωση η πρωτεΐνη KRAS γίνεται λιπόφιλες και μετατοπίζεται προς την κυτταρική μεμβράνη για να ασκεί τη λειτουργία του [3].

μεβαλονική οδό προκαλεί πρενυλίωση ras, Ν-γλυκοζυλίωση των EGFR και μεμβράνης και steroidsynthesis. Οι στατίνες έχουν ανασταλτικά αποτελέσματα επί της οδού των μεβαλονικό και επομένως στην πρενυλίωση του Κ-ras. Συντομογραφίες: ακετυλο-CoA, ακετυλο συνένζυμο Α? EGFR, υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα? ΡΤάση, φαρνεζυλτρανσφεράσης? GTase, γερανυλγερανυλτρανσφεράση? HMG-CoA (αναγωγάση), 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-CoA? -PP, -pyrophosphate.

Η

υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (αναστολείς EGFR), όπως cetuximab και panitumumab, έχουν δείξει όφελος επιβίωσης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και ως μονοθεραπεία σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC ) ασθενείς [4]. όφελός τους περιορίζεται σε ασθενείς με

KRAS

εξόνιο 2 άγριου τύπου όγκου [5], η οποία πρόσφατα έγινε περαιτέρω περιορίστηκε σε

RAS

άγριου τύπου εξόνιο 2-4 όγκους [6]. Σε ασθενείς με

KRAS

μεταλλαχθεί όγκου, της οδού της Ras είναι μόνιμα ενεργοποιημένη, οδηγώντας σε συνεχή κυτταρική σηματοδότηση και τον πολλαπλασιασμό ανεξάρτητο από το EGFR.

Οι στατίνες μπορεί να αναστείλουν την έκφραση του φαινοτύπου των προϊόντων μετάλλαξης KRAS από εμποδίζοντας την πρενυλίωση της πρωτεΐνης KRAS και την ομαλοποίηση του φαινοτύπου σε KRAS άγριου τύπου και ως εκ τούτου καθιστούν

KRAS

μεταλλαγμένο παχέος εντέρου ευαίσθητα σε αντισώματα EGFR [7]. Υποθέτουμε ότι

KRAS

μεταλλαγμένο cetuximab ασθενείς που έλαβαν CRC με ταυτόχρονη χρήση στατινών έχουν ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα από τη θεραπεία του EGFR σε σύγκριση με τους μη χρήστες. Η μελέτη αυτή είχε ως στόχο την εκ των υστέρων αξιολόγηση της επίδρασης της χρήσης στατινών σε

KRAS

μεταλλαγμένο ασθενείς mCRC που έλαβαν θεραπεία με cetuximab.

Υλικά και Μέθοδοι

Ασθενείς

Για Αυτή η ανάλυση προοπτικά συλλέγονται δεδομένα ελήφθησαν από ασθενείς mCRC που συμμετείχαν στη μελέτη CAIRO2 του παχέος Ομάδα Καρκίνου Ολλανδικά (DCCG). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν μεταξύ καπεσιταβίνη συν οξαλιπλατίνη (CAPOX) και bevacizumab, μελέτη βραχίονα Α, και το ίδιο σχήμα συν cetuximab, σκέλος της μελέτης Β (ClinicalTrials.gov NCT00208546 [8]). Cetuximab χορηγήθηκε σε δόση 400 mg /m

2 την πρώτη ημέρα ακολουθούμενη από 250 mg /m

2 εβδομαδιαίες στη συνέχεια. Οι λεπτομέρειες των κριτηρίων επιλεξιμότητας και τα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί αλλού [8] Οι ασθενείς με όγκο του με ένα άγνωστο

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης εξαιρέθηκαν από την ανάλυση αυτή.

έκθεση στο φάρμακο

στατίνης χρήση ορίστηκε ως η χρήση μίας στατίνης σε επίσκεψη 0, ο τυχαιοποίησης ή κατά την επίσκεψη 1, 3 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Περιλαμβάνονται όλοι οι στατίνες (ATC-κωδικοί C10AAXX), που διατίθεται στο εμπόριο στις Κάτω Χώρες κατά τη διάρκεια της μελέτης: σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, ατορβαστατίνη, ροσουβαστατίνη και φλουβαστατίνη

πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες

Η χρήση των φαρμάκων που σχετίζονται με. εξέλιξη και ανάπτυξη του ορθοκολικού καρκινώματος όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAID), η ασπιρίνη, φιμπράτες και διφωσφονικά σε επίσκεψη 0 ή 1 θεωρήθηκαν ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Η χρήση αυτών των φαρμάκων καταγράφηκε. Εάν η χρήση αυτών των φαρμάκων στον πληθυσμό της μελέτης ήταν λιγότερο τότε & lt? 1%, το φάρμακο αποκλείονται από την περαιτέρω ανάλυση. Η χρήση των φιμπράτες αποκλείστηκε, από την ανάλυση, λόγω του χαμηλού επιπολασμού (& lt? 1%).

μέτρων Αποτέλεσμα

Η πρωταρχική μέτρηση έκβασης σε αυτή τη μελέτη ήταν να αξιολογηθεί η επίδραση των στατινών χρησιμοποιήσει κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας με CAPOX-bevacizumab και cetuximab στην ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) σε ασθενείς με

KRAS

μεταλλαγμένο CRC. Επιπλέον, εξετάσαμε την επίδραση στη συνολική επιβίωση (OS).

Η στατιστική ανάλυση

Αρχικά χαρακτηριστικά συγκρίθηκαν μεταξύ των χρηστών στατινών και μη χρήστες, χρησιμοποιώντας ένα χ

2 τεστ για κατηγορηματική συγκρίσεις και για τη συνεχή μεταβλητές t-test του Student χρησιμοποιήθηκε.

PFS υπολογίστηκε ως χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη τεκμηριωμένη εξέλιξη, θάνατο ή την τελευταία παρακολούθηση, ανάλογα με το ποιο ήρθε πρώτο. OS υπολογίστηκε ως χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το θάνατο ή την τελευταία παρακολούθηση. εκτιμήσεις επιβίωσης Kaplan-Meier υπολογίστηκαν για να προσδιοριστεί η επίδραση της χρήσης στατινών για PFS και OS στην ομάδα θεραπείας με cetuximab με διαστρωμάτωση του πληθυσμού της μελέτης σε δύο ομάδες ανάλογα με το

KRAS

κατάσταση. Για τη σύγκριση μεταξύ των χρηστών στατινών και των μη χρηστών χρησιμοποιήθηκε μια δοκιμασία log-rank.

Cox αναλογικά μοντέλα κινδύνου χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιοριστεί αν η χρήση στατινών σε ασθενείς με

KRAS

όγκους μεταλλαγμένου που έλαβαν θεραπεία με cetuximab ήταν ένας σημαντικός παράγοντας πρόβλεψης της PFS και OS. Αντί για μια ανάλυση υποομάδας με βάση την κατάσταση του KRAS και το χέρι θεραπεία, χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, για να μελετήσει τα αποτελέσματα των στατινών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab και συγκρίνετέ το με μη cetuximab στους χρήστες να αποκλείσει ένα γενικό αποτέλεσμα στατίνη. Οι ακόλουθες παράμετροι που χρησιμοποιούνται στο μοντέλο, στατίνη χρήση,

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης, σκέλος θεραπείας, επιτρέποντας μια διαφορετική επίδραση των στατινών μεταξύ

KRAS

μεταλλαγμένων και άγριου τύπου όγκων με τη βοήθεια ενός τροποποιητή αποτελέσματος στο μοντέλο. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση που περιλαμβάνεται πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες με τιμή p & lt?. 0.10 από τη γραμμή βάσης μονοπαραγοντική ανάλυση, μεταξύ των χρηστών στατινών και μη χρηστών

Οι αποκλίνουσες αρχικά χαρακτηριστικά μεταξύ των χρηστών στατινών και μη χρηστών με p-τιμή του & lt? 0.1 συμπεριλήφθηκαν επίσης στην πολυπαραγοντική ανάλυση, π.χ. προηγούμενη επικουρική θεραπεία, ο αριθμός των προσβεβλημένων οργάνων, και την ηλικία.

Τα δεδομένα εκφράζονται ως αναλογίες κινδύνου (HR), 95% CI διαστήματα και οι τιμές P. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και οι τιμές ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές, εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του SPSS έκδοση 20 (SPSS για Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικών των ασθενών σύμφωνα με στατίνη χρήση

795 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη CAIRO2. Ένα σύνολο από 529 ασθενείς από τη μελέτη CAIRO2 συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την ανάλυση, 266 ασθενείς είχαν αποκλειστεί με βάση την άγνωστη

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης, λόγω της αναδρομικής του γονότυπου του

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης του όγκου , επειδή η μελέτη CAIRO2 διεξήχθη στην προ KRAS εποχή. Συνολικά 78 ασθενείς ήταν σε θεραπεία με στατίνη, εκ των οποίων 43 ασθενείς ταξινομήθηκαν στην ομάδα θεραπείας Α CAPOX-Β και 35 στην ομάδα Β, CAPOX-Β με cetuximab. 451 ασθενείς δεν χρησιμοποιούν ένα στατίνη, από τους οποίους 225 ασθενείς ήταν στην ομάδα Α και 226 στην ομάδα Β Ο πληθυσμός της μελέτης περιγράφεται στον Πίνακα 1. Είναι αξιοσημείωτο ότι οι ασθενείς στην ομάδα της στατίνης ήταν μεγαλύτερης ηλικίας (67.1 έναντι 61.9 ρ & lt? 0.001 ), πιο πιθανό να είναι ένας χρήστης ασπιρίνη (44,9% έναντι 6,4% p & lt? 0.001) και είχαν χαμηλότερο αριθμό των προσβεβλημένων οργάνων (& gt? 1 όργανο: 48,7% έναντι 60,3% p = 0,049) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν ήταν στις στατίνες. Αυτές οι αποκλίνουσες αρχικά χαρακτηριστικά μεταξύ των χρηστών στατινών και μη χρήστες, με τιμή p & lt?. 0.1 συμπεριλήφθηκαν στην πολυπαραγοντική ανάλυση

Η

Επίδραση της χρήσης στατινών στην ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση

χρήση στατινών μόνη της δεν είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στην PFS των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με cetuximab με

KRAS

μετάλλαξη του όγκου (Σχήμα 2). Σε ασθενείς με

άγριου τύπου KRAS

όγκου, η διάμεση PFS ήταν 10,3 έναντι 11,4 μήνες (p = 0.882) για μη χρήστες σε σύγκριση με τους χρήστες στατίνη, και το

KRAS

ομάδα μεταλλαγμένου 7.6 vs . 6,2 μήνες (p = 0.291), αντίστοιχα. Η αναλογία κινδύνου (HR) της PFS ήταν 1,12 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,78 έως 1,61) και δεν επηρεάστηκε από το σκέλος αγωγής,

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης ή το

KRAS

* αλληλεπίδραση στατίνης.

στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η συμμεταβλητή προσαρμοσμένο HR για PFS ήταν 1,01 (95% CI 0,71 – 1,54) για τους χρήστες στατινών.

Επίδραση της χρήσης στατινών στη συνολική επιβίωση

Μεταξύ των ασθενών με

άγριου τύπου KRAS

όγκου, η διάμεση OS για τους μη-χρήστες σε σύγκριση με στατίνη χρήστες ήταν 22,4 έναντι 19,8 μήνες (p = 0,650), σε ασθενείς με

KRAS

μεταλλαγμένο όγκου η διάμεση OS ήταν 18,1 έναντι 14,5 μήνες (ρ = 0.125) (Σχήμα 3), αντίστοιχα. Το λειτουργικό σύστημα ήταν διαφορετική μεταξύ των χρηστών στατινών και μη χρηστών (HR = 1,54 για τους χρήστες στατινών 95% διάστημα εμπιστοσύνης 01.06 – 02.22) στο ακατέργαστο ανάλυση. Ωστόσο, η συμμεταβλητή προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου για το OS δεν συσχετίστηκε με αυξημένη επιβίωση των χρηστών στατινών (HR = 1,41 για τους χρήστες στατινών, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,95 έως 2,10).

Η

Συζήτηση

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης κοόρτης των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με μεταστατικό CRC δείχνουν ότι η χρήση των στατινών δεν σχετίζεται με μια βελτιωμένη PFS σε ασθενείς με

KRAS

όγκους μεταλλαγμένου που έλαβαν θεραπεία με cetuximab.

Για να το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που διερεύνησε τις επιπτώσεις της χρήσης στατινών στην έκβαση στο μεταστατικό ασθενείς CRC σε σχέση με το

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης και η χρήση του cetuximab. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει την αντικαρκινική δράση των στατινών σε CRC με μία ποικιλία μηχανισμών επί του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Η κορυφαία υποτιθέμενη μηχανισμός των στατινών είναι η αναστολή της φαρνεσυλίωσης της πρωτεΐνης KRAS [7], [9]. Υποθέσαμε ότι

KRAS

μεταλλαγμένο CRC που έλαβαν θεραπεία με cetuximab όφελος από τη χρήση στατινών, γιατί οι στατίνες μπορεί να phenoconvert την υπερδραστήρια πρωτεΐνη KRAS σε μια πιο φαινότυπο άγριου τύπου KRAS και ως εκ τούτου καθιστούν αυτές τις όγκους ευαίσθητους σε θεραπεία με cetuximab. Αντί διαστρωμάτωση για

KRAS

κατάστασης και τη θεραπεία του βραχίονα και την εκτέλεση μιας ανάλυσης υποομάδας, ένα μοντέλο Cox αναλογικών κινδύνων στην πλήρη ομάδα των 529 ασθενών που χρησιμοποιήθηκε, επιτρέποντας μια διαφορετική επίδραση των στατινών μεταξύ μεταλλαγμένων και άγριου τύπου όγκων KRAS από μέσα τροποποιητή αποτελέσματος. Αυτός ο σχεδιασμός της μελέτης επιτρέπει να αποκλείσει μια πιθανή «γενική» επίδραση των στατινών στην επιβίωση, επειδή οι ασθενείς με

KRAS

άγριου τύπου του όγκου και ασθενείς στο σκέλος χωρίς cetuximab επίσης συμπεριληφθεί στην ανάλυση. Εμείς δεν τήρησε την επίδραση της χρήσης στατινών στην άγριου τύπου

KRAS

όγκων και ως εκ τούτου καμία επίδραση στην cetuximab ευαισθησία. Επιπλέον, βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και χωρίς εξέλιξη ή τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

KRAS

όγκου και ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα της μελέτης μας δεν υποστηρίζουν την υπόθεσή μας.

Μια πιθανή εξήγηση για την η έλλειψη επίδρασης των στατινών είναι ότι η ομάδα υπήρχε ασθενών με CRC με μεταστατική νόσο και συνεπώς μία σχετικά σύντομη επιβίωση χωρίς εξέλιξη για να αποδειχθεί μια επίδραση διαμόρφωσης των στατινών για την αποτελεσματικότητα του cetuximab. Δεύτερον, σε προκλινικές μελέτες οι υψηλές δόσεις των στατινών που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του καρκίνου, με στόχο την επαγωγή μίας επίδραση κυτταροτοξική θεραπεία. Οι υψηλές συγκεντρώσεις που χρησιμοποιούνται στις εν λόγω καλλιέργειες κυττάρων in vitro είναι πιο πιθανό να μην φθάσει εάν ο καταχωρημένος δόση στατίνης για καρδιαγγειακή πρόληψη συνταγογραφείται [10]. Από την άλλη πλευρά, οι ονομαστικές δόσεις μειώνουν τα επίπεδα της χοληστερόλης και στη συνέχεια, ο σχηματισμός prenylgroups, μειώνεται και κατά συνέπεια η πρενυλίωση του KRAS αναστέλλεται [11].

Αυτή η αναδρομική μελέτη έχει κάποιους περιορισμούς. Οι περιελάμβανε ασθενείς που χρησιμοποιούνται διαφορετικές δόσεις και τύπους στατίνη. Εμείς δεν ανέλυσε το είδος, τη διάρκεια ή τη δόση της στατίνης που παρέχεται, έτσι ήμασταν σε θέση να έχουν πρόσβαση στο ατομικό αποτέλεσμα αυτών των χαρακτηριστικών για τα τελικά σημεία της μελέτης. Η βιοδιαθεσιμότητα, φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες θα μπορούσαν να είναι σημαντικά διαφορετική? Ωστόσο, αναμένουμε ότι οι ασθενείς ήταν επαρκώς θεραπεία για υπερχοληστερολαιμία, όπως είναι κοινή πρακτική για τιτλοδότηση των ασθενών με βάση την παρακολούθηση των επιπέδων της χοληστερόλης τους. Η προτεινόμενη επίδραση των στατινών σε αυτή τη μελέτη είναι η αναστολή του σχηματισμού του farnesyl- και geranylgeranylgroups οι οποίες είναι απαραίτητες για την ενεργοποίηση KRAS και επίσης σχετίζεται στενά με το κύριο αποτέλεσμα στατίνης δηλαδή HMG CoA αναγωγάσης. Ως εκ τούτου, όλες οι στατίνες θα μπορούσαν να συνδυαστούν σε αυτή τη μελέτη. Από τους ασθενείς που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη ήταν σχετικά σταθερή δόση στατίνης που υποτίθεται είχαν φτάσει σε αυτό το επίπεδο-στόχο της χοληστερόλης. Κατά συνέπεια, αυτό σημαίνει επίσης ότι η αποτελεσματική αναστολή του σχηματισμού της farnesyl- και geranylgeranylgroups επιτεύχθηκε στην εξατομικευμένη δόση στατίνης. Είμαστε καλά προβληθεί «συν-φαρμακευτική αγωγή για την ελαχιστοποίηση των εσφαλμένων ταξινομήσεων της έκθεσης, παρ ‘όλα αυτά, η αβεβαιότητα των ασθενών των ασθενών σύμφωνα με την προβλεπόμενη αγωγή και η έλλειψη των συνταγογραφούμενων πληροφοριών μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα της μελέτης. Οι ασθενείς με τη χρήση στατινών σε τυχαιοποίηση ή πρώτη επίσκεψη συμπεριλήφθηκαν στην ομάδα χρηστών στατίνης. Κάναμε ούτε οι ασθενείς ρεκόρ με την προηγούμενη χρήση στατινών, ούτε οι νέοι χρήστες μετά την τυχαιοποίηση. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχει αθροιστική δόση στατίνης μπορεί να υπολογιστεί, το οποίο θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός παράγοντας, γιατί δίνει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές σχέσεις της δόσης και της αιτιότητας. Η επίδραση των διαφορετικών στατινών δεν έχει μελετηθεί, λόγω του περιορισμένου αριθμού των ασθενών ανά υποομάδα. Οι διαφορές μεταξύ των στατινών μπορεί να υπάρχουν από την υδρόφιλη στατίνες, ροσουβαστατίνης και ατορβαστατίνης, έχουν μια μειωμένη ικανότητα να διεισδύουν τις κυτταρικές μεμβράνες [12].

Ένας άλλος σημαντικός περιορισμός αυτής της μελέτης είναι ότι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τον συνδυασμό της χημειοθεραπείας, bevacizumab και cetuximab. Υπέρταση, ένα κοινό αποτέλεσμα θέση της bevacizumab συσχετίζεται με καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CRC bevacizumab [13]. Μια πιθανή αρνητική αλληλεπίδραση μεταξύ μπεβασιζουμάμπη και το cetuximab μπορεί να έχουν προκαλέσει λιγότερη υπέρταση στην ομάδα θεραπείας με cetuximab, οι οποίες συνέβαλαν στην αρνητική έκβαση της μελέτης CAIRO2 [8]. Έτσι, για τη μελέτη αυτή σημαίνει ότι τα αποτελέσματα στην ομάδα που λάμβανε το cetuximab μπορεί να έχει επηρεαστεί από την αρνητική αλληλεπίδραση μεταξύ μπεβασιζουμάμπη και cetuximab.

Προφανώς, PFS μπορεί να συγχέονται από πολλούς παράγοντες. Ωστόσο, στα αποτελέσματα της μελέτης μας ήταν ελεγχόμενες για τις κύριες πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες ναρκωτικών, NSAID, η ασπιρίνη και τα διφωσφονικά, καθώς και για προηγούμενη επικουρική θεραπεία, τον αριθμό των οργάνων που πραγματοποιήθηκαν και την ηλικία. Παρ ‘όλα αυτά, διαψεύδοντας από άγνωστες μεταβλητές είναι ακόμη δυνατή.

Για τη δοκιμή ενός διαφορά στο αποτέλεσμα της θεραπείας μεταξύ των χρηστών στατινών και nonuser, PFS είναι η προτιμώμενη πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Με τη μελέτη PFS, μπορεί να προσδιοριστεί μια άμεση επίδραση του φαρμάκου των στατινών στο cetuximab αποτελεσματικότητα. Μια έντονη μειονέκτημα της συνολικής επιβίωσης ως τελικό σημείο για την παρούσα μελέτη είναι ότι αυτό το τελικό σημείο λιγότερο στενή σχέση με τις επιδράσεις του φαρμάκου. Στη δευτερογενή ανάλυση, η χρήση των στατινών στη μη διορθωμένη μοντέλο συσχετίστηκε με μείωση της συνολικής επιβίωσης στην ομάδα χρηστών στατίνης. Μια εφικτή εξήγηση για την παρατηρούμενη επίδραση είναι ότι οι στατίνες οι χρήστες τείνουν να είναι μεγαλύτερης ηλικίας και φάνηκε να είναι λιγότερο υγιείς, με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης συνοδά νοσήματα, στη συνέχεια, μη-στατίνη χρήστες, μια σύγχυση με την ένδειξη. Στο συμμεταβλητή προσαρμοσμένη Cox παλινδρόμησης αυτή η μείωση της επιβίωσης δεν ήταν σημαντική.

Λόγω της αναδρομικής φύσης αυτής της μελέτης δεν ήταν σε θέση να παρουσιάσει στοιχεία σχετικά με τα επίπεδα πρενυλίωση KRAS του ασθενή σε θεραπεία με στατίνη. Σε μελέτες ήταν οι επιδράσεις των στατινών ερευνηθεί, τα στοιχεία σχετικά με τα επίπεδα πρενυλίωση KRAS θα είναι μεγάλης αξίας, ωστόσο αυτή τη στιγμή μια καλή δοκιμασία για τον προσδιορισμό των επιπέδων πρενυλίωση είναι ανύπαρκτη. Μέχρι σήμερα, μια σειρά από μελέτες έχουν διερευνήσει τη χρήση στατινών, τον κίνδυνο CRC και τα κλινικά αποτελέσματα με ασαφή συμπεράσματα. Πολυάριθμες μελέτες και μετα-αναλύσεις έχουν διερευνήσει κατά πόσον η χρήση στατίνης μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης CRC [14], [15]. Λιγότερες μελέτες επικεντρώνονται στις επιπτώσεις της στατίνης μετά τη διάγνωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας [16] – [21]. Η μελέτη του Mace et al. [16] έδειξε ότι οι ασθενείς του ορθού καρκίνου στην κοόρτη στατίνης θεραπεία με νεο-επικουρική chemoradiation είχε μια καλύτερη απόκριση (65,7% έναντι 48,7%, ρ = 0,004) και χαμηλότερη διάμεση συντελεστή παλινδρόμησης (1 έναντι 2, ρ = 0,01). Δύο άλλες μελέτες [19], [20] σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού αγωγή με νεο-επικουρική chemoradiation έδειξε παρόμοια αποτελέσματα δείχνουν μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και της αντίδρασης. Ωστόσο, σε μια μελέτη των Ng et al. [17], στατίνες χρήση κατά τη διάρκεια και μετά από επικουρική χημειοθεραπεία σε ασθενείς με σταδίου 3 καρκίνο του παχέος εντέρου δεν συσχετίστηκε με βελτίωση της νόσου επιβίωση χωρίς, επαναλαμβανόμενες ελεύθερη επιβίωση ή τη συνολική επιβίωση. Σε μια προοπτική μελέτη των Lee et al. [18], η προσθήκη 40 mg σιμβαστατίνης, καθημερινά, σε ιρινοτεκάνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη (FOLFORI) για θεραπεία πρώτης γραμμής σε μεταστατικούς ασθενείς CRC έδειξε πολλά υποσχόμενη δραστικότητα κατά του όγκου και κανένα επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι οι στατίνες χρήση σε συνδυασμό με συστηματική θεραπεία για CRC μπορεί να έχει κάποια επίδραση, αλλά δεν επιτρέπουν οριστικά συμπεράσματα. Ωστόσο, όλες οι μελέτες που αναφέρονται παραπάνω απευθύνεται τις γενικές κυτταροτοξικά αποτελέσματα των στατινών, ανεξάρτητα από το

KRAS

κατάσταση των όγκων. Στην ομάδα μας, είχαμε την μοναδική ευκαιρία να μελετήσει την επίδραση των στατινών στην αποτελεσματικότητα cetuximab σε CRC σε σχέση με το

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης. Μοριακή δεδομένα δικαιολογείται να μελετήσει τον ακριβή μηχανισμό των στατινών και την ικανότητά τους να ενισχύουν χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Σε νέες μελέτες με στατίνες, μοριακά δεδομένα από όγκους και οι ασθενείς θα πρέπει να συλλέγονται, αυτή η βοήθεια των δεδομένων για την κατανόηση των εμπλεκόμενων μηχανισμών.

Εν κατακλείδι, η χρήση των στατινών κατά τη στιγμή της διάγνωσης δεν σχετίζεται με ένα βελτιωμένο PFS ή OS σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου με ένα

KRAS

μεταλλαγμένο όγκου αντιμετωπίζονται με συνδυασμό χημειοθεραπείας bevacizumab και cetuximab.