Abstract

Src και ο στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά σηματοδότησης (mTOR) συνήθως ενεργοποιούνται σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και ως εκ τούτου πιθανοί στόχοι για τη χημειοθεραπεία. Αν και η συνδυασμένη χρήση των Src αναστολέα Dasatinib με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες έχει δείξει ανώτερη αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του καρκίνου, οι μηχανισμοί που οδηγούν σε αυξημένη ευαισθησία του dasatinib δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Σε αυτή τη μελέτη, βρήκαμε ότι η ραπαμυκίνη ενισχυμένη δραματικά Dasatinib επαγόμενη αναστολή ανάπτυξης κυττάρων και του κυτταρικού κύκλου G1 σύλληψη σε ανθρώπινα κύτταρα πνεύμονα Α549 αδενοκαρκινώματος χωρίς να επηρεάζει την απόπτωση. Τα συνεργικά αποτελέσματα με συνέπεια συσχετίζεται με την ανοδική ρύθμιση του εξαρτώμενες από κυκλίνη κινάσες αναστολέα πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των ρ16, ρ19, ρ21, και ρ27, καθώς και την καταστολή της έκφρασης CDK4 και πυρηνικής μετατόπισης. Μηχανιστική έρευνες απέδειξαν ότι FoxO1 /FOXO3a και p70S6K /4E-BP1, τα μόρια στο κατάντη Src-ΡΙ3Κ-Ακί και σηματοδότηση mTOR, σημαντικά καταστέλλεται από τη συνδυασμένη χρήση του dasatinib και ραπαμυκίνη. Συγκράτηση Src και mTOR με μικρό παρεμβαλλόμενο RNA στα κύτταρα Α549 επιβεβαίωσε περαιτέρω ότι η Src /PI3K /mTOR Pathway έπαιξε καθοριστικό ρόλο στην ενίσχυση της αντικαρκινική δράση του dasatinib. Επιπλέον, το εύρημα αυτό ήταν επίσης επικυρωθεί από μια σειρά δοκιμασιών που χρησιμοποιούν άλλα δύο NSCLC κυτταρικές σειρές, NCI-H1706 και NCI-Η460. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι η συνδυαστική εφαρμογή των αναστολέων της Src και mTOR μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για την αγωγή NSCLC

Παράθεση:. Chen Β, Xu Χ, Luo J, Wang Η, Zhou S (2015) ραπαμυκίνη ενισχύει το Αντικαρκινικό επίδραση του dasatinib καταστέλλοντας src /PI3K /mTOR Pathway στο NSCLC κύτταρα. PLoS ONE 10 (6): e0129663. doi: 10.1371 /journal.pone.0129663

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Shi-Yong Sun, Πανεπιστήμιο Emory, Ηνωμένες Πολιτείες