Αφηρημένο

Ιστορικό

Αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν εντοπίσει ότι το

TERT

rs2853676 γενετικού πολυμορφισμού σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου, αλλά παρουσιάζονται αντιφατικά αποτελέσματα. Ερευνήσαμε αυτά τα ασαφή αποτελέσματα από την εκτέλεση μιας μετα-ανάλυση για να αξιολογεί συστηματικά την ένωση.

Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση στο PubMed, Google Scholar και ISI Web of Science για να επιλέξετε μελέτες σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ

TERT

rs2853676 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Πραγματοποιήσαμε μια στρωματοποιημένη ανάλυση με τη χρήση του τύπου καρκίνου, την εθνότητα και την πηγή των ελέγχων. Έχουμε υπολογίσει τις αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI). Άρθρο ποιότητας, ετερογένεια, την ευαισθησία, την προκατάληψη δημοσίευση και στατιστική ισχύς αξιολογήθηκαν επίσης.

Αποτελέσματα

26 άρθρα που καλύπτουν 76 108 περιπτώσεις και 134 215 έλεγχοι πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας. Μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ

TERT

rs2853676 αλληλόμορφο ευαισθησίας Α και καρκίνου επιδείχθηκε στο πλαίσιο μιας ανάλυσης του κινδύνου ανά αλληλόμορφο (OR = 1,08, 95% CI = 01.04 – 01.13). ανάλυση Διαστρωμάτωση αποκάλυψε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε υποομάδες του γλοιώματος, καρκίνου του πνεύμονα και καρκίνου των ωοθηκών. Καμία σημαντική αύξηση βρέθηκε σε μελάνωμα, καρκίνο του μαστού, καρκίνο του παγκρέατος και του παχέος εντέρου. Σε μια ανάλυση υποομάδας του καρκίνου του πνεύμονα, μια στατιστικά σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε μόνο σε αδενοκαρκίνωμα. Επιπλέον, μια στρωματοποιημένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε για τις εθνοτικές ομάδες αποκάλυψε ότι η σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε μόνο σε Καυκάσιους, ενώ μια μη σημαντική αύξηση βρέθηκε σε Ασιάτες.

Συμπεράσματα

Αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι η

TERT

rs2853676 γενετικός πολυμορφισμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γλοιώματος, αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα και των ωοθηκών μεταξύ Καυκάσιους. Περαιτέρω λειτουργικές μελέτες εγγύηση για την επικύρωση αυτής της σύνδεσης και την περαιτέρω διερεύνηση

Παράθεση:. Cao JL, Yuan P, Abuduwufuer Α, Lv W, Yang YH, Χου J (2015) σύνδεσης μεταξύ της

TERT

rs2853676 γενετικό πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου: μετα-ανάλυση 76 108 περιπτώσεις και 134 215 έλεγχοι. PLoS ONE 10 (6): e0128829. doi: 10.1371 /journal.pone.0128829

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Gabriele Saretzki, Πανεπιστήμιο του Newcastle, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 12 του Φεβρουαρίου του 2015? Αποδεκτές: 30 του Απρίλη, 2015? Δημοσιεύθηκε: τέταρτης Ιουνίου 2015

Copyright: © 2015 Cao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. το ερευνητικό έργο χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NSFC 31170720). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος αποτελεί μείζον παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Δεκατέσσερα εκατομμύρια άνθρωποι διαγνώστηκαν με καρκίνο σε όλο τον κόσμο το 2012. Μέχρι το 2032, η παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης καρκίνου αναμένεται να φτάσει σε 25 εκατομμύρια [1]. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο καρκίνος είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου μετά από καρδιακή ασθένεια και η κύρια αιτία θανάτου μεταξύ των ενηλίκων ηλικίας μεταξύ 40 και 79 ετών [2]. Αν και οι αιτίες του καρκίνου είναι πολυ-παραγοντική, γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου. Πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες έχουν εντοπίσει αρκετές γενετικές θέσεις πολυμορφισμού στο χρωμόσωμα 5p15.33 που σχετίζονται με τον κίνδυνο πολλών τύπων καρκίνου [3-5]. Χρωμόσωμα 5p15.33 περιέχει δύο βασικά γονίδια,

χειλεογναθουπερωιοσχιστία διαμεμβρανική 1-όπως

(

CLPTM1L

) και

τελομεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης

(

TERT

).

Καθώς η κύρια καταλυτική υπομονάδα τελομεράσης,

TERT

είναι απαραίτητη για την διατήρηση του μήκους των τελομερών DNA σε χρωμοσώματα [6]. Η τελομεράση είναι μια ΚΝΑ-εξαρτώμενη DNA πολυμεράση που συνθέτει (επαναλήψεις TTAGGG) ακολουθίες επαναλαμβανόμενες DNA, τα οποία δεσμεύονται άφθονες εξειδικευμένες πρωτεΐνες πάνω στα άκρα των χρωμοσωμάτων [7]. Τα τελομερή αποτρέπουν κωδικοποιητική αλληλουχία διάβρωση και την προστασία από τα χρωμοσώματα ανακατατάξεις, σύντηξης και αστάθεια γονιδιώματος με τη διεξαγωγή χρωμοσωμική πλήρης αντιγραφή και τη ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων [8]. Η έκφραση τελομεράσης είναι εξαιρετικά χαμηλή στα περισσότερα φυσιολογικά ανθρώπινα σωματικά κύτταρα, αλλά είναι παρόν σε πάνω από το 90% των ανθρώπινων κακοηθειών.

In vitro

αθανατοποιημένα κύτταρα και τα βλαστικά κύτταρα του ενεργά πολλαπλασιαζόμενους ιστούς δείχνουν ένα υψηλό επίπεδο έκφρασης της τελομεράσης [9, 10]. Η ενεργοποίηση του τελομεράσης είναι ένα ζωτικό βήμα κατά τη διάρκεια της κυτταρικής αθανατοποίηση και τον κακοήθη μετασχηματισμό των ανθρώπινων κυττάρων. Αυτή η ενεργοποίηση απαιτεί την

TERT

καταλύτη [11].

Μια σειρά σημαντικών σχετίζονται με τον καρκίνο πολυμορφισμοί έχουν αναφερθεί κατά το

TERT

γονίδιο χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση μετα-ανάλυση και έχουν διαπιστωθεί ότι συντελούν στον κίνδυνο πολλών μορφών καρκίνου, όπως η ευαισθησία σε rs2736098 για πνεύμονα και της ουροδόχου κύστης [12] και ότι για να rs2736100 για τον καρκίνο του πνεύμονα και του γλοιώματος [13]. Ο πολυμορφισμός rs2853676 έχει χαρτογραφηθεί στο ιντρόνιο 2 του

TERT

γονίδιο, το οποίο είχε εμπλακεί σε αυξημένο κίνδυνο γλοιώματος, το 2009 [14]. Από τότε, αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου πολυμορφισμό και τον καρκίνο, αλλά έχουν παρουσιάσει αμφίβολα αποτελέσματα. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να συνοψίσει τα διαθέσιμα στοιχεία και με μεγαλύτερη ακρίβεια χαρακτηρίζουν τη σχέση μεταξύ του

TERT

rs2853676 πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου.

Υλικό και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Σύμφωνα με την μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στις κατευθυντήριες γραμμές Επιδημιολογίας [15], πραγματοποιήσαμε συστηματικές αναζητήσεις στο PubMed, Google Scholar και ISI Web of Science, μέχρι 20 Σεπτεμβρίου 2014. Χρησιμοποιήσαμε τους όρους αναζήτησης συστημική λογοτεχνία «

TERT

ή rs2853676,» «πολυμορφισμός ή παραλλαγή» και «καρκίνο ή καρκίνωμα ή όγκο ή νεόπλασμα.» Όλα τα σχετικά άρθρα αναφοράς και άρθρα ανασκόπησης ερευνήθηκαν για τον εντοπισμό πρόσθετων σχετικών επιλέξιμων δημοσιεύσεις. Αδημοσίευτα δεδομένα ελήφθησαν επίσης από τους συγγραφείς με e-mail

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Αναγνωρισμένες συνάντηση μελέτες όλα τα παρακάτω κριτήρια περιλαμβάνονται:. (1) άρθρα για το

TERT

rs2853676 πολυμορφισμός και τον κίνδυνο του καρκίνου που δημοσιεύθηκαν στα αγγλικά? (2) μια περίπτωση ελέγχου ή σχεδιασμού νομολογία ομάδα αντιμετώπιση αγώνα και οι αριθμοί των προσβεβλημένων και μη προσβεβλημένων ατόμων ανθρώπινο έλεγχο? και (3) επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI). Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: (1) έρευνες σε ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου της οικογένειας? (2), που δημοσιεύθηκε ως μια αφηρημένη, συνοπτική έκθεση περίπτωση, το σχόλιο επιστολή, αναθεώρηση ή συντακτικά? και (3) σε επικαλυπτόμενες σειρές περίπτωση, στην οποία περίπτωση όλα, αλλά το αργότερο ή μεγαλύτερη μελέτη αποκλείστηκαν.

Δεδομένα εξόρυξη

Τα δεδομένα προέρχονται ανεξάρτητα από δύο ερευνητές, σύμφωνα με την ενσωμάτωση και τον αποκλεισμό κριτήρια που αναφέρονται παραπάνω. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση και συναίνεση. Εξάγαμε το πρώτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα του ασθενούς, την πηγή της ομάδας ελέγχου (βάσει πληθυσμού, το νοσοκομείο με βάση, πολλαπλές ή ένθετα-in-ομάδα ελέγχου), τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων, η μέθοδος του γονότυπου, ιστολογική υποτύπου , ήσσονος σημασίας συχνότητα αλληλόμορφο, γονότυπου και /ή ανά αλληλόμορφο κινδύνου ή και 95% CI από κάθε μελέτη. Τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά από τον πληθυσμό ή καρκίνο του τύπου, εφόσον αυτά ρητά δεδομένο. Η ποιότητα της κάθε μελέτης αξιολογήθηκε με τη χρήση προηγουμένως δημοσιευμένων κριτηρίων αξιολόγησης της ποιότητας [16]. Οι βαθμολογίες ποιότητας των μελετών κυμαίνονταν από 0 έως 15. Οι βαθμολογίες ≤ 9 θεωρήθηκαν ένδειξη χαμηλής ποιότητας, ενώ εκείνοι & gt? 10 θεωρήθηκαν για να δείξει υψηλής ποιότητας.

Η στατιστική ανάλυση

Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata 12.0 λογισμικού (Stata Corporation, College Station, Texas). Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων με ένα

σ

-τιμή. Η ισορροπία Hardy-Weinberg μεταξύ των ατόμων της ομάδας ελέγχου αξιολογήθηκε με ένα τεστ chi-square, όπου

σ

& lt? 0,05 πρότεινε μια σημαντική απόκλιση από την ισορροπία. Το OR και 95% CI υπολογίστηκαν για να εκτιμηθεί η αντοχή της σύνδεσης μεταξύ του πολυμορφισμού rs2853676 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η σημασία των συνδυασμένων ή προσδιορίστηκε με ένα τεστ Ζ, στην οποία

σ

& lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Στρωματοποιημένη αναλύσεις με βάση τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα, την ιστολογική υποτύπου και η πηγή των ελέγχων ήταν ποσοτικά με ΕΑΠ και 95% ΠΙ. σύνολα δεδομένων εθνότητα είχαν χαρακτηριστεί ως Καυκάσου, της Ασίας, της Αφρικής ή πολλαπλές. Εάν ένας τύπος καρκίνου που περιέχεται μόνο μία πηγή δεδομένων, που συνδυάστηκε στην ομάδα «άλλες μορφές καρκίνου».

Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών ήταν υπολογίζονται Q-δοκιμή Cochran, στην οποία

σ

& lt ? 0.10 υποδεικνύεται σημαντική ετερογένεια. Εάν η ετερογένεια ήταν σημαντική, το μοντέλο τυχαίων δράσεων (Dersimonian και Laird μέθοδος) εφαρμόστηκε [17], αλλιώς το μοντέλο σταθερών επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε (μέθοδος Mantel-Haenszel) [18]. Η

I

2 υπολογίστηκε να εκτιμηθεί ποσοτικά η ετερογένεια, με

I

2 & lt? 25%,

I

2 = 25-75% και

I

2 & gt? 75% που αντιπροσωπεύει χαμηλή, μέτρια και υψηλή ετερογένεια, αντίστοιχα [19].

Ευαισθησία αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με διαδοχική αφαίρεση κάθε μελέτη για την αξιολόγηση της σταθερότητας των αποτελεσμάτων. οικόπεδα χοάνη Begg και γραμμική δοκιμές παλινδρόμησης Egger που χρησιμοποιήθηκαν για να εξεταστεί η προκατάληψη δημοσίευση, στην οποία π & lt? 0.05 υποδεικνύεται στατιστική σημασία [20]. Επιπλέον, εκτιμάται ότι η στατιστική ισχύς της κάθε ανάλυση υποομάδας. Ισχύς αναλύσεις των μετα-αναλύσεις όλων διεξάγονται χρησιμοποιώντας PS (Power και Δείγμα Οι υπολογισμοί Μέγεθος) έκδοση λογισμικού 3.0.5. Για να προφυλαχθεί από τα λάθη τύπου Ι, α ήταν συνήθως ορίζεται σε 0,05, ενώ η β ορίστηκε σε 0,20 προφυλάξεις ενάντια Τύπος λάθη ΙΙ, έτσι επαρκής δύναμη των στατιστικών τεστ θα είναι μεγαλύτερη από το 80% [21].

Αποτελέσματα

Επιλέξιμες μελέτες

Μετά από μια ολοκληρωμένη αναζήτηση, 310 σχετικά άρθρα ανακτήθηκαν. Εξέταση των τίτλων και των περιλήψεων αποκλείονται 175 άρθρα. Μετά από μια πλήρη αναθεώρηση του κειμένου και λεπτομερείς αξιολογήσεις, 26 άρθρα που καλύπτουν 32 μελέτες ασθενών-μαρτύρων με 76 108 περιπτώσεις και 134 215 έλεγχοι πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης μας (Σχήμα 1) [4, 14, 22-45]. Μεταξύ των 32 μελέτες, εννέα επικεντρώθηκε στην γλοιώματος [14, 31, 32, 37, 40], τρεις από κάθε σχετικά με τον καρκίνο του πνεύμονα [4, 26, 45], του καρκίνου του μαστού [22, 39, 43] και το μελάνωμα [24, 33, 35], από δύο επί καρκίνου του παγκρέατος [23, 27], τον καρκίνο των ωοθηκών [31, 38] και του παχέος εντέρου [36, 42], και από μία επί ρινοφαρυγγικό καρκίνο [25], του καρκίνου του ενδομητρίου [28], το νευροβλάστωμα [34] , ο καρκίνος του προστάτη [41], ο καρκίνος των όρχεων γεννητικών κυττάρων [29], οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία [44], καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων του δέρματος και καρκίνωμα βασικών κυττάρων [33].

Η

Έξι μελέτες επικεντρώθηκαν στην Ασιάτες [25 , 26, 31, 37, 44, 45], είκοσι τέσσερις επί Καυκάσιους [14, 22-24, 27-30, 32-36, 38, 40-43], και από μία επί Αφρικανών [39] και πολλαπλούς πληθυσμούς [ ,,,0],4]. Δέκα μελέτες χρησιμοποίησαν βάσει πληθυσμού ελέγχους [14, 24, 32, 36, 42, 43, 45], οκτώ μεταχειρισμένων νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους [14, 25, 31, 33, 35, 37, 40, 44], πέντε χρησιμοποιείται ένθετη έλεγχοι -σε-ομάδα [22, 28, 33] και εννέα χρησιμοποιούνται πολλαπλούς ελέγχους [4, 23, 26, 27, 29, 30, 38, 39, 41]. Οι μελέτες χρησιμοποιούνται μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, όπως Illumina, iPlex και TaqMan (Πίνακας 1). Τα ανήλικα αλληλόμορφο συχνότητες των ατόμων της ομάδας ελέγχου ήταν 25,31% σε Καυκάσιους, 17,10% στους Ασιάτες και 26,4% σε Αφρικανούς.

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Οκτώ μελέτες βασίστηκαν σε στοιχεία προσαρμογής [23, 25, 27, 28, 30, 35, 38, 43]. Οι μελέτες αυτές είχαν μικρή επίδραση στη σύνθεση και δεν μετέβαλε σημαντικά το Ή, η οποία συμφώνησε με τα προηγούμενα αποτελέσματα [46, 47]. Με βάση τα δεδομένα από όλες τις 32 μελέτες, βρήκαμε ένα σημαντικό αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου για τους

TERT

rs2853676 Α αλληλόμορφο στο πλαίσιο μιας ανάλυσης αλληλόμορφο ανά κίνδυνο (OR = 1,08, 95% CI = 01.04 με 01.13,

σ

& lt? 0.001), με στατιστική ισχύ 100%. Τα αποτελέσματα από ένα τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα έδειξε σημαντική ετερογένεια (

σ

ετερογένεια & lt? 0.001,

I

2

= 75,0%) (Σχήμα 2 ).

Η

ανάλυση στρωματοποίησης που προσδιορίζονται αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε υποομάδες του γλοιώματος (ανά αλληλόμορφο OR = 1.25, 95% CI = 1.19-1.32,

σ

ετερογένεια = 0.123 ,

I

2 = 36,9%), ο καρκίνος του πνεύμονα (ανά αλληλόμορφο OR = 1,05, 95% CI = 1,02-1,08,

σ

ετερογένεια = 0,654,

I

2 = 0,0%), ο καρκίνος των ωοθηκών (ανά αλληλόμορφο OR = 1.10, 95% CI = 01.01 με 01.18,

σ

ετερογένεια = 0,358,

έχω

2 = 0,0%). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του κινδύνου βρέθηκε το μελάνωμα, ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του παγκρέατος και του παχέος εντέρου (Πίνακας 2). Σε μια ανάλυση υποομάδων του καρκίνου του πνεύμονα, μια στατιστικά σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε σε αδενοκαρκίνωμα (OR = 1,14, 95% CI = 01.09 έως 01.19,

σ

ετερογένεια = 0,616,

I

2 = 0,0%) (Πίνακας 3). Μια μη σημαντική διαφορά βρέθηκε σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (OR = 0,98, 95% CI = 0.92-1.05,

σ

ετερογένεια = 0,762,

I

2 = 0,0%) και μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (OR = 1,05, 95% CI = 0,97 – 1,15,

σ

ετερογένεια = 0.826,

I

2 = 0,0%) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Επιπλέον, μια στρωματοποιημένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε για την εθνοτική καταγωγή των ομάδων αποκάλυψε ότι ο σημαντικός κίνδυνος παρατηρήθηκε μόνο στους Καυκάσιους (ανά αλληλόμορφο OR = 1.10, 95% CI = 01.04 έως 01.16,

σ

ετερογένεια & lt ? 0.001,

I

2 = 79,4%), αλλά ένα μη σημαντικό κίνδυνο βρέθηκε σε Ασιάτες (ανά αλληλόμορφο OR = 1,06, 95% CI = 0,97 – 1,17,

p

ετερογένεια = 0,066,

I

2 = 51,7%). (Σχήμα 2 και Πίνακας 2).

Η

Μια στρωματοποιημένη ανάλυση ανά πηγή των ελέγχων έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο που συνδέεται με, το νοσοκομείο με βάση τον πληθυσμό που βασίζεται, και ένθετα-in-ομάδα ελέγχου, με ΕΑΠ 1,15 (95% CI = 01.06 – 01.25), 1,14 (95% CI = 01.03 έως 01.28), και 1,09 (95% CI = 1,00 – 1,18), αντίστοιχα. Καμία σημαντική αύξηση βρέθηκε σε ελέγχους από πολλαπλές πηγές. Μια στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπο καρκίνου πραγματοποιήθηκε επίσης σε Καυκάσιους και Ασιάτες. Τα αποτελέσματα για γλοίωμα και τον καρκίνο του μαστού ήταν το ίδιο σε Καυκάσιους, όπως στο γενικό πληθυσμό, αλλά μια μη σημαντική αύξηση του κινδύνου βρέθηκε για γλοίωμα και τον καρκίνο του πνεύμονα σε Ασιάτες (Πίνακας 2).

δοκιμών ετερογένεια και την ευαισθησία αναλύει

υπήρχε σημαντική ετερογένεια, κυρίως σε όλων των καρκίνων και των υποομάδων της εθνικότητας, ελέγχων βάσει πληθυσμού, το νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους και ελέγχους από πολλαπλές πηγές. Ωστόσο, το μεγαλύτερο μέρος της ετερογένειας εξαφανιστεί, εκτός από το μελάνωμα και «άλλους καρκίνους,» στην ανάλυση των υποομάδων τύπου καρκίνου (Πίνακας 2).

Μια ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης, με διαδοχική παράλειψη κάθε επιλέξιμο μελέτης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η σημασία της OR δεν επηρεάστηκε από οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη (Σχήμα 3). Επιπλέον, μετά την αφαίρεση μιας μελέτης που οδήγησε σε μια απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg, καμία σημαντική μεταβολή βρέθηκε στο OR.

Τα αποτελέσματα υπολογίστηκαν με την παράλειψη κάθε επιλέξιμη μελέτη. χρησιμοποιήθηκαν μετα-ανάλυση τυχαίων δράσεων εκτιμήσεις (εκθετική μορφή). μεροληψία

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

Δημοσίευση αξιολογήθηκε με οικόπεδα χοάνη Begg και δοκιμή Egger του. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη σφάλματος εκ της δημοσίευσης (Σχήμα 4). Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε με δοκιμή Egger στη συνολική ή αναλύσεις υποομάδων (Πίνακας 2).

Η

Συζήτηση

Το

TERT

γονίδιο είναι το κύριο καταλυτική υπομονάδα τελομεράσης, το οποίο κωδικοποιείται από ένα γονίδιο μονού αντιγράφου, χαρτογραφήθηκαν στο χρωμόσωμα 5p15.33 και περιέχει 16 εξόνια και 15 ιντρόνια που καλύπτουν περίπου 35 kb [48]. Το γονίδιο αποτελείται από τρεις διακριτές δομικές περιοχές: μια RNA-πεδίο σύνδεσης, ένα πεδίο αντίστροφης μεταγραφάσης και μια καρβοξυ- τερματική επέκταση, η οποία θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει την υποτιθέμενη περιοχή αντίχειρα του

TERT

[49]. Ένα υψηλό επίπεδο

TERT

έκφραση εμπλέκεται σε μια ποικιλία ανθρώπινων κακοηθειών.

TERT

μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου [6, 9, 50]. Η

TERT

αλληλουχία του γονιδίου έχει προταθεί ως ένα γενικό μηχανισμό που επηρεάζει την ατομική ευαισθησία στον κίνδυνο καρκίνου [4, 5, 47]. Ένας αυξανόμενος αριθμός επιδημιολογικών μελετών έχουν διεξαχθεί σε απάντηση, που έχουν προσκομίσει αποδεικτικά στοιχεία που

TERT

πολυμορφισμούς συμβάλλουν στην ανάπτυξη του καρκίνου [4, 5].

Οι rs2853676 πολυμορφισμού βρίσκεται στο ιντρόνιο 2 της η

TERT

γονίδιο. Η σχέση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου έχει εκτιμηθεί σε αρκετές μελέτες, οι οποίες έδειξαν αμφίβολα αποτελέσματα. Μόνο μία μετα-ανάλυση έδειξε ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία που rs2853676 αυξάνει τον κίνδυνο των όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος, αλλά τα στοιχεία για τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα ήταν αδύναμη [51]. Μια πρόσφατη μελέτη από την Αρχιτεκτονική πληθυσμού που χρησιμοποιεί το Γονιδιωματική και Επιδημιολογίας και Διεπιστημονικές Έρευνα στον Καρκίνο του Πνεύμονα κοινοπραξιών διαπίστωσε ότι rs2853676 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα [4]. μετα-ανάλυσή μας προτείνει ότι η

TERT

γενετικού πολυμορφισμού rs2853676 αλληλόμορφο Α αυξήθηκε πολλές κίνδυνο καρκίνου, με βάση τις 76 108 περιπτώσεις και 134 215 ελέγχους. Η ένωση υπήρχε κυρίως στον Καυκάσιο πληθυσμό, ειδικά για γλοίωμα, καρκίνο του πνεύμονα και των ωοθηκών. Καμία σημαντική συσχέτιση σε μελάνωμα, καρκίνο του μαστού, καρκίνου του παγκρέατος ή του παχέος εντέρου. Σε μια ανάλυση υποομάδων του καρκίνου του πνεύμονα, μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μόνο σε αδενοκαρκίνωμα. Είναι ενδιαφέρον ότι, η ασιατική πληθυσμός δεν έδειξε σημαντικό αποτέλεσμα σε οποιοδήποτε τύπο καρκίνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι, μία μελέτη που περιγράφεται αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη [41], ενώ ένα άλλο περιγράφεται μειωμένο κίνδυνο για καρκίνο των όρχεων γεννητικών κυττάρων [29]. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για την επικύρωση αυτών των ενώσεων στο ουρογεννητικό σύστημα των όγκων.

Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών μας μειώθηκε σημαντικά κατά την ανάλυση των υποομάδων τύπου καρκίνου, υποδεικνύει ότι η επίδραση του

TERT

πολυμορφισμοί μπορεί να τροποποιηθούν ανάλογα με την προέλευση του όγκου. Το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ο καρκίνος του τύπου συγκεκριμένες και παίζουν διαφορετικό ρόλο στην αιτιολογία των διαφορετικών όγκων [47]. Ωστόσο, οι ακριβείς λειτουργικούς μηχανισμούς που διέπουν τη σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού rs2853676 και του καρκίνου παραμένει ασαφής. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το μήκος των τελομερών μεταβάλλει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [5, 33, 52]. Ωστόσο, αυτή η αλλαγή δεν έχει παρατηρηθεί σε rs2853676 [28, 38, 43], εκτός από Melin et al., Ο οποίος εντόπισε το δυναμικό ενδιαφέρον σε μεγαλύτερες ηλικίες σε ένα μικρό δείγμα [53]. Οι άλλες αληθοφανείς μηχανισμοί που διέπουν τη σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού rs2853676 και του κινδύνου καρκίνου μπορούν να αποδοθούν σε περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου ή γενετικό υπόβαθρο. Η τροποποίηση του

TERT

λειτουργία είναι πιθανό να παίξει επίσης σημαντικό ρόλο. Ένα υψηλό ανισορροπία σύνδεσης με άλλες κοντινές βιολογικά πιθανών λειτουργικών πολυμορφισμών ή μεταλλάξεων που προκαλούν ασθένειες μπορούν επίσης να υπάρχουν. Σε ελέγχους Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, rs2853676 ήταν σε μικρή ανισορροπία σύνδεσης (r

2 = 0,25, D ‘= 0,82) με rs2736100 και έδειξε ένα παρόμοιο μοτίβο της σύνδεσης με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (OR = 1,16,

p

= 3,44 × 10

-4) [54]. Μια πρόσφατη ιαπωνική μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι το

TERT

rs2853677 (ευρωπαϊκή καταγωγή: r

2 = 0,59) συσχετίστηκε με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (

σ

= 3.1 × 10

-40) [55]. Πάρκο και συνεργάτες εικάζουν ότι η σχέση μεταξύ rs2853676 και αδενοκαρκινώματος μπορεί να επηρεάζεται από rs2736100 και rs2853677 [4].

Πολλά περιορισμούς σε αυτό το μετα-ανάλυση θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Κατ ‘αρχάς, μας μετα-ανάλυση που παρουσίασε μόνο περιορισμένες μελέτες που ήταν διαθέσιμες για να προσαρμόσετε τις εκτιμήσεις, και πιο ατομικά στοιχεία θα πρέπει να συντάξει ένα πιο ακριβές συμπέρασμα. Δεύτερον, το γονίδιο-γονίδιο και το γονίδιο-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να επηρέασε τα αποτελέσματα μας, όπως ο καρκίνος προκαλείται κυρίως από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Ωστόσο, δεν υπάρχουν κατάλληλες πληροφορίες ήταν διαθέσιμες για να δοκιμάσετε αυτό. Τρίτον, δεν είναι όλες οι συντάκτες των μελετών που περιλαμβάνονται συμφώνησαν να παρέχουν τα στοιχεία τους και ακριβή στοιχεία γονότυπο αναφέρθηκαν σε μια μειοψηφία των μελετών. Η ανάλυση επομένως μόνο διεξάγεται με ένα μοντέλο πρόσθετο (ανά αλληλόμορφο ανάλυση κινδύνου). Τέταρτον, σε αυτό το μετα-ανάλυση, η δύναμη των πολλών αποτελεσμάτων υποομάδας ήταν & lt? 80%, υποδεικνύοντας ότι οι πρόσθετες μελέτες υψηλού επιπέδου εξακολουθούν να χρειάζονται.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι η

TERT

rs2853676 γενετικού πολυμορφισμού σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γλοιώματος, του πνεύμονα αδενοκαρκινώματος και του καρκίνου των ωοθηκών μεταξύ των Καυκασίων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ένωση μπορεί να είναι καρκίνος του τύπου και εθνοτικά συγκεκριμένες. Για την επικύρωση αυτής της σύνδεσης και να διερευνήσει περαιτέρω τα ευρήματά μας, οι λειτουργικές μελέτες δικαιολογημένη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. . PRISMA 2009 Διάγραμμα ροής

Μια λίστα πλήρους κειμένου αποκλείεται άρθρα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s001

(DOC)

S2 αρχείου. . PRISMA Λίστα ελέγχου

μετα-ανάλυση για τους Γενετικούς Συλλόγου Μελετών Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s002

(DOCX)

S1 πίνακα. συχνότητες γονότυπος και ανά αλληλόμορφο OR (95% CI) κάθε σετ δεδομένων που εγγράφονται

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s003

(DOC)