Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα microRNAs (miRNAs) είναι μικρά μόρια RNA που ρυθμίζουν την έκφραση του αντίστοιχου αγγελιοφόρου RNAs (mRNAs). Πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) σε miRNAs μπορούν να συμβάλλουν στην ευπάθεια του καρκίνου που οφείλεται σε μεταβολές στις ιδιότητες ή /και την ωρίμανση του microRNA του. Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ των δύο πολυμορφισμών miRNA (miR-499 rs3746444 και miR-149 rs2292832) και τον κίνδυνο γαστρεντερικής (GI) καρκίνου.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση μελέτες ασθενών-μαρτύρων στο PubMed, Wiley Online Library, Web of Science και η βάση δεδομένων CNKI. Έντεκα μελέτες rs3746444 και rs2292832 έξι μελέτες που περιλαμβάνονται στο μας μετα-ανάλυση. Η μόνη προφανής συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού miR-499 και του παχέος ευαισθησία του καρκίνου βρέθηκε στη σύγκριση ομοζυγώτες (ΦΕΚ εναντίον ΑΑ: OR = 1,66, 95% CI: 1,02 – 2,70,

P

h = 0.10,

P

= 0.04). Δεν signi ένωση fi υπερύψωσης βρέθηκε στην ανάλυση υποομάδας για την εθνικότητα και τον κίνδυνο ηπατοκυτταρικού και του γαστρικού καρκίνου. Μια οριακά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του GI ανακαλύφθηκε στο υπολειπόμενο μοντέλο για miR-149 (ΤΤ έναντι TC + CC: OR = 1.15, 95% CI: 01.03 με 01.30,

P

h = 0,68,

P

= 0,02). Διαστρωμάτωση των αποτελεσμάτων με βάση την εθνικότητα αποκάλυψε μια μικρή συσχέτιση μεταξύ του υποτελούς μοντέλο και τον ασιατικό πληθυσμό (ΤΤ έναντι TC + CC: OR = 1.14, 95% CI: 01.01 – 01.29,

P

h = 0,79 ,

P

= 0,03).

Συμπεράσματα /Σημασία

Η παρούσα μετα-ανάλυση δείχνει ότι το miR-499 μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου. MiR-149 μπορεί να τους αναθέσει οριακά αυξημένο κίνδυνο ευαισθησίας στον καρκίνο του γαστρεντερικού, ειδικά για τους Ασιάτες.

Παράθεση: Li L, Sheng Υ, Lv L, Gao J (2013) Ο Σύνδεσμος μεταξύ δύο microRNA παραλλαγές (miR-499, miR-149) και του γαστρεντερικού κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (11): e81967. doi: 10.1371 /journal.pone.0081967

Επιμέλεια: Steven George Rozen, Δούκας-NUS, Σιγκαπούρη

Ελήφθη: 16 Απρ 2013? Αποδεκτές: 18, Οκτ, 2013? Δημοσιεύθηκε: 29 Νοεμβρίου, 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το βασικό έργο του Ιδρύματος Chongqing Medical Science (20111055) και το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81101827). Οι χρηματοδότες είχαν ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνιστικά συμφέροντα υπάρχουν

Εισαγωγή

τα microRNAs (miRNAs) είναι ένα υποσύνολο του μικρού, ενδογενών μη-κωδικοποίησης RNAs που παίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της έκφρασης πολλών κυτταρικών πρωτεϊνών. Έχει εκτιμηθεί ότι ένα μόνο miRNA μπορεί δυνητικά να στοχεύσει εκατοντάδες mRNAs και ότι σχεδόν το 30% των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες στο ανθρώπινο γονιδίωμα μπορεί να ρυθμίζεται με miRNAs [1]. Μέχρι σήμερα, περισσότεροι από 1.200 miRNA ακολουθίες έχουν αναγνωριστεί σε ανθρώπους? Ωστόσο, ειδικές λειτουργίες δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί για τις περισσότερες από αυτές τις αλληλουχίες. MiRNAs μπορεί να λειτουργήσει στην απορύθμιση των σημαντικών γονιδίων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση, την ανάπτυξη των όγκων και την αγγειογένεση ή μπορεί να έχουν ογκογόνο ή όγκου ρόλους καταστολέα [2]. MiRNAs που βρίσκονται σε χρωμοσωμικές περιοχές που ενισχύονται σε καρκίνους μπορεί να λειτουργήσει ως ογκογονίδια, ενώ miRNAs που βρίσκονται σε περιοχές που διαγράφονται σε καρκίνους μπορούν να δράσουν ως καταστολείς των όγκων [3,4]. Αποδεικτικά στοιχεία έχει επίσης δείξει ότι μια συνολική μείωση στην επεξεργασία miRNA αυξάνει την ευαισθησία του καρκίνου, και miRNA προφίλ έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για την ταξινόμηση των όγκων [4,5].

πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) ή μεταλλάξεις σε αλληλουχίες miRNA μπορεί μεταβάλλουν έκφραση και /ή ωρίμανση miRNA, εκτός από την αλλαγή των επιπτώσεων της miRNAs σε γονίδια-στόχους τους. SNPs είναι ο πιο κοινός τύπος γενετικής παραλλαγής και συνδέονται με την ποικιλομορφία του πληθυσμού, ευαισθησία ασθένεια και την ατομική απόκριση σε φάρμακο [6]. SNPs μπορεί να διαταράξει την αλληλεπίδραση miRNA-στόχου, με αποτέλεσμα την απορύθμιση της έκφρασης γονιδίου-στόχου, όπως φαίνεται στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [7]. Hoffman et al. αποκάλυψε ότι miR-196a-2 μπορεί να έχει ένα δυνητικά ογκογόνο ρόλο στην ογκογένεση μαστού, και μία λειτουργική γενετική παραλλαγή στην ώριμη περιοχή του miR-196a-2 θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως νέο βιοδείκτη για επιδεκτικότητα καρκίνου του μαστού [8]. Σε άλλη μελέτη, Zeng et al. διαπίστωσε ότι η SNP rs2910164 στο miR-146a συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου στην κινεζική πληθυσμού [9]. Σε αντίθεση, κανένας από τους 40 πολυμορφισμούς γονιδίων miRNA που σχετίζονται με ταυτοποιήθηκαν ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες για την κορεατική ασθενείς με χειρουργικά καρκίνο του παχέος εντέρου [10].

Ο ρόλος των γενετικών παραλλαγών στα miRNAs στην ευαισθησία του καρκίνου GI παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη . Αρκετές πρόσφατες εκθέσεις προσδιορίζονται σύνδεσης μεταξύ δύο γενετικές παραλλαγές miRNA (miR-499 rs3746444 και miR-149 rs2292832) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του γαστρεντερικού. Για παράδειγμα, Xiang et al. διαπίστωσε ότι τα άτομα με το γονότυπο miRNA-499 GG ήταν περίπου τρεις φορές πιο επιρρεπείς σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) (OR = 3,63, 95% CI: 1,545 – 8,532) από ό, τι τα άτομα με το γονότυπο ΑΑ [11]. Σε αντίθεση, Kim et al. έδειξαν ότι τα άτομα με τους γονότυπους AG + GG του miR-499 A & gt? G rs3746444 παραλλαγή έχουν signi fi αισθητά χαμηλότερο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος από ό, τι τα άτομα με το γονότυπο ΑΑ. Οι ασθενείς με το miR-149Γ γλωσσιδίου & gt? T CT και CT + CC γονότυπους έχουν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (CT? AOR = 0.542, 95% CI: 0,332 – 0,886, CT + CC? AOR = 0,536, 95% CI: 0.335- 0,858) [12]. Μια μελέτη στην Ταϊβάν βρέθηκε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου miRNA149 και τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος [13]. Αυτά τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής και αναξιόπιστη. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες για να αποκτήσουν μια πιο ακριβή αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ αυτών των δύο SNPs και τον κίνδυνο γαστρεντερικών καρκίνων.

Υλικά και Μέθοδοι

Δημοσίευση αναζήτηση

Ψάξαμε PubMed, Wiley Online Library, Web of Science και η βάση δεδομένων CNKI για μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1ης Ιανουαρίου 2000 και την 1η Ιανουαρίου 2013. η έρευνα περιορίστηκε στους ανθρώπους. Οι λέξεις-κλειδιά που χρησιμοποιούνται για την αναζήτηση περιλαμβάνονται: «καρκίνο ή όγκου, γονίδιο ή πολυμορφισμό ή παραλλαγή» «microRNA ή miRNA» και «miR-499 ή rs3746444, miR-149 ή rs2292832». συμπεριλήφθηκαν μόνο δημοσιευμένες μελέτες με πλήρη άρθρα κείμενο. Όλες οι μελέτες που ταιριάζουν με τα κριτήρια επιλεξιμότητας που περιλαμβάνονται στο μας μετα-ανάλυση.

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: 1) Η μελέτη σχεδιάστηκε ως μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων, 2) Η σχέση μεταξύ του ΜΙΚ 499 πολυμορφισμός, πολυμορφισμό και το γαστρεντερικό κίνδυνο καρκίνου του miR-149 είχε διερευνηθεί και 3) Η μελέτη περιείχε επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΙΑΠ, 95% ΠΙ). άρθρα Μη πρωτότυπο, μελέτες μη-case-control, μελέτες που διπλές προηγούμενες δημοσιεύσεις, μελέτες στις οποίες συμμετείχαν τα καρκινικά κύτταρα και μελέτες που διερευνούν ζωικά μοντέλα αποκλείστηκαν.

Δεδομένα εξόρυξη

Έχουμε εξάγονται τα απαραίτητα στοιχεία από τις τελικό επιλέξιμες άρθρα ανεξάρτητα χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε ένα από τα περιλαμβάνονται άρθρα: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα του ασθενούς (Καυκάσου, της Ασίας ή άλλο), τον τύπο του καρκίνου, με τη μέθοδο του γονότυπου, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και οι έλεγχοι, ο αριθμός των γονότυπου ασθενών και μαρτύρων και

P

-τιμές για το Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) των ομάδων ελέγχου.

ποιότητα

αξιολόγηση

η ποιότητα του μελετών ανεξάρτητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα σύνολο προκαθορισμένων κριτηρίων που εκχυλίζεται και τροποποιήθηκε από τις προηγούμενες μελέτες [14,15,38] (Πίνακας 1). Αυτά τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε παραδοσιακές επιδημιολογικές εκτιμήσεις και θέματα γενετικής του καρκίνου. Οι βαθμολογίες κυμάνθηκαν από το χαμηλό των μηδέν έως το υψηλό των 18 με υψηλότερες βαθμολογίες που παρουσιάζονται καλύτερη ποιότητα. Τα άρθρα αυτά σκοράροντας & lt? 12 χαρακτηρίστηκαν ως » χαμηλής ποιότητας », και τα άρθρα σκοράροντας ≥12 θεωρήθηκαν » υψηλής ποιότητας ».

Κριτήριο

Σκορ

Πηγή των περιπτώσεων Επιλεγμένα από τον πληθυσμό ή καρκίνο του μητρώου 3 Επιλεγμένα από hospital2 επιλέγονται από τα αρχεία παθολογία, αλλά χωρίς description1 Δεν περιγράφεται 0Source των ελέγχων δωρητών αίματος Πληθυσμός-based3 ή (ασθενείς με καρκίνο-free) volunteers2 Νοσοκομείο με βάση 1 Δεν αγώνα described0Case ελέγχου Συμφωνήθηκε κατά ηλικία και φύλο 3 Δεν συνδυάζεται με την ηλικία και gender0Specimens που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της γονότυπους Τα λευκά αιμοσφαίρια ή φυσιολογικούς ιστούς 3 ιστούς όγκων ή απολέπιση των κυττάρων της ισορροπίας tissue0Hardy-Weinberg σε ελέγχους Hardy-Weinberg ισορροπία 3 Hardy-Weinberg disequilibrium0Total μέγεθος του δείγματος & gt? 10003 & gt? 500 και & lt? 10002 & gt? 200 και & lt? 5001 & lt? 2000Table 1. Κλίμακα για την αξιολόγηση της ποιότητας.

CSV Λήψη CSV

Στατιστικές μέθοδοι

Χρησιμοποιήσαμε Cochrane κριτική Διευθυντής Έκδοση 5.1 (https://ims.cochrane.org/revman/download) και Stata /λογισμικό SE 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas) να αναλύσει τα δεδομένα από κάθε μελέτη. ΕΑΠ και το 95% ΠΙ υπολογίστηκαν για τον υπολογισμό της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ των δύο SNPs (miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832) και την ευαισθησία στον καρκίνο του γαστρεντερικού, χρησιμοποιώντας τις αναφερόμενες συχνότητες αλληλόμορφο και τον γονότυπο, στις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ υπολογίστηκαν για τα γενετικά μοντέλα (G έναντι Α), ομοζυγώτες σύγκριση (ΦΕΚ έναντι ΑΑ), η σύγκριση ετεροζυγώτες (AG έναντι ΑΑ), κυρίαρχο μοντέλο (ΦΕΚ + AG έναντι ΑΑ), και υπολειπόμενο μοντέλο (ΦΕΚ έναντι AG + AA ), όπως ήταν miR-149. Αναλύσεις υποομάδων έγιναν για τη φυλετική καταγωγή και το είδος του όγκου

Η σημασία των συγκεντρωμένων ΕΑΠ προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την Ζ-τεστ.? μια τιμή P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Ένα Q-chi-square test που βασίζονται διεξήχθη για να ελέγξει για ετερογένεια. Μια τιμή Ρ μεγαλύτερη από 0,10 στην Q-δοκιμή δείχνει καμία σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των μελετών, επιτρέποντας έτσι ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων που θα χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της συνδυασμένης OR. Εάν η τιμή Ρ των δοκιμών Q είναι κάτω 0.10, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων θα μπορούσε να είναι πιο κατάλληλο. Η

I

2 δείκτης εκφράζει το ποσοστό της συνολικής διακύμανσης διασταυρούμενη μελέτη, που προκύπτει λόγω της ετερογένειας.

I

2 τιμές των 25, 50 και 75% χρησιμοποιήθηκαν ως αποδεικτικά στοιχεία της χαμηλής, μέτριας και υψηλής ετερογένειας, αντίστοιχα. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) αξιολογήθηκε για κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας το Chi-square test στις ομάδες ελέγχου. Μια τιμή P & lt? 0,05 θεωρήθηκε ενδεικτικό μιας αναχώρηση από HWE. Επιπλέον, η προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο γραμμικής παλινδρόμησης Egger ‘s και την πλοκή χοάνη Begg του (στατιστική σημαντικότητα de fi ορίζεται ως

P

& lt? 0,05).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά οι μελέτες

Από τις 69 μελέτες που εντοπίστηκαν αρχικά, 5 μελέτες ήταν αξιολογήσεις, 9 μελέτες ήταν μετα-αναλύσεις, 24 μελέτες δεν ήταν για καρκίνους GI, και 19 μελέτες δεν έχουν ομάδα ελέγχου. Ως εκ τούτου, 12 μελέτες ασθενών-μαρτύρων συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Το διάγραμμα ροής στο σχήμα 1 συνοψίζει αυτήν την διαδικασία ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Ένα σύνολο των 11 μελετών [11-13,16-23] που αφορούν 3.275 περιπτώσεις και 3.794 μάρτυρες τελικά αναλύθηκαν για miR-499, και 6 μελέτες [12,13,21-24] που αφορούν 2.413 περιπτώσεις και 2.457 μάρτυρες αναλύθηκαν για miR -149. Δύο από τις μελέτες miR-499 διερευνηθεί Καυκάσιους και εννέα μελέτες διερευνήθηκαν οι Ασιάτες. Μόνο μία μελέτη miR-149 διερευνηθεί Καυκάσιους, ενώ 5 μελέτες διερευνήθηκαν οι Ασιάτες. Θεωρήσαμε ασθενείς με καρκίνο του στόματος ως ξεχωριστή ομάδα και συγκεντρωμένα αυτούς τους ασθενείς στην ποσοτική ανάλυση ανεξάρτητα. Όλα τα στοιχεία ελέγχου στις μελέτες ήταν ο καρκίνος δωρεάν και να συνδυαστούν για το φύλο και την ηλικία. Τα χαρακτηριστικά των επιλεγμένων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και η κατανομή συχνότητας γονότυπος φαίνεται στον Πίνακα S1. Η δοκιμή Hardy-Weinberg Ισορροπία των ομάδων ελέγχου παρουσιάζονται στον Πίνακα S2.

Η Συγγραφέας

Έτος

Εθνότητα

τύπο του καρκίνου

πηγή Ελέγχου

μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου

SNP

Case /έλεγχος

HWE ελέγχου

ποιότητας score

Xiang2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444100/1000.2810Zhou2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444186/4830.1014Kim2012AsianHCCPBPCR-RFLPrs3746444159/2010.2713PBPCR-RFLPrs2292832159/2010.3413Akkiz 2011CaucasianHCCHBPCR-RFLPrs3746444222 /2220.0313Ahn 2012AsianGCPBPCR-RFLPrs374644