Αφηρημένο

Ιστορικό

Μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) της αφυδρογονάσης μεθυλενετετραϋδροφυλλικού 1 (MTHFD1) και έκθεση κινδύνου του καρκίνου αντικρουόμενα αποτελέσματα. Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση της σχέσης μεταξύ πολυμορφισμών MTHFD1 και τον κίνδυνο του καρκίνου, η παρούσα μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Μια πλήρης αναζήτηση διεξήχθη για να καθορίσει όλα τα επιλέξιμες μελέτες για τους πολυμορφισμούς MTHFD1 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Σε συνδυασμό αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ των πολυμορφισμών MTHFD1 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ερευνήσαμε από μετα-ανάλυση των επιπτώσεων των 2 πολυμορφισμών στο MTHFD1: G1958A (17 μελέτες, 12348 περιπτώσεις, 44.132 ελέγχους) και G401A (20 μελέτες, 8446 περιπτώσεις, 14020 έλεγχοι). Τα συνολικά αποτελέσματα έδειξαν καμία σημαντική επίδραση αυτών των 2 πολυμορφισμών στον κίνδυνο για καρκίνο. Για G1958A, μειωμένο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) /Ασιάτες (το κυρίαρχο: OR = 0.74, 95% CI = 0,58 – 0,94, P = 0,01? Αλληλομόρφων: OR = 0.80, 95% CI = 0.65- 0.99, Ρ = 0.04) και άλλους καρκίνους (υπολειπόμενο: OR = 0.80, 95% CI = 0,66 – 0,96, Ρ = 0,02). Για G401A, τα στοιχεία έδειξαν ότι MTHFD1 G401A πολυμορφισμός συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου υπό κυρίαρχο μοντέλο (OR = 0,89, 95% CI = 0,80 – 0,99, P = 0,04).

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι MTHFD1 G1958A πολυμορφισμός μπορεί να σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο ALL και άλλων μορφών καρκίνου. Εν τω μεταξύ, ο MTHFD1 G401A θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Μεγάλης κλίμακας και καλά σχεδιασμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων είναι απαραίτητες για την επικύρωση του κινδύνου που προσδιορίζονται στην παρούσα μετα-ανάλυση

Παράθεση:. Zhang Η, Ma Η, Li L, Zhang Ζ, Xu Υ (2013) Σύλλογος μεθυλενετετραϋδροφυλλικό αφυδρογονάσης 1 πολυμορφισμοί με Καρκίνο: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (7): e69366. doi: 10.1371 /journal.pone.0069366

Επιμέλεια: Xiao-Ping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 24 του Μαρτίου, 2013? Δεκτές: 7 Ιουνίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 19, Ιουλίου 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NO: 81172451), Tianjin μεγάλο έργο Αντικαρκινικό (12ZCDZSY17200), και Επιστημονικό Ίδρυμα του Tianjin Ιατρικό Πανεπιστήμιο. (NO: 2009GSI18). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος εξακολουθεί να αποτελεί μείζον πρόβλημα για τη δημόσια υγεία στον κόσμο. Το συγκρότημα αιτιολογία αυτής της νόσου δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινιστεί. Προσδιορισμός των παραγόντων κινδύνου για τον καρκίνο είναι εξαιρετικά σημαντική για την ανάπτυξη πιθανών παρεμβάσεων και να επεκτείνει την κατανόησή μας της βιολογίας της ασθένειας αυτής. Ο καρκίνος είναι μια ασθένεια που προκύπτει από σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων [1] – [3]. Ένας αυξανόμενος αριθμός των καρκίνων περιλαμβάνουν επίσης έναν μολυσματικό παράγοντα. Η μόλυνση με το βακτήριο Helicobacter pylori προδιαθέτει σε καρκίνο του στομάχου. ιός ιός της ηπατίτιδας C και ηπατίτιδας Β συνδέονται με τον καρκίνο του ήπατος, και τον ιό Epstein-Barr συσχετίζεται με το λέμφωμα και ο καρκίνος του ρινοφαρυγγικού. Ανθρώπινων θηλωμάτων είναι μια σημαντική αιτία των τραχήλου της μήτρας, του πρωκτού, του πέους, και του καρκίνου στοματοφαρυγγική. Είναι γνωστό ότι ο αριθμός των καρκίνων που σχετίζονται με λοίμωξη εκτιμάται σε περίπου 2 εκατομμύρια περιπτώσεις ετησίως, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 20% όλων των περιπτώσεων καρκίνου. Γενετικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολών των αλληλουχιών και οργάνωση εκτροπές του κυτταρικού γονιδιώματος που κυμαίνονται από υποκαταστάσεις μονής νουκλεοτιδίου προς το ακαθάριστο χρωμοσωμικές μεταβολές, θα μπορούσε να ρυθμίζουν διάφορες σημαντικές βιολογικές δραστηριότητες και την ευαισθησία του καρκίνου. πολυμορφισμών Single νουκλεοτιδίου (SNPs) είναι η πιο κοινή πηγή της ανθρώπινης γενετικής παραλλαγής, και μπορούν να συμβάλλουν στην ευπάθεια ενός ατόμου στον καρκίνο. Σε μια προσπάθεια να αποσαφηνιστεί η ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η γενετική παραλλαγή επηρεάζει την ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο, πολλές εκτεταμένες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε όλο τον κόσμο.

Το φολικό οξύ είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη Β που εμπλέκονται στο μεταβολισμό ενός άνθρακα που παίζει ουσιαστικό ρόλο στη σύνθεση, την επισκευή, και μεθυλίωση του DNA [4] – [6]. Έχουν προταθεί τρεις κύριες μοριακών μηχανισμών που συνδέουν φυλλικού οξέος στο σχηματισμό όγκων. ανεπάρκεια φυλλικού οξέος μπορεί να μειώσει την παγκόσμια μεθυλίωσης του DNA, η οποία συνδέεται με γενετική αστάθεια και σχηματισμό όγκων. Το δεύτερο δυναμικό ογκογόνο οδό φυλλικού οξέος αυξάνεται ουρακίλη λανθασμένη ενσωμάτωση κατά τη διάρκεια της αντιγραφής του DNA. Το τρίτο δυναμικό ογκογόνο οδό φυλλικού οξέος είναι ενζυματική απαμίνωση κυτοσίνη σε περιοχές της μεθυλίωσης του DNA. Φυλλικό οξύ μεταβολισμός παρέχει μονάδες ενός άνθρακα που είναι αναγκαία για τη σύνθεση των βάσεων νουκλεϊκών οξέων και επιτρέπει τη μετατροπή της μεθειονίνης σε S-αδενοσυλμεθειονίνης (SAM), μέσω της ικανότητάς του να μεθυλιώσει ομοκυστεΐνης. SAM είναι η καθολική δότης ομάδας μεθυλίου στην πλειονότητα των βιοχημικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων μεθυλίωσης του DNA [7], [8]. Αν διαθεσιμότητα φυλλικό οξύ είναι συνεχώς περιορίζεται, μια ανεξέλεγκτη κύκλου επισκευής μπορεί να προκαλέσει συχνά διαλείμματα στα μόρια του DNA και χρωμοσωμικές βλάβες [9]. Όλοι αυτοί οι μηχανισμοί συμβάλλουν στη γενετική αστάθεια και μπορεί να διευκολύνει την καρκινογένεση, οδηγώντας έτσι στην υπόθεση ότι ανισορροπίες σε φολικό οξύ μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

MTHFD1 είναι το NADP-εξαρτώμενη τρι-λειτουργικό ένζυμο που ενεργεί ως 5,10- μεθυλεντετραϋδροφυλλικής αφυδρογονάση? 5,10-μεθενυλοτετραϋδροφυλλικού κυκλοϋδρολάσης? και 10-formylotetrahydrofolate συνθετάση [10]. MTHFD1, σε τρεις διαδοχικές αντιδράσεις, παρέχει παράγωγα 1-άνθρακα του τετραϋδροφυλλικού που είναι υποστρώματα για την βιοσύνθεση του θυμιδυλική, purinenucleotides, και μεθειονίνη [10], [11]. Η μεθειονίνη σχηματίζεται duringmethylation της ομοκυστεΐνης από συνθάση μεθειονίνης, η οποία χρησιμοποιεί μεθυλο-τετραϋδροφολικού ως δότης μεθυλίου [12]. Μεθειονίνη αδενοσυλτρανσφεράση, χρησιμοποιώντας μεθειονίνη και ΑΤΡ, επάγει το σχηματισμό της SAM [13]. Αρκετές πολυμορφισμοί στο γονίδιο MTHFD1 έχουν αναφερθεί, μεταξύ των οποίων δύο κοινές SNP: G1958A (R653Q, rs2236225) και G401A (R134K, rs1950902). Η πολυμορφισμός MTHFD1 G1958A βρίσκεται μέσα στην περιοχή 10-συνθετάση φορμυλοτετραϋδροφολικού και μπορεί να ρυθμίζουν τη βιοσύνθεση της θυμιδυλικής, νουκλεοτίδια πουρίνης, και μεθειονίνη πραγματοποίηση μεθυλίωσης του DNA [11], [14], [15], [16]. Η G401A SNP αλλάζει αργινίνης σε λυσίνη στον τομέα αφυδρογονάση /κυκλοϋδρολάσης της MTHFD1 και μπορεί να επηρεάσει τις δραστηριότητες αυτές. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες που έχουν ερευνήσει τις λειτουργικές συνέπειες αυτής της SNP.

Μια ποικιλία μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών MTHFD1 και την ευαισθησία του καρκίνου. Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει ότι οι πολυμορφισμοί MTHFD1 συμβαίνουν σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα είναι ασαφή, μερικώς λόγω της πιθανής μικρή επίδραση του πολυμορφισμού στον κίνδυνο καρκίνου και του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος σε κάθε ένα από δημοσιευμένες μελέτες. Για να λυθεί το πρόβλημα της ανεπαρκούς στατιστικής ισχύος και αμφιλεγόμενα αποτελέσματα, είναι απαραίτητο να προβεί σε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης υποομάδας από όλες τις επιλέξιμες μελέτες για την αξιολόγηση της συσχέτισης των πολυμορφισμών MTHFD1 με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Ψάξαμε για τα άρθρα χρησιμοποιώντας τους όρους «μεθυλεντετραϋδροφυλλικής αφυδρογονάση 1» ή «MTHFD1», «πολυμορφισμός» ή «παραλλαγή» και «καρκίνος» ή «καρκίνωμα» ή «νεόπλασμα» ή «κακοήθεια» στην PubMed, Cochrane Library και Embase ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, καθώς και όλες τις επιλέξιμες μελέτες είχαν δημοσιευθεί μέχρι τις 20 Φεβρουαρίου, 2013. Αξιολογήσαμε όλα τα ανακτημένα δημοσιεύσεις για να διατηρήσουν τις πιο επιλέξιμες μελέτες. Συγγραφείς ήρθαν σε επαφή άμεσα όσον αφορά ζωτικής σημασίας στοιχεία δεν αναφέρονται σε πρωτότυπα άρθρα. Από τις μελέτες με τα ίδια ή επικαλυπτόμενες δεδομένων από τους ίδιους ερευνητές, επιλέξαμε τις πιο πρόσφατες εκείνα με τα περισσότερα άτομα. Αξιολογήσαμε όλες τις σχετικές δημοσιεύσεις για να ανακτήσετε τα πιο επιλέξιμες λογοτεχνίες. Οι κατάλογοι αναφοράς αξιολογήσεις και να ανακτηθεί άρθρα ήταν το χέρι έψαξε την ίδια στιγμή. Εμείς δεν περιλαμβάνουν περιλήψεις ή αδημοσίευτες εκθέσεις. Όταν η επικάλυψη δεδομένων του ίδιου πληθυσμού ασθενών είχαν συμπεριληφθεί σε περισσότερες από μία δημοσίευση, μόνο η πιο πρόσφατη ή ολοκληρωμένη μελέτη χρησιμοποιήθηκε σε αυτό το μετα-ανάλυση.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Η ακόλουθη καταχώριση κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν για την επιλογή λογοτεχνίες για τη μετα-ανάλυση: (1) πληροφορίες σχετικά με την αξιολόγηση των πολυμορφισμών MTHFD1 και την ευαισθησία του καρκίνου? (2) μόνο θεωρήθηκαν οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων? (3) έλεγχοι ήταν χωρίς καρκίνο? και (4) επαρκή στοιχεία γονότυπο παρουσιάστηκαν για να υπολογίσει την αναλογία πιθανοτήτων (OR), με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI). Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκαν επίσης τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού: (1) επανειλημμένη ή επικαλυπτόμενες μελέτες? (2) ανέφεραν ότι δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα? (3) μελέτες σε ζώα? (4) πληθυσμό ελέγχου συμπεριλαμβανομένων των ασθενών κακοήθους όγκου? και (5) η μελέτη αφορούσε μόνο έναν πληθυσμό περίπτωση.

Data Extraction

Δύο ερευνητές αναθεωρηθεί και πληροφορίες που προκύπτουν από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις ανεξάρτητα, σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού που αναφέρονται παραπάνω. Μια συμφωνία που επιτεύχθηκε από συζήτηση μεταξύ των δύο αναθεωρητές όποτε υπήρχε σύγκρουση. Τα ακόλουθα δεδομένα εξήχθησαν: το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα των ατόμων, τον τύπο του καρκίνου, καθώς και τη διανομή γονότυπος στις περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου. Διαφορετικές καταβάσεις ταξινομήθηκαν ως Ασίας και του Καυκάσου. Εάν η εθνικότητα δεν έχει αναφερθεί, θεωρήσαμε η εθνικότητα του πληθυσμού πηγή της χώρας όπου πραγματοποιήθηκε η μελέτη. Για τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά για κάθε ομάδα όποτε αυτό είναι δυνατό.

Στατιστική Ανάλυση

Όλες οι στατιστικές δοκιμές που πραγματοποιούνται σε αυτή τη μελέτη ήταν αμφίδρομες και σ τιμές μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν σημαντικές , εκτός κι αν ειπωθεί αλλιώς. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με κριτική Διαχειριστείτε, έκδοση 5.0 και Stata 10.0. Εκτιμήσαμε την αποχώρηση από την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) για την ομάδα ελέγχου σε κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας μια αριθμομηχανή σε απευθείας σύνδεση HWE (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ MTHFD1 G1958A πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου μετρήθηκε με ΕΑΠ, ενώ η αίσθηση της ακρίβειας της εκτίμησης δόθηκε από το 95% Cls. Εξετάσαμε γονότυπους MTHFD1 G1958A με τη χρήση προσθέτων (ΑΑ vs GG), υπολειπόμενο (ΑΑ vs GA + GG), κυρίαρχη (ΑΑ + AG vs GG), και αλληλομόρφων (Α vs G) μοντέλα. Για G401A πολυμορφισμός, αξιολογήσαμε τα ίδια αποτελέσματα. Η σημασία του ομαδοποιημένου OR προσδιορίστηκε με την Ζ-δοκιμή και Ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας διαστρωμάτωση με βάση τον τύπο του καρκίνου και την εθνικότητα, αντίστοιχα.

Εάν ένας τύπος καρκίνου που περιέχονται σε λιγότερο από δύο ανεξάρτητες επιμέρους μελέτες, κατηγοριοποιούνται στην ομάδα «άλλες μορφές καρκίνου». Δοκιμές για ετερογένεια μεταξύ των μελετών διεξήχθη με Q-test. Μια P≥0.10 για την Q-test έδειξε έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Είτε ένα τυχαίων δράσεων μοντέλο ή ορισμένου επιδράσεις μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό εκτιμήσεων συγκεντρωτικά επίδραση στην παρουσία ή απουσία της ετερογένειας [17], [18], αντίστοιχα. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας, αποκλείοντας κάθε μελέτη ξεχωριστά και εκ νέου υπολογισμό των ΕΑΠ και 95% CI. Ένα ασύμμετρο οικόπεδο υποδηλώνει μια πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Η συμμετρία του οικοπέδου χοάνη αξιολογήθηκε περαιτέρω με γραμμική δοκιμή παλινδρόμησης Egger του. P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική στην προκατάληψη δημοσίευση

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Η διαδικασία της επιλογής των μελετών για την ένταξη στην μετα-ανάλυση συνοψίζεται στο σχήμα. S1. Η αναζήτηση της βάσης δεδομένων που προσδιορίζονται 63 δυνητικά σχετικές αναφορές, εκ των οποίων 47 κρίθηκαν δυνητικού ενδιαφέροντος, με βάση τον τίτλο. Με βάση το αφηρημένο, 39 μελέτες εξετάστηκαν στο σύνολό τους. Κατά την εξαγωγή των δεδομένων, 17 άρθρα εξαιρέθηκαν, επειδή δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία που απαιτούνται για την ή τον υπολογισμό, την αξιολόγηση άλλων πολυμορφισμών των MTHFD1 και καρκίνων, ήταν άρθρα ανασκόπησης ή το περιεχόμενό τους σχετίζεται με την πρόγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου, αφήνοντας 22 άρθρα [19] – [40]. Επιπλέον, από τις μελέτες με επικάλυψη δεδομένων [19] – [21], επιλέξαμε αυτά με το μεγαλύτερο αριθμό των ατόμων [21]. 1 δημοσίευση που προβλέπεται περισσότερες από μία μεμονωμένη μελέτη [39]. Τέλος, η ομάδα των επιλέξιμων μελετών περιλαμβάνονται 37 μελέτες [21] – [40], μεταξύ των οποίων 17 με 12.348 περιπτώσεις και 44.132 έλεγχοι ήταν για G1958A πολυμορφισμό και 20 με 8446 περιπτώσεις και 14020 ελέγχων για G401A πολυμορφισμός. Για τις 37 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών και των ατόμων της ομάδας ελέγχου συνοψίστηκαν, HWE ιδίως αξιολογήθηκε. 37 ανεξάρτητες μελέτες αποτελούνταν από 2 Ασιάτες και 35 Καυκάσιους. Οι κατανομές γονότυπου ανάμεσα στους ελέγχους όλων των μελετών ήταν σε συμφωνία με HWE για όλους εκτός από έναν μελέτη [32]. Πίνακας S1 παραθέτει τα κύρια χαρακτηριστικά αυτών των συνόλων δεδομένων σχετικά με αυτές τις δύο πολυμορφισμούς.

Η μετα-ανάλυση

Τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης της συσχέτισης μεταξύ πολυμορφισμών MTHFD1 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παρουσιάζονται στη Πίνακας 1. Αναλύσαμε πρώτα τη σύνδεση στο συνολικό πληθυσμό. Στη συνέχεια, προκειμένου να επιτευχθεί το ακριβές αποτέλεσμα της σχέσης μεταξύ πολυμορφισμών MTHFD1 και την ευαισθησία του καρκίνου, πραγματοποιήθηκαν στρωματοποιημένη αναλύσεις από την εθνικότητα και τον τύπο του καρκίνου. Όταν το Q-test της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας τα μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα. Τα μοντέλα τυχαία επίδραση διεξήχθησαν όταν ανιχνεύεται σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια.

Η

Ποσοτική Σύνθεση Δεδομένων

G1958A.

17 ανεξάρτητες μελέτες με συνολικά 12.348 περιπτώσεις και 44.132 έλεγχοι περιλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση για G1958A πολυμορφισμό. Η Q-test της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα σε τόσο συνολικά όσο και αναλύσεις υποομάδων. Σε αναλύσεις συνολικό πληθυσμό, δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ των G1958A πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο. Στην ανάλυση υποομάδων ανά τύπο καρκίνου, καμία σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου καταδείχθηκε σε συνολικό πληθυσμό με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (καρκίνος του λάρυγγα περιλαμβάνεται), ορθοκολικό καρκίνο, και καρκίνο του προστάτη. Μπορούμε να βρούμε ότι ο πληθυσμός της υποομάδας από όλα είναι όλοι οι Ασιάτες. Για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, σημαντικά μειωμένο κίνδυνο παρατηρήθηκε σε κυρίαρχο μοντέλο (OR = 0.74, 95% CI = 0,58 – 0,94, Ρ = 0,01), και το μοντέλο αλληλικές (OR = 0.80, 95% CI = 0,65 – 0,99, Ρ = 0,04 ). Σε σχέση με άλλες μορφές καρκίνου, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι G1958A συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο άλλων καρκίνων σύμφωνα με υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 0,80, 95% CI = 0,66 – 0,96, P = 0,02). G1958A πολυμορφισμού ήταν σημαντικά σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία υπό κυρίαρχο μοντέλο (OR = 0,74, 95% CI = 0,58 – 0,94, P = 0,01), και την αντίθεση αλληλομόρφων (OR = 0,80, 95% CI = 0,65 – 0,99, P = 0.04) σε Ασιάτες.

G401A.

υπάρχουν 20 μελέτες (8446 περιπτώσεις και 14020 έλεγχοι) αναλύει τη σχέση μεταξύ G401A πολυμορφισμός και τον κίνδυνο του καρκίνου. Στο συνολικό πληθυσμό, η δοκιμή Q της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα εκτός κυρίαρχο μοντέλο και το μοντέλο αλληλομόρφων. Μετά την ανάλυση μίας υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου, σημαντική ετερογένεια απομακρύνεται αποτελεσματικά στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Εμείς δεν ανίχνευσε τη σχέση μεταξύ G401A πολυμορφισμός και του κινδύνου καρκίνου σε συνολική ανάλυση. Στην υποομάδα αναλύσεις ανά τύπο καρκίνου, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η G401A συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου υπό κυρίαρχο μοντέλο (OR = 0,89, 95% CI = 0,80 – 0,99, P = 0,04).

Ανάλυση Ευαισθησίας

για να συγκρίνετε τη διαφορά και να αξιολογούν την ευαισθησία των μετα-αναλύσεις, πραγματοποιήσαμε ανάλυση ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η σταθερότητα της μετα-ανάλυσης. Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση έχει διαγραφεί κάθε φορά που η ανάλυση έγινε για να αντικατοπτρίζουν την επίδραση των επιμέρους στοιχείων που για τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ. Οι αντίστοιχες συγκεντρωτικές ΙΑΠ δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευαισθησίας δείχνουν ότι τα δεδομένα σε αυτό το μετα-ανάλυση είναι σχετικά σταθερή και αξιόπιστη.

Δημοσίευση Bias

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε με οπτική επιθεώρηση των οικοπέδων χοάνη στην οποία το πρότυπο σφάλμα του ημερολογίου (OR) της κάθε μελέτης συναρτήσει του log (ή). Ένα ασύμμετρο οικόπεδο υποδηλώνει μια πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. οικόπεδο Χωνί ασυμμετρία εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της γραμμικής παλινδρόμησης δοκιμής Egger, η γραμμική προσέγγιση παλινδρόμησης για τη μέτρηση οικόπεδο χωνί ασυμμετρία στο φυσικό λογάριθμο κλίμακα του OR. Ως αποτέλεσμα, η προκατάληψη δημοσίευση εντοπίστηκε σε ορισμένες συγκρίσεις (G1958A: ΑΑ + AG vs GG). Τα λεπτομερή στοιχεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Συζήτηση

SNP είναι η πιο κοινή μορφή της ανθρώπινης γενετικής παραλλαγής, και μπορεί να συμβάλει στην ευαισθησία του ατόμου στον καρκίνο. Ωστόσο, η υποκείμενη μοριακός μηχανισμός είναι άγνωστος. Γενετικοί πολυμορφισμοί στην οδό φυλλικού οξέος έχουν διερευνηθεί σε μία ευρεία ποικιλία ασθενειών, όπως ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα [41], του καρκίνου του παγκρέατος [42], και συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες [43]. Τα τελευταία χρόνια, πολλές μελέτες έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών MTHFD1 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε ανθρώπους σε διάφορες χώρες [21] – [40]. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες έχουν εμφανιστεί στη βιβλιογραφία είναι υπέρ ή αναιρώντας την σημαντική συσχέτιση. Μερικά επανεξετάζονται μελέτες περιορίζεται από το μέγεθος του δείγματος και στη συνέχεια να υποφέρουν από πολύ χαμηλή ισχύ για την ανίχνευση επιπτώσεων που μπορεί να υπάρχουν. Αλλά οι ΕΑΠ πισίνα που δημιουργούνται από πολύ μεγαλύτερο πληθυσμό μπορεί να αυξηθεί η στατιστική ισχύς. Η μετα-ανάλυση έχει μεγάλη δύναμη για την κατανόηση των γενετικών παραγόντων στον καρκίνο. Για την καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του καρκίνου, μια συγκεντρωτική ανάλυση με ένα μεγάλο δείγμα, η ανάλυση υποομάδας πραγματοποιηθεί, και την ετερογένεια διερευνηθεί είναι απαραίτητο.

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι MTHFD1 G1958A και G401A δεν παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξης καρκίνου στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η πιθανή εξήγηση είναι ότι η επίδραση ενός ενιαίου πολυμορφισμός μπορεί να έχει περιορισμένο αντίκτυπο στην ευαισθησία του καρκίνου. Αυτό είναι σύμφωνα με την υπόθεση ότι ο καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική ασθένεια που προκύπτει από σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Παρ ‘όλα αυτά, θεωρώντας ότι αυτές οι 2 πολυμορφισμοί μπορεί να παίζει διαφορετικούς ρόλους σε διαφορετικές ευαισθησία καρκίνου μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών υποομάδες και οι συχνότητες αυτών των 2 πολυμορφισμών πολυμορφισμός μπορεί να είναι διαφορετική μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών ομάδων, έχουμε περαιτέρω διεξάγεται ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα και τον τύπο του καρκίνου στη σημερινή μετα-ανάλυση .

σε αυτό το μετα-ανάλυση, όταν διαστρωμάτωση από την εθνικότητα βρήκαμε ότι η σχέση μεταξύ MTHFD1 G1958A πολυμορφισμού μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του ήταν σημαντική μόνο στους Ασιάτες, όχι στον Καυκάσιο πληθυσμό. Αν και οι λόγοι αυτής της διαφοράς παραμένουν αμφιλεγόμενα, υπάρχουν διάφορες μελέτες που δείχνουν ότι αυτό εξαρτάται από ένα συνδυασμό των διαφορών στις διανομές πολυμορφισμό με μη γενετικών παραγόντων. Ως εκ τούτου, η διαφορά αυτού του πολυμορφισμού της MTHFD1 σε Καυκάσιους και Ασιάτες μπορούν να προκύψουν από τις αλληλεπιδράσεις με τους περιβαλλοντικούς και κοινωνικούς παράγοντες. Από την άλλη πλευρά, το μέγεθος του δείγματος και τους αριθμούς των μελετών στις ασιατικές ομάδα δεν ήταν επαρκείς για την αξιολόγηση της σύνδεσης. Άλλοι παράγοντες όπως η προκατάληψη επιλογής και διαφορετικά κριτήρια αντιστοίχισης μπορεί επίσης να διαδραματίσει έναν ρόλο. Επιπλέον, λαμβάνοντας υπόψη το πολυσταδιακής χαρακτήρα του καρκίνου, οι γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ένα ρόλο σε μόνο συγκεκριμένα στάδια, τα οποία μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των πληθυσμών. Ως εκ τούτου, οι μελέτες μεγαλύτερης κλίμακας και συνδυασμένη ανάλυση δικαιολογείται να επιβεβαιώσει περαιτέρω την επίδραση των εθνοτικών διαφορά σε αυτόν τον πολυμορφισμό σχετικά με τους κινδύνους του καρκίνου. Για G1958A, στην στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπο του καρκίνου, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο μεταξύ των μελετών του καρκίνου του παχέος εντέρου, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, και του καρκίνου του προστάτη. Για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, σημαντικά μειωμένο κίνδυνο παρατηρήθηκε σε κυρίαρχο μοντέλο, και το μοντέλο αλληλομόρφων. Σε σχέση με άλλες μορφές καρκίνου, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι MTHFD1 G1958A συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο άλλων καρκίνων σύμφωνα με υπολειπόμενο μοντέλο. Για G401A, MTHFD1 G401A πολυμορφισμός συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου υπό κυρίαρχο μοντέλο. Ένας παράγοντας που θα συμβάλουν στη διαφορά μεταξύ των διαφορετικών μελετών είναι ότι αυτές οι 2 πολυμορφισμοί μπορεί να διαδραματίσει ένα διαφορετικό ρόλο σε διαφορετικά σημεία του καρκίνου. Ωστόσο, ακόμη και στην ίδια θέση του καρκίνου, λαμβάνοντας υπόψη το δυνατό μέγεθος μικρή επίδραση αυτών των 2 πολυμορφισμών για τον κίνδυνο καρκίνου και του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος, σε ορισμένες μελέτες, η διαφορά θα γίνουν εμφανή δεδομένου ότι ορισμένες από αυτές τις μελέτες μπορεί να underpowered να ανιχνεύσει μια μικρή αλλά πραγματική ένωση. Για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, υπήρχαν μόνο δύο μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση με περιορισμένο μέγεθος των δειγμάτων, ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Λαμβάνοντας υπόψη τις περιορισμένες μελέτες και οι αριθμοί του πληθυσμού των «άλλων καρκίνων» που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση, αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ψευδώς αρνητικά ευρήματα. Είναι γνωστό ότι υπάρχει ευαισθησία του κάθε ατόμου στο ίδιο είδος καρκίνου, ακόμη και με την ίδια περιβαλλοντική έκθεση. παράγοντες υποδοχής, συμπεριλαμβανομένων πολυμορφισμών των γονιδίων που εμπλέκονται στην καρκινογένεση, μπορεί να αντιπροσωπεύουν για αυτή τη διαφορά. Η διαφορά μπορεί να έχει προκύψει από ένα διαφορικό αποτέλεσμα των κριτηρίων επιλογής κατά διαφορετικών καρκίνων, η οποία υπαγορεύεται από το μέγεθος του δείγματος σε μας μετα-ανάλυση, καθώς επίσης και το βάρος της κάθε μελέτης. Άλλοι παράγοντες, όπως συμφωνημένα κριτήρια αυτά μπορούν επίσης να ανατίθενται επίδραση. Οι ανωτέρω διαφορές ενδέχεται να συμβάλλουν στη ασυνεπή αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, είναι πολύ σημαντικό να προσδιοριστούν τα ενιαία κριτήρια επιλογής και να επιλέξετε μεγαλύτερες μελέτες δείγμα πληθυσμού.

Η ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα που μπορεί να επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Επιπλέον, η ετερογένεια μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα της μετα-αναλύσεις. Για G401A, εμφανής ετερογένεια μεταξύ των μελετών, παρατηρήθηκε στη συνολική συγκρίσεις, αλλά και σε αναλύσεις ορισμένων υποομάδων. Σε συνολική ανάλυση, σημαντικές μεταξύ μελετών ετερογένεια υπήρχε στην αλληλομόρφων σύγκριση μοντέλο και κυρίαρχο σύγκριση μοντέλο. Μετά αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου, η ετερογένεια απομακρύνθηκε σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο, σημαντική ετερογένεια υπήρχαν στην αλληλομόρφων και κυρίαρχα μοντέλα όταν κατανεμημένες ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου. Υπάρχουν ορισμένοι παράγοντες που θα μπορούσαν να έχουν συμβάλει προς την ετερογένεια. Κατ ‘αρχάς, ο λόγος μπορεί να είναι ότι διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο και το περιβάλλον υπήρχε μεταξύ των διαφορετικών ατόμων. Δεύτερον, μία δυνατότητα συνεπάγεται διαφορές στην κατάσταση που να ταιριάζουν. Ωστόσο, δεν μπορούμε να επιβεβαιώσει αυτή τη δυνατότητα, επειδή δεν υπάρχουν λεπτομερείς πληροφορίες που παρέχονται. Τρίτον, προσπαθήσαμε να καθορίσει εάν η ετερογένεια μπορεί επίσης να εξηγηθεί από άλλες μεταβλητές, όπως το κάπνισμα, το καθεστώς πόσιμο, και περιβαλλοντικούς παράγοντες που περιλαμβάνονται στις διάφορες μελέτες, αλλά δεν είναι σε θέση να παρέχει μια αξιόπιστη απάντηση σε αυτή την ερώτηση, γιατί δεν είχαμε πρόσβαση σε ατομικό επίπεδο, τα δεδομένα για αυτές τις μεταβλητές.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να αναγνωριστεί. Πρώτον, μόνο μελέτες που δημοσιεύθηκαν συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση, και μη στατιστικά σημαντικές ή αρνητικά ευρήματα μπορεί να είναι αδημοσίευτο [44] – [46]. Ως εκ τούτου, ορισμένοι αναπόφευκτη προκαταλήψεις δημοσίευση μπορεί να υπάρχουν στα αποτελέσματα. Δεύτερον, οι έλεγχοι δεν προσδιορίζονται κατά τρόπο ομοιόμορφο. συμπεριλήφθηκαν υγιείς πληθυσμούς όπως επίσης ασθενείς μη καρκινικά. Μερικά άτομα στην ομάδα ελέγχου είναι πιθανό να αναπτύξουν καρκίνο κατά τα επόμενα έτη αν και δεν είχαν κλινικά συμπτώματα κατά το χρόνο της έρευνας. Έτσι μεροληψία επιλογής μπορεί να συμβεί και μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού. Τρίτον, αποτέλεσμα μας βασίστηκε σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση θα πρέπει να διεξαχθεί ρυθμίζεται από άλλους παράγοντες όπως η ηλικία, το κάπνισμα, το καθεστώς πόσιμο, και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η έλλειψη πληροφοριών για την ανάλυση των δεδομένων μπορεί να προκαλέσει σοβαρή σύγχυση προκατάληψη. Τέταρτον, η μετα-ανάλυση περιορίστηκε από ένα σχετικά μικρό αριθμό των διαθέσιμων μελετών. Είναι δύσκολο να εκτελέσει ανάλυση υποομάδας για κάθε τύπο καρκίνου. Πέμπτον, η υποομάδα αναλύσεις από την εθνικότητα και τον τύπο του καρκίνου, το μέγεθος του δείγματος των σπουδών μεταξύ Ασιατών και ανάμεσα στους διάφορους τύπους καρκίνου είναι μικρή και περιορισμένη, και η στατιστική ισχύς ήταν τόσο χαμηλή που πρέπει να δίνεται προσοχή στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Έκτον, η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών G401A και του καρκίνου των ωοθηκών βασίστηκαν αποκλειστικά στα αποτελέσματα της μελέτης Kelemen et al που έχει δημοσιευθεί στο παρελθόν, βρέθηκε κανένα επιπλέον πληροφορίες στην προηγουμένως δημοσιευμένη μελέτη. Επιπλέον, λείπουν από τα αρχικά δεδομένα από τις μελέτες αξιολογήσεων περιορίζεται περαιτέρω αξιολόγηση μας των πιθανών αλληλεπιδράσεων, επειδή οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων-γονιδίου, γονιδίων-περιβάλλοντος, ακόμα και διαφορετικές πολυμορφικές locis του ίδιου γονιδίου μπορεί να ρυθμίζει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Περαιτέρω έρευνες της haplotypic επίδραση ενός γονιδίου και τη μελέτη των πολλαπλών πολυμορφισμών σε διάφορα γονίδια που απαιτούνται.

Συμπεράσματα

μετα-ανάλυση μας δείχνει ότι ο πολυμορφισμός MTHFD1 G1958A μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη μειωμένο κίνδυνο ALL και άλλων μορφών καρκίνου. Εν τω μεταξύ, ο MTHFD1 G401A θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Πιο καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες για συγκεκριμένες εθνικότητα και τον καρκίνο είδη, τα οποία δεν καλύπτονται επαρκώς από τις υπάρχουσες μελέτες, θα είναι απαραίτητη για την επικύρωση των ευρημάτων που εντοπίζονται στην τρέχουσα μετα-ανάλυση. Επιπλέον, η περαιτέρω αξιολόγηση της επίδρασης του γονιδίου-γονιδίου και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος για τους πολυμορφισμούς MTHFD1 και τον κίνδυνο του καρκίνου είναι απαραίτητα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. .

Το διάγραμμα ροής για τη διαδικασία αναθεώρησης και τα αποτελέσματα της ένταξης και αποκλεισμού

doi: 10.1371 /journal.pone.0069366.s001

(DOC)

Πίνακα S1.

Βασικά χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0069366.s002

(DOC)