Αφηρημένο

Ιστορικό

Μερικές κοινές γενετικές παραλλαγές του

τ-CLPTM1L

γονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί βασικές πρωτεϊνικές υπομονάδες της τελομεράσης, έχουν προταθεί για να παίξουν καθοριστικό ρόλο στην ογκογένεση. Οι

τ-CLPTM1L

rs401681 πολυμορφισμού ήταν ιδιαίτερου ενδιαφέροντος για τους καρκίνους κινδύνου, αλλά με αμφίβολα αποτελέσματα.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση 29 δημοσιεύσεις με συνολικά 91.263 περιπτώσεις και 735.952 ελέγχους. Εκτιμήσαμε την ισχύ της σχέσης μεταξύ rs401681 και συνολικό κίνδυνο καρκίνου και εκτελούνται αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή του ελέγχου, το μέγεθος του δείγματος και την αναμενόμενη δύναμη. Rs401681 C αλληλόμορφο βρέθηκε να σχετίζεται με οριακά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, με ανά αλληλόμορφο Ή 1,04 (95% CI = 1,00-1,08,

P

ετερογένεια & lt? 0.001) και την αναμενόμενη δύναμη του 1.000. Μετά από περαιτέρω αναλύσεις στρωματοποιημένη, ο αυξημένος κίνδυνος καρκίνων ανακαλύφθηκαν σε υποομάδες των πνευμόνων, της ουροδόχου κύστης, του προστάτη, καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων και Ασιάτες, ενώ ανιχνεύθηκαν ένα μειώθηκε κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και το μελάνωμα.

Συμπεράσματα /Σημασία

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το αλληλόμορφο rs401681 C ήταν ένα αλληλόμορφο κινδύνου χαμηλής διεισδυτικότητα για την ανάπτυξη των καρκίνων του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, του προστάτη και καρκίνωμα βασικών κυττάρων, αλλά ένας πιθανός προστατευτικός αλληλόμορφο για το μελάνωμα και τον καρκίνο του παγκρέατος.

Παράθεση: Γιν J, Li Υ, Yin M, Sun J, Liu L, Τσιν Q, et al. (2012)

τ-CLPTM1L

rs401681 Πολυμορφισμός Συμβάλλει στην Καρκίνοι του κινδύνου: Στοιχεία από μια μετα-ανάλυση που βασίζεται στην 29 Εκδόσεις. PLoS ONE 7 (11): e50650. doi: 10.1371 /journal.pone.0050650

Επιμέλεια: Dana C. Crawford, το Πανεπιστήμιο Vanderbilt, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 18 του Απριλίου του 2012? Αποδεκτές: 24 Οκτωβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 30 Νοεμβρίου, 2012

Copyright: © 2012 Yin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NSFC 30972534, 81172752 NSFC και NSFC 81.172.754) και Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Hubei (2011CDB203). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα τελομερή είναι επαναλαμβανόμενες (TTAGGG) n αλληλουχίες σε συστοιχίες έως 25 kb και το καπάκι στο τέλος της γραμμικής χρωμοσωμάτων σε ανθρώπινα κύτταρα. Παίζουν σημαντικό ρόλο στην αντιστάθμιση των απωλειών των τελικών αντιγραφής που εμφανίζονται ως συνέπεια της ημισυντηρητική αντιγραφή του DNA γραμμικών μορίων [1], [2]. Μπορούν επίσης προστασία από διάβρωση κωδικοποιητική αλληλουχία και την επακόλουθη επισκευή βλάβης του DNA, η οποία οδηγεί στο γονιδίωμά αστάθεια, χρωμοσωμική συντήξεις, και αναδιατάξεις [3]. Τελομεράσης και ο έλεγχος του μήκους των τελομερών είναι στενά συνδεδεμένη με τη διαδικασία της ογκογένεσης σε ανθρώπους. Η τελομεράση έχουν έδειξαν ότι παίζει ένα ρόλο στην πρόοδο του όγκου και metasis με ενεργοποίηση της γλυκολυτικής οδού και καταστολή της διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων. Ανώμαλη μήκος των τελομερών έχει αποδειχθεί σε πολλούς καρκίνους [4], [5]

5p15.33, η οποία συνήθως ότι μεσολαβεί η λειτουργία του τελομεράσης, περιέχει δύο βασικά γονίδια:. Τελομεράση ανάστροφης μεταγραφάσης (

TERT

) γονίδιο, και χειλεογναθουπερωιοσχιστία διαμεμβρανική 1, όπως γονίδιο (

CLPTM1L

? ψευδώνυμο CRR9? MIM 612585). TERT είναι μία από τις κύριες λειτουργικές υπομονάδες του ενζύμου τελομεράση και βασικός ρυθμιστής της τελομεράσης. Κάνοντας χρήση του τελομερούς RNA υπομονάδα τελομεράσης ως πρότυπο για τη σύνθεση του μονόκλωνου DNA εντός του τελομερούς, TERT έτσι παράγουν (TTAGGG) n διαδοχικές νουκλεοτιδικές επαναλήψεις [6], [7]. TERT επανενεργοποιείται σε καρκινικά κύτταρα. Μεταλλάξεις στις περιοχές κωδικοποίησης του

TERT

μπορεί να επηρεάσει τελομεράσης δραστηριότητα και το μήκος των τελομερών, και δημιουργούν σοβαρά κλινικά φαινότυποι, συμπεριλαμβανομένων συνδρόμων ανεπάρκειας του μυελού των οστών και μια ουσιαστική αύξηση στη συχνότητα του καρκίνου [8]. Αν και η λειτουργία του

CLPTM1L

είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη, μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να εμπλέκεται στην αποπτωτική απόκριση σε γενοτοξικό στρες που προκαλείται από τη σισπλατίνη, καθώς κωδικοποιεί μια μεταγραφή του οποίου η υπερ-έκφραση έχει δειχθεί ότι επάγει απόπτωση σε σισπλατίνη ανθεκτικά ευαίσθητα κύτταρα [9], [10], [11], [12]. Επιπλέον, οι

CLPTM1L

παραλλαγές υπόθεση για την ενίσχυση της μεταβολική ενεργοποίηση των αντιδραστικών μεταβολιτών ή /και το σχηματισμό και την επιμονή των προσαγωγών DNA [13]. Σύμφωνα με την τελευταία databse dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), περισσότερα από 3001 πολυμορφισμοί έχουν εντοπιστεί στο

TERT

–

CLPTM1L

τόπο. Μια σειρά από πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου σχετίζονται με τον καρκίνο (SNPs) έχουν αναφερθεί σε αυτή την περιοχή [14], [15], [16], [17]. Ένα

TERT

–

CLPTM1L

SNP, rs401681 (C & gt? T, που βρίσκεται στο ιντρόνιο 13 του

CLPTM1L

και 27 kb από το

TERT

γονίδιο ), είναι ένα από τα πιο εκτεταμένα μελετηθεί SNPs. Έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μέσω μελετών σύνδεσης γονιδιώματος σε επίπεδο (GWAS) [18], [19], [20], [21], [22]. Ωστόσο, οι αναφερόμενες γενετικές επιδράσεις ποίκιλαν ανάλογα με τις δημοσιευμένες μελέτες. Για παράδειγμα, μια πρώιμη μελέτη ανέφερε ότι το αλληλόμορφο rs401681 T (το έλασσον αλληλόμορφο) δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε 341 περιπτώσεις και 431 έλεγχοι σε Καυκάσιους (

P

τάσης = 0.259) [10 ], αλλά μια άλλη μελέτη με 2396 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 3001 έλεγχοι έδειξαν ότι το Τ αλληλόμορφο συνδέθηκε με ένα εντυπωσιακά μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στην ίδια εθνικότητα (ανά αλληλόμορφο OR = 0,87? 95% CI = 0,84 – 0,92) [23] . Επιπλέον, μια πρόσφατη GWAS αποτελείται με 20.726 ασθενείς με καρκίνο και 134.650 έλεγχοι πρότεινε ότι το αλληλόμορφο rs401681 C συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, του προστάτη και καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων [13]. Πιο πρόσφατα, το αλληλόμορφο rs401681 C ήταν αντιστρόφως έδειξε προστατευτική επίδραση στον κίνδυνο μελανώματος σε μια μελέτη του 3843 ασθενών δερματικό μελάνωμα και 41.963 ελέγχων [24], ενώ μια άλλη μελέτη δεν βρήκε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs401681 και τον κίνδυνο μελανώματος [25].

Όπως και παραπάνω, τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενες και διφορούμενη. Εν τω μεταξύ, μία μελέτη θα μπορούσε να είχε underpowered για την ανίχνευση των συνολικών επιπτώσεων. Μια ποσοτική σύνθεση των συσσωρευμένων δεδομένων από διαφορετικές μελέτες είναι σημαντικό να παράσχει αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση των rs401681 πολυμορφισμού με καρκίνους του κινδύνου. Έτσι, σε αυτή τη μελέτη, μια ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των τελευταίων και των σχετικών άρθρων διεξήχθη για να διερευνήσει κατά πόσον rs401681 συμβάλλουν στους καρκίνους του κινδύνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα -την ανάλυση σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται από το γονιδίωμα Επιδημιολογίας Δίκτυο Ανθρώπινης [26].

Αναζήτηση στρατηγική

Μια συστηματική βιβλιογραφία η αναζήτηση διεξήχθη σε PubMed, τεράστια Navigator, το Google Scholar και ISI Web of Η επιστήμη μέχρι το τέλος του Ιουλίου, 2012. Η στρατηγική αναζήτησης βασίζεται σε συνδυασμούς «rs401681», «

TERT

«, «τελομεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης,» «5p15.33,» «

CLPTM1L

«ή»

CLPTM1

-όπως «? «Πολυμορφισμός», «γονίδιο», «παραλλαγή», «τόπος» ή «SNP»? «Ένωση» ή «κίνδυνο»? «Όγκος», «καρκίνος», «κακοήθεια», «νεόπλασμα» ή «καρκίνωμα». Επιπλέον, σαρώθηκαν αναφορές των ανακτημένων άρθρων. Σχόλια, παρατηρήσεις και τα γράμματα, επίσης ελέγχθηκαν για πρόσθετες μελέτες

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Τα άρθρα που συνεδρίασε περιλαμβάνονταν τα ακόλουθα κριτήρια:. (1) που δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα? (2) το αποτέλεσμα ήταν καρκίνων? (3) δοκιμάστηκε για rs401681 πολυμορφισμό του

τ-CLPTM1L

τόπο? (4) που αναφέρθηκαν φυλή και τους αριθμούς των προσβεβλημένων και μη προσβεβλημένων ατόμων? (5) επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI) σε προσθετικό μοντέλο (δύο μελέτες έδειξαν αλληλομόρφων ΕΑΠ συμπεριλήφθηκαν επίσης, λόγω του μεγάλου μεγέθους του δείγματος και ισχυρές επιδράσεις [13], [24] )

Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν:. (1) έρευνες σε ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου της οικογένειας ή του καρκίνου επιρρεπείς διάθεση? (2) αδημοσίευτες μελέτες? (3) αφηρημένη, έκθεση περίπτωση, σχόλιο, κριτική και συντακτική? (4) Κάθε φορά που οι εκθέσεις αφορούσαν επικάλυψη ασθενείς, διατηρήσαμε μόνο τη μεγαλύτερη μελέτη για να αποφευχθεί η αλληλεπικάλυψη των πληροφοριών

Data Extraction

Οι ακόλουθες πληροφορίες από κάθε μελέτη εξήχθη από δύο ερευνητές ανεξάρτητα:. ( 1) τα στοιχεία της δημοσίευσης, πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης? (2) τύπους καρκίνου? (3) την εθνικότητα, την πηγή της ομάδας ελέγχου και της μεθόδου του γονότυπου? (4) ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF), γονότυπος πληροφορίες (πρώτη προτεραιότητα) και /ή πρόσθετο ή και 95% CI, ως πρόσθετο μοντέλο θα μπορούσε να προσλάβει τον μεγαλύτερο αριθμό ατόμων σε σύγκριση με οποιαδήποτε άλλη γενετική μοντέλα σε αυτό το μετα-ανάλυση? (5) για τις μελέτες που συμπεριέλαβαν άτομα από διαφορετικούς τύπους ή εθνότητες καρκίνου, τα δεδομένα εξήχθησαν χωριστά? (6) αρκετές περιλαμβάνονται άρθρα που αναφέρονται κοινοπραξία ή πολυβάθμια αποτελέσματα με πολλαπλά ανεξάρτητα πληθυσμούς, εάν η περίληψη Ή δεν έδειξε, οι πληθυσμοί αυτοί αναφέρονται ως διαχωρισμένα σύνολα δεδομένων. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης.

Στατιστική Ανάλυση

Απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) μεταξύ των ελέγχων θέματα δοκιμάστηκε από μια χ

2-test και ένα

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως σημαντική ανισορροπία. Η δύναμη της σχέσης μεταξύ rs401681 πολυμορφισμό και συνολικό κίνδυνο καρκίνων μετρήθηκε με Ή και τα αντίστοιχα 95% CI. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών ελέγχθηκε με τη χρήση του Cochran είναι

Q

-test και θεωρούνται σημαντικές σε

P

& lt? 0.05 [27]. Όταν υπήρχε ομοιογένεια, το σταθερό μοντέλο (μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των σύνοψη ΕΑΠ και 95% ΠΙ? Αλλιώς, το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε [27]. Η ποσότητα

2

που παρουσιάζει το ποσοστό των συνολικών διακύμανση μεταξύ των μελετών, ως αποτέλεσμα της ετερογένειας υπολογίστηκε επίσης [28] .Η πιθανή πηγή της ετερογένειας μεταξύ των μελετών εξερευνήθηκε από αναλύσεις διαστρωμάτωση και μετα-παλινδρόμησης . Οι μελέτες κατηγοριοποιούνται σε διαφορετικές υποομάδες με βάση τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή του ελέγχου, το μέγεθος του δείγματος και την αναμενόμενη δύναμη. Εάν ένας τύπος καρκίνου του περιείχε λιγότερο από τρεις μεμονωμένες μελέτες, ήταν συνδυάζονται σε ομάδα «άλλους καρκίνους». Όταν πρόκειται για την εθνικότητα, τα σύνολα δεδομένων που είχαν χαρακτηριστεί ως Καυκάσου, της Ασίας και άλλοι. Μετα-παλινδρόμησης έγινε για να εξερευνήσετε την πηγή της ετερογένειας μεταξύ covariables, όπως εθνοτήτων, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, την πηγή των ελέγχων, των τύπων καρκίνου, το μέγεθος του δείγματος (& lt? 1000 θέματα and≥1000) και αναμένεται ισχύος (& lt? 0,5, 0,5 έως 0,8 και & gt? 0.8) [29], [30]. Ανεστραμμένη οικόπεδα χωνί και δοκιμή του Egger είχαν χρησιμοποιηθεί για να εξετάσει τη δημοσίευση προκατάληψη [31]. Επιπλέον, οι αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν από περιλαμβανομένων και εξαιρουμένων των μελετών δεν είναι σε HWE, και αφαιρώντας διαδοχική των επιμέρους μελετών. Τι περισσότερο, εκτιμήσαμε την αναμενόμενη δύναμη του κάθε μελέτη ξεχωριστά και αναλύσεις υποομάδων όπως προσδιορίζεται από την πιθανότητα εντοπισμού μια πραγματική συσχέτιση μεταξύ rs401681 και καρκίνων του κινδύνου σε επίπεδο σημαντικότητας 0,05, υποθέτοντας Ή 1,2 (για ένα φαινόμενο κινδύνου) ή 0.83 ( για μια προστατευτική επίδραση), με ένα επίπεδο άλφα ίση με την παρατηρούμενη

P

αξίας [32]. Όλες οι

P

τιμές ήταν δύο όψεων, και όλες οι αναλύσεις έγιναν σε STATA στατιστικού λογισμικού. (Version10.0? Stata Corporation, College Station, Texas)

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται όλα Σπουδών

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, 34 επιλέξιμες αρχικές μελέτες, οι οποίες μέσα από μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική έρευνα μέχρι το τέλος του Ιουλίου, 2012, φαινόταν να πληροί τα κριτήρια ένταξης. Ωστόσο, μετά από περαιτέρω εξέταση, πέντε μελέτες είχαν αποκλειστεί, επειδή: τρεις μελέτες που χρησιμοποιούνται σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ή του καρκίνου επιρρεπείς διάθεση [33], [34], [35]? μία μελέτη επικαλύπτονται με τη μελέτη της Rafnar et al και είχε ένα μικρότερο μέγεθος δείγματος [36], μια μελέτη δεν παρείχε επαρκή δεδομένα [37]. Τελική πισίνα δεδομένα αποτελούνταν από 29 εκδόσεις με 52 σύνολα δεδομένων. Η στρατηγική έρευνα που απεικονίζεται στο Σχήμα 1 και τον Πίνακα S1.

Η

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 και Πίνακα S2, 91.263 περιπτώσεις και 735.952 έλεγχοι ήταν σχετικές με τη σχέση μεταξύ rs401681 και καρκίνους του κινδύνου [10], [ ,,,0],13], [19], [22], [23], [24], [25], [26], [38], [39], [40], [41], [42], [43] , [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [ ,,,0],56], [57], [58]. SNPs σε όλες τις μελέτες ήταν σε συμφωνία με HWE εκτός από μια μελέτη [51]. Από αυτά, υπήρχαν 20 με βάση τον πληθυσμό ή την κοινότητα που βασίζεται σε σύνολα δεδομένων, 20 σύνολα δεδομένων με ανάμεικτα ελέγχους, έξι σειρές των στοιχείων των νοσοκομείων με βάση, έξι σύνολα δεδομένων ένθετα σε μελέτες κοινωνικών ομάδων? ένα σύνολο δεδομένων για καρκίνους του τραχήλου της μήτρας, πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, των νεφρών, του στομάχου, του θυρεοειδούς, λέμφωμα ή πολλαπλό μυέλωμα, δύο σύνολα δεδομένων των ωοθηκών, του παχέος εντέρου, του ενδομητρίου ή των όρχεων όγκους γεννητικών κυττάρων? τρία σύνολα δεδομένων του μαστού, του προστάτη ή καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων? τέσσερα σύνολα δεδομένων του παγκρέατος, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα ή μελάνωμα? πέντε σύνολα δεδομένων του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, έντεκα σύνολα δεδομένων του καρκίνου του πνεύμονα. Τέσσερα σύνολα δεδομένων ήταν μικρού μεγέθους του δείγματος (& lt? 1000 άτομα) και 48 ήταν του μεγάλου μεγέθους του δείγματος (≥1000 θέματα). Ο αριθμός των συνόλων δεδομένων που κατείχε χαμηλή (& lt? 0,5), μέτρια (0,5 έως 0,8) ή υψηλή (& gt? 0,8) αναμένεται δύναμη ήταν 9,12 και 31, αντίστοιχα. μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου περιλαμβάνονται Affymetrix, Illumina, MassARRAY, iPlex και TaqMan και ούτω καθεξής.

Η

Μεταξύ 52 σύνολα δεδομένων που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση, 41 διεξήχθησαν σε Καυκάσιους, οκτώ στους Ασιάτες, ο ένας ήταν σε Αφρικανούς και δύο μικτών εθνικοτήτων. Η MAF των ατόμων της ομάδας ελέγχου ήταν 44.69% σε Καυκάσιους, 32.24% σε Ασιάτες, 39.90% σε Αφρικανούς, αντίστοιχα.

Σύνδεσης μεταξύ της rs401681 και Συνολικά Καρκίνοι Κίνδυνος

Αντί να χρησιμοποιούν ΕΑΠ ρυθμίζεται από covariables , οι εκτιμήσεις μας βασίστηκαν στην πρωτογενή δεδομένα όταν αυτό είναι δυνατόν. Για να εκτιμηθεί η επίδραση της ρύθμισης, περίληψη επίδραση του ΕΑΠ με ​​και χωρίς προσαρμογή συγκρίθηκαν. Αν και υπήρχαν μικρές διαφορές μεταξύ των δύο αυτών πηγών ΕΑΠ σε κάθε μελέτη, οι συγκεντρωτικές ΕΑΠ (95% CI) ήταν σχεδόν ταυτόσημη (Σχήμα S1). Αυτές οι διαφορές ήταν μικρές επιπτώσεις στη σύνθεση, η οποία ήταν επίσης προταθεί από άλλους ερευνητές [59], [60], [61], [62]. Εν τω μεταξύ, προσπαθήσαμε να διερευνήσει το χάσμα μεταξύ αλληλομόρφων και πρόσθετο ΕΑΠ, και βρήκε τους ήταν καταπληκτική κοντά το ένα στο άλλο (Εικόνα S2). Ως αποτέλεσμα, δύο έρευνες, οι οποίες αναφέρονται μόνο αλληλική ΕΑΠ για rs401681, συμπεριλήφθηκαν επίσης σε τελικούς μετα-ανάλυση [13], [24].

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, η συνολική μετα-ανάλυση έδειξε ότι rs401681 αλληλόμορφο C οριακά αυξημένο συνολικό κίνδυνο καρκίνων σε προσθετικό μοντέλο (OR = 1,04? 95% CI: 1,00-1,08?

P

ετερογένεια

& lt? 0.001 και

I

2 = 87,1%), με αναμενόμενη δύναμη των 1.000.

Για κάθε σύνολο δεδομένων, το OR και 95% CI ήταν χαράσσεται με ένα κουτί και μια οριζόντια γραμμή. Το σύμβολο γεμάτο διαμάντια δείχνει συγκεντρωτικά OR και 95% CI της. Stacey1-3 αντιπροσωπεύεται μελέτες για καρκίνους των βασικών κυττάρων, καρκινώματα πλακωδών κυττάρων και μελάνωμα, αντίστοιχα? Rafnar1-17 αντιπροσωπεύεται μελέτες των βασικών κυττάρων, του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστεως, του προστάτη, του τραχήλου της μήτρας, του μαστού, του παχέος εντέρου, του μελανώματος, του ενδομητρίου, των νεφρών, λέμφωμα, πολλαπλό μυέλωμα, των ωοθηκών, του παγκρέατος, του πλακώδους κυττάρου, του στομάχου και του θυρεοειδούς, αντίστοιχα? Gago-Dominguez1-2 εκπροσωπούνται μελέτες για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε Καυκάσιους και Ασιάτες, αντίστοιχα? Pooley1-3 εκπροσωπείται μελέτες για καρκίνο του μαστού, του παχέος εντέρου και του μελανώματος, αντίστοιχα? Nan1-3 αντιπροσωπεύεται μελέτες για το μελάνωμα, πλακωδών κυττάρων και καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων, αντίστοιχα.

Η

Διαστρωματική Αναλύσεις

Στις στρωματοποιημένες αναλύσεις από τύπους καρκίνου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, ήταν διαπίστωσε ότι τα άτομα με τους γονότυπους αλληλόμορφο C είχαν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (ανά αλληλόμορφο OR = 1.16, 95% CI = 01.13 – 01.19?

P

ετερογένεια = 0.364 και

I

2 = 8,40%), καρκίνος της ουροδόχου κύστης (ανά αλληλόμορφο OR = 1,11, 95% CI = 01.07 έως 01.15?

P

ετερογένεια = 0.774 και

I

2 = 0), βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (ανά αλληλόμορφο OR = 1.22, 95% CI = 1.17-1.27?

P

ετερογένεια = 0.436 και

I

2 = 0 ) και του καρκίνου του προστάτη (ανά αλληλόμορφο OR = 1,06, 95% CI = 1,02-1,10?

P

ετερογένεια = 0.406 και

I

2 = 0), αλλά χαμηλότερη κινδύνους του μελανώματος (ανά αλληλόμορφο OR = 0,87, 95% CI = 0,83-0,91?

P

ετερογένεια = 0.098 και

I

2 = 52,4%) και καρκίνο του παγκρέατος (ανά αλληλόμορφο OR = 0.85, 95% CI = 0,80-0,90?

P

ετερογένεια = 0.558 και

I

2 = 0). Επιπλέον, C αλληλόμορφο συνέβαλε επίσης σε οριακά υψηλότερα επιδεκτικώς της ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (ανά αλληλόμορφο OR = 1,06? 95% CI: 1,00 – 1,13?

P

ετερογένεια = 0,737 και

I

2 = 0). . Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε για άλλους καρκίνους

Η

Όσον αφορά τις αναλύσεις υποομάδων από εθνικότητα, οι ενώσεις ήταν σημαντικές σε ασιατικούς πληθυσμούς (ανά αλληλόμορφο OR = 1,14? 95% CI: 01.09 – 01.19?

P

ετερογένεια = 0.382 και

I

2 = 6,30%), ενώ ήταν bordline σημαντική σε Καυκάσιους (ανά αλληλόμορφο OR = 1,03? 95% CI: 0.99- 1.07) με υψηλή ετερογένεια (

Q

= 322.82,

P

& lt? 0.001?

I

2 = 87,6%). Στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπους καρκίνου διεξήχθη σε Καυκάσιους, τα αποτελέσματα για το πνεύμονα, το μελάνωμα, πλακωδών κυττάρων, του παγκρέατος? της ουροδόχου κύστης και των βασικών κυττάρων καρκινωμάτων ήταν τα ίδια σε Καυκάσιους με εκείνη του συνολικού πληθυσμού, διότι αυτές οι μελέτες είχαν ως επί το πλείστον διεξάγεται σε Καυκάσιους (Πίνακας 2).

Περαιτέρω αναλύσεις έδειξαν επίσης οριακά σημαντικά αποτελέσματα σε νοσοκομείο με βάση, του πληθυσμού ή της κοινότητας -με βάση τις μελέτες και τις μελέτες του μεγάλου μεγέθους του δείγματος ή υψηλή αναμενόμενη ισχύ (Πίνακας 2).

Αξιολόγηση των ετερογένεια

Η πηγή της ετερογένειας μεταξύ των μελετών εξερευνήθηκε μεταξύ covariables, όπως εθνοτήτων, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου , πηγή των ελέγχων, των τύπων καρκίνου, το μέγεθος του δείγματος και την αναμενόμενη δύναμη. Ενδιαφέρουσες, τύπους καρκίνου βρέθηκαν να συμβάλει στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών στο συνολικό (Πίνακας S3) και υποομάδες μετα-αναλύσεις των Καυκάσιων (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Αναλύσεις ευαισθησίας

Μια μοναδική κατευθύνσεων ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης για τη συνδυασμένη Ή, με κάθε συγκεκριμένο σύνολο δεδομένων πέσει σε μια στιγμή. Ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιείται όταν υποδείχθηκε ετερογένεια. Σταθερότητα των εκτιμήσεων λόγος πιθανοτήτων επιβεβαιώθηκε σύνδεσης μεταξύ rs401681 και καρκίνους του κινδύνου (Σχήμα S3). Εν τω μεταξύ, μετά την παράλειψη της αναχώρησης της μελέτης από HWE, τα αποτελέσματα δεν μεταβάλλει σημαντικά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Δημοσίευση Bias

Τέλος, χρησιμοποιήθηκαν οικόπεδα χοάνη και δοκιμή του Egger να αξιολογεί προκατάληψη δημοσίευση. Στην ανάλυση πλοκή χωνί, το σχήμα του οικοπέδου χωνί φάνηκε συμμετρικά (Σχήμα 3). Επιπλέον, δοκιμή ενός Egger δεν ανίχνευσε καμία προκατάληψη δημοσίευση για rs401681 στη συνολική ή αναλύσεις υποομάδων (Πίνακας 2). Ως εκ τούτου, δεν υπήρξε σημαντική προκατάληψη δημοσίευση στις μελέτες που περιλαμβάνονται στην τρέχουσα αναλύσεις.

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μετα-ανάλυση, τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι οι φορείς της rs401681 αλληλόμορφο C είχε αυξημένη καρκίνους ο κίνδυνος, ειδικά για του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, του προστάτη και καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων, όπως επίδραση εξακολουθούν να βρίσκονται στην υποομάδα των Ασιατών? ενώ μειωμένο κίνδυνο για το μελάνωμα και τον καρκίνο του παγκρέατος. Περαιτέρω διερεύνηση της λειτουργικής εξήγηση αυτού του τόπου είναι αναγκαία για να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς αυτών των ενώσεων.

Αυτά τα ευρήματα έχουν κάποιο βαθμό βιολογικής αληθοφάνειας. Η

TERT

γονίδιο χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 5p15.33 και αποτελείται από 16 εξώνια και 15 εσώνια που εκτείνονται 35 kb του χρωμοσώματος 1. κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα της τελομεράσης, λειτουργεί ως συντήρηση των τελομερών και μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην προσδιορισμό του κινδύνου του καρκίνου [63]. πρωτεΐνη TERT δείχνει ένα υψηλό επίπεδο έκφρασης σε πολλούς όγκους και πιθανώς συμβάλλει στην απεριόριστη κυτταρική διαίρεση και την καρκινογένεση [64], [65]. Η

CLPTM1L

γονίδιο έχει τεκμηριωθεί να ρυθμίζεται προς τα πάνω σε σισπλατίνη ανθεκτικές κυτταρικές γραμμές και συνδέεται με σισπλατίνη απόπτωση [9], και η υπερ-έκφραση του

CLPTM1L

mRNA έχουν παρατηρηθεί σε πολλές καρκίνους [12], [13], [66]. Οι παραλλαγές σε αυτό τον τόπο υποτίθεται ότι μεσολαβεί μήκος των τελομερών και θα συσχετίζεται με πολλαπλές κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, του προστάτη, της ουροδόχου κύστης, του τραχήλου της μήτρας και του παγκρέατος [13], [20], [21], [22], [67].

Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών σε αυτό το μετα-ανάλυση μειώθηκε δραματικά σε στρωματοποιημένο αναλύσεις από τους τύπους καρκίνου. Πρότεινε ένα δυναμικό τροποποιημένο επίδραση του

τ-CLPTM1L

πολυμορφισμών με την προέλευση του όγκου και η ορθολογική της στρωματοποιημένης αναλύσεις. Ως εκ τούτου, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι rs401681 είχαν ειδική για τον καρκίνο εισφορές και μπορεί να παίζουν διαφορετικούς ρόλους στην αιτιολογία των διαφορετικών τόπων όγκου [10], [19], [22], [23], [25], [26], [41 ], [42], [44], [48], [50], [68]. Για παράδειγμα, εντυπωσιακά αυξημένος κίνδυνος βρέθηκε στην συνδέονται με το κάπνισμα καρκίνους, όπως του πνεύμονα και της ουροδόχου κύστης καρκίνους. Μπορεί να εξηγηθεί ότι CLPTM1L πρωτεΐνη μπορεί να εμπλέκεται στην απόκριση απόπτωσης γενοτοξικό στρες [9], [10], [11], [12]. Ακόμη περισσότερο, Nan και οι συνεργάτες παρατήρησαν μια υποδηλώνουν θετική σχέση μεταξύ αλληλόμορφο rs401681 C και βραχύτερο σχετικό μήκος των τελομερών [50]. Rafnar et al. πρότεινε αλληλόμορφο rs401681 C μπορεί να σχετίζεται με μια επιτάχυνση της σταδιακής βράχυνση των τελομερών με την ηλικία [13]. Rs401681 επίσης καταδείχθηκε ότι συνδέεται με κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος για χρωμόσωμα τελειώνει λείπει τελομερείς επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες παρατηρήθηκε σε αυτόν τον καρκίνο [69], [70]. Πιθανές συνδέσεις μεταξύ μικρότερη τελομερή και μειωμένο κίνδυνο μελανώματος έχουν αναφερθεί [50], [67]. Αυτό μπορεί να συμβαίνει επειδή βραχύτερο μήκος των τελομερών που προσδίδει μικρότερη αντιγραφική διάρκεια ζωής σε melanocyes, παρέχοντας έτσι μια πιο αυστηρή εμπόδιο για απεριόριστο κυτταρική διαίρεση [67]. Απορρίφθηκε κίνδυνο μελανώματος μπορεί επίσης να οφείλεται στη μείωση του μεγέθους των σπίλων και μετρήστε σε άτομα με μικρότερα τελομερή [67], [71]. Σε σύγκριση με το βασικών και πλακωδών κερατινοκύτταρα, μελανοκύτταρα έχουν υψηλότερη τάση να γήρανση σε απόκριση σε ογκογόνο στρες, αντί υποβάλλονται σε κυτταρική απόπτωση. Επιπλέον, βραχύτερο μήκος των τελομερών αναφέρθηκε ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκινώματος βασικών κυττάρων [72]. Αυτό πιθανώς προτείνεται τους διαφορετικούς ρόλους των πολλαπλασιαστική γήρανση στην βασική keratinocyets και μελανοκύτταρα [72]. Ωστόσο, η ακριβής βιολογική λειτουργία της rs401681 δεν έχει αποσαφηνιστεί τώρα. Μπορεί να είναι σε ισχυρή ανισορροπία συνδέσεως (LD) με άλλες πιθανές λειτουργικές ή συνάφεια SNPs. Για παράδειγμα, rs402710 βρίσκεται στο ιντρόνιο 15 του

CLPTM1L

, είναι σε ισχυρή LD με rs401681 (r

2 = 0,70 στο CEU, r

2 = 0,89 σε CHB και r

2 = 0.759 σε YRI), προβλέφθηκε να έχει δυναμικό ρυθμίζουν τη λειτουργία με SNPinfo και αναφέρεται ότι συνδέεται με υψηλότερα επίπεδα ογκώδη αρωματικών και υδρόφοβων προϊόντων προσθήκης DNA [10], [73]. Εν τω μεταξύ, κάποιοι SNPs σε υψηλή LD με rs401681 προβλέπεται επίσης να έχουν τη δυνατότητα λειτουργίας με SNPinfo, συμπεριλαμβανομένων rs31490 (r

2 = 0.910 στο CEU, που βρίσκεται στην θέση πρόσδεσης του μεταγραφικού παράγοντα του

CLPTM1L

) και rs414965 με υψηλή ρυθμιστική δυναμικό βαθμολογίες (που βρίσκεται στο ιντρόνιο 11 του

CLPTM1L,

r

2 = 0.759 σε YRI) [73]. Περαιτέρω έρευνες απαιτούνται για να διερευνήσει το ρόλο της rs401681 ή SNPs σε υψηλές LD με αυτό στην καρκινογένεση, ειδικά σε διάφορους τύπους καρκίνου.

Επιπλέον, το διαφορετικό μοντέλο LD αυτών των πιθανών λειτουργικών SNPs με rs401681 σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς μπορεί εξηγήσει τις διαφορετικές συσχετίσεις μεταξύ rs401681 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ως εκ τούτου, γενετικό υπόβαθρο μπορεί να εξηγήσει, σε κάποιο βαθμό, οι κάπως αντικρουόμενες ενώσεις σε διαφορετικούς πληθυσμούς.

Όσον αφορά τις πηγές του ελέγχου, τα υποσύνολο ΕΑΠ και 95% ΚΠ για rs401681 ποικίλες. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ σε πληθυσμιακές μελέτες ή στην κοινότητα που βασίζεται ήταν 1,07 (95% CI: 1,00 – 1,14) σε προσθετικό μοντέλο με αναμενόμενη δύναμη των 1.000. Έτσι, τα ευρήματα αυτά τόνισε ότι τα πλεονεκτήματα του με βάση τον πληθυσμό μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας στην πρόσληψη του δείγματος, εξωτερική εγκυρότητα σε σχέση με άλλα σχέδια μελέτη [74], [75].

Υπήρχαν ακόμη ορισμένοι περιορισμοί που πρέπει να αντιμετωπιστούν . Κατ ‘αρχάς, αν και δεν υπάρχει κάποια προκατάληψη δημοσίευση αυτή έδειξε στο οικόπεδο χοάνη και δοκιμές Egger, η μεροληψία της επιλογής μπορεί να εξακολουθούν να υφίστανται ως αποκλείστηκαν μη-αγγλική λογοτεχνία. Δεύτερον, ο αριθμός των δημοσιευμένων μελετών ήταν ακόμη ανεπαρκώς για την υποομάδα αναλύσεις κάποιων συγκεκριμένων θέσεων του καρκίνου, όπως του ενδομητρίου, του παχέος εντέρου και των όρχεων καρκινώματα των γεννητικών κυττάρων. Θα μπορούσε να συγκαλύψουν ή να υπερβάλλουν το δυνατόν αλήθεια ενώσεις. Τρίτον, λόγω της ανεπαρκούς συχνοτήτων γονοτύπου, ήμασταν σε θέση να υπολογίσει τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ και σε άλλους γενετικούς τα μοντέλα εκτός από προσθετικό μοντέλο. Τέσσερις, ΕΑΠ με ​​και χωρίς προσαρμογή συνενώθηκαν μαζί, αν και υπάρχουν ουσιαστικές αλλαγές μεταξύ αυτών των δύο ειδών ΕΑΠ σε αυτή τη σύνθεση, μπορεί να είναι μια πηγή εξέταση της ετερογένειας. Ωστόσο, μετά τον περιορισμό στο αργό εκτιμήσεις, μόνο το 24 σύνολα υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για τη σύνθεση. Θα μπορούσε να είναι μη αντιπροσωπευτικά και προκατάληψη, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε πολύ διαφορετικά συμπεράσματα [76]. Επιπλέον, ταιριάζουν συχνά θεωρείται ότι ευθύνονται για συγχυτικούς παράγοντες σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων (η πλειοψηφία των μελετών είχαν σχεδιαστεί ως μελέτες ασθενών-μαρτύρων και είχε συμφωνημένα περιπτώσεις και τους ελέγχους σε αυτή την μετα-ανάλυση). Έτσι, αδιόρθωτη ευρήματα αντιπροσωπεύουν προσαρμογής που εξηγείται από το σχεδιασμό της μελέτης και όχι από τις στατιστικές μεθόδους [61]. Ωστόσο, δώσαμε μεγαλύτερη έμφαση στην αξιολόγηση προκαταλήψεις σε όλες τις μελέτες και προσπάθησε να μειώσει τις πιθανές πηγές ετερογένειας μέσω διαστρωμάτωση και αναλύσεις ευαισθησίας. Υψηλή αναμενόμενη εξουσίες του σημαντικά ευρήματα σε αυτή την μετα-ανάλυση αποκάλυψε μεγάλη αξιοσημείωτο και την ευρωστία. Στο πλαίσιο αυτό, ήμασταν βέβαιοι ότι τα ευρήματα σε αυτό το μετα-ανάλυσης ήταν αξιόπιστες και λογικές.

Εν κατακλείδι, σωρευτικά στοιχεία έδειχναν ότι αλληλόμορφο rs401681 C ήταν ένα αλληλόμορφο ευαισθησία του όγκου στην ανάπτυξη του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, προστάτη και καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων, αλλά ένας πιθανός προστατευτικός αλληλόμορφο για τον καρκίνο του παγκρέατος και το μελάνωμα. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

τ-CLTMP1L

rs401681 πολυμορφισμός μπορεί να αποτελούν πιθανές βιοδείκτες της ευαισθησίας στον καρκίνο. Ωστόσο, η επίδραση επί των καρκίνων του κινδύνου μπορεί να τροποποιηθεί με την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, την πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος. Οι μελλοντικές μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση των πρόσφατων ευρημάτων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Πρόσθετη ΕΑΠ και το αντίστοιχο 95% CI με και χωρίς προσαρμογή ήταν σχεδόν ίδιες για rs401681. Gago-Dominguez1-2 εκπροσωπούνται μελέτες για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε Καυκάσιους και Ασιάτες, αντίστοιχα? Nan1-3 εκπροσωπείται μελέτες για το μελάνωμα, πλακωδών κυττάρων και καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων, αντίστοιχα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0050650.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Πρόσθετη ΕΑΠ (95% CI) και των αντίστοιχων αλληλομόρφων ΕΑΠ (95% CI) κάθε σετ δεδομένων για rs401681. Gago-Dominguez1-2 εκπροσωπούνται μελέτες για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε Καυκάσιους και Ασιάτες, αντίστοιχα? Nan1-3 εκπροσωπείται μελέτες για το μελάνωμα, πλακωδών κυττάρων και καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων, αντίστοιχα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0050650.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Μονόδρομος αναλύσεις ευαισθησίας. Τα συγκεντρωτικά ποσοστά πιθανοτήτων υπολογίστηκαν με την παράλειψη κάθε σύνολο δεδομένων σε μια στιγμή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0050650.s003

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Αναζήτηση στρατηγικές (αναζήτηση στο 2012-07-20).

doi: 10.1371 /journal.pone.0050650.s004

(DOCX)

Πίνακας S2.

Γονότυπος συχνότητες και ανά αλληλόμορφο ή μια (95% CI) κάθε σετ δεδομένων είναι εγγεγραμμένοι.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050650.s005

(DOCX)

Πίνακα S3.

Meta-παλινδρόμησης για να εξερευνήσετε την πηγή της ετερογένειας σε 52 περιλαμβάνονται σύνολα δεδομένων.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050650.s006

(DOCX)