Αφηρημένο

Ιστορικό

c-Met έχει αναγνωριστεί ως ένα σημαντικό θεραπευτικό στόχο στην γαστρικό καρκίνο, αλλά η προγνωστική ιδιοκτησία της κατάστασης c-Met είναι ακόμα ασαφής. Έχουμε ως στόχο να χαρακτηρίσει την προγνωστική επίδραση του c-Met από συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Εντοπίσαμε 15 μελέτες που αξιολογούν την επιβίωση σε γαστρικό καρκίνο από το καθεστώς c-Met. μέτρο επίδραση του ενδιαφέροντος ήταν η αναλογία κινδύνου (HR) για επιβίωση. Μετα-παλινδρόμησης έγινε για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ HR και το στάδιο της νόσου. Τυχαία εφέ μετα-αναλύσεις χρησιμοποιήθηκε για τη λογιστικοποίηση ετερογένεια.

Αποτελέσματα

15 επιλέξιμες μελέτες παρείχαν δεδομένα έκβαση στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση c-Met σε 2210 ασθενείς. Μετα-ανάλυση των HRs έδειξε ένα σημαντικά φτωχότερη Os σε ασθενείς με υψηλή έκφραση c-Met (μέσος HR = 2,112, 95% CI: 1,622 – 2,748). Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι η προγνωστική επίδραση του c-Met ήταν πανομοιότυπη σε πρωτεΐνες επιπέδου και γονιδιακών επίπεδο μεθοδολογία που βασίζεται. Το ίδιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε επίσης σε χώρες της Ασίας και της Δυτικής ανάλυση εθνικότητα υποομάδας. Μετα-παλινδρόμησης έδειξαν HR δεν σχετίζεται με το στάδιο της νόσου.

Συμπεράσματα

Οι ασθενείς με όγκους που φιλοξενούν υψηλή έκφραση του c-Met είναι πιο πιθανό να έχουν χειρότερη Os, με αυτή την προγνωστική ισχύ ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου. c-Met κατάσταση πρέπει να αξιολογηθεί σε κλινική πρόγνωση

Παράθεση:. Yu S, Yu Υ, Zhao Ν, Cui J, Λι W, Liu T (2013) c-Met ως προγνωστικός δείκτης στο γαστρικό καρκίνο: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10.1371 /journal.pone.0079137

Επιμέλεια: Άννα Sapino, Πανεπιστήμιο του Τορίνο, Ιταλία

Ελήφθη: 11, Ιουνίου του 2013? Αποδεκτές: 17, Σεπτεμβρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 4 Νοεμβρίου, 2013

Copyright: © 2013 Yu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίζεται από τα έργα 30972551 και 81273187 από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας. (www.nsfc.gov.cn). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Γαστρικό καρκίνο (GC) είναι ένα από τα πιο κοινά ανθρώπινα κακοήθεις ασθένειες και παραμένει η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται παγκοσμίως [1]. Αν και πρόσφατες διαγνωστικές και θεραπευτικές πρόοδοι έχουν βελτιώσει τα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών με πρώιμο στάδιο του καρκίνου του στομάχου, η πρόγνωση για προχωρημένο στάδιο παραμένει εξαιρετικά φτωχή, και τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης 5-ετών είναι κατά προσέγγιση 15% [2,3], οπότε υπάρχει μια συνεχής ανάγκη για την κατανόηση των μηχανισμών που διέπουν καρκίνο του στομάχου, καθώς και τον προσδιορισμό νέων μοριακών στόχων για τη θεραπεία. Μέχρι σήμερα, οι ογκολόγοι έχουν προσδιορίσει διάφορους παράγοντες που προωθούν την ανάπτυξη καρκίνου του στομάχου για τη θεραπευτική στόχευση, και εξέχουσα μεταξύ αυτών είναι c-Met.

Η κινάση της τυροσίνης του υποδοχέα c-Met κωδικοποιείται από ΚΟΑ ογκογονίδιο. Αυτός ο υποδοχέας και αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων του (HGF) συνδέτη έχουν βρεθεί συχνά απορυθμίζεται σε γαστρικά καρκινώματα [4-7]. c-Met υπερεκφράζεται σε περίπου 20% των κυτταρικών γραμμών γαστρικού καρκίνου [8] και 18-82% των περιπτώσεων καρκίνου του γαστρικού [7,9-12]. Η οδός c-Met /HGF διεγείρει τον πολλαπλασιασμό, την εισβολή, την αγγειογένεση καθώς και την προστασία από την απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα [13,14]. Ως εκ τούτου, c-Met έχει αναγνωριστεί ως ένας σημαντικός θεραπευτικός στόχος σε αντινεοπλασματικούς στρατηγικές, και επίσης έχει δειχθεί ότι διαθέτει προγνωστική ιδιότητες για τη θεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα σε HGF σε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό γαστρικό καρκίνο [15].

Ωστόσο, όταν πρόκειται για τις προγνωστικές ιδιότητες του χαρακτήρα c-Met, εξακολουθούν να υπάρχουν φαίνεται να υπάρχει συναίνεση, παρά το σχετικά μεγάλο αριθμό μελετών για c-Met σε καρκίνο του στομάχου έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ ένα c-Met-θετική κατάσταση και την επιβίωση. Σε αυτήν την τρέχουσα συστηματική ανασκόπηση έχουμε χρησιμοποιήσει την ήδη υπάρχουσα βιβλιογραφία για την αντιμετώπιση του ζητήματος σχετικά με τις προγνωστικές ιδιότητες του καθεστώτος του c-Met-θετικά στον καρκίνο του στομάχου.

Υλικά και Μέθοδοι

1. Δημοσίευση αναζήτηση

Συστηματική μηχανογραφικό αναζητήσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της ηλεκτρονικής βάσης δεδομένων Pubmed (μέχρι 30 Μαΐου 2013). Η στρατηγική αναζήτησης που χρησιμοποιούνται των λέξεων-κλειδιών c-Met », ή« ΚΟΑ », και« γαστρικό καρκίνο », ή« γαστρικό καρκίνωμα »ή« νεόπλασμα του στομάχου ». Αγγλική γλώσσα δημοσιευμένες μελέτες ήταν επιλέξιμα εφόσον πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (1) ασθενείς είχαν μια διάγνωση του καρκίνου του στομάχου? (2) τη συνολική επιβίωση (OS) ή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αναλύθηκαν με στρωματοποίηση από το καθεστώς του c-Met? (3) τα αποτελέσματα ήταν μέρος μιας αρχικής ανάλυσης? (4) όταν ο ίδιος πληθυσμός ασθενών χρησιμοποιήθηκε σε αρκετές δημοσιεύσεις, μόνο η πιο πρόσφατη, μεγαλύτερη ή πλήρης μελέτη περιλήφθηκε στην μετα-ανάλυση. Στοιχεία από άρθρα ανασκόπησης, περιλήψεις, και οι επιστολές δεν είχαν συμπεριληφθεί.

2. Δεδομένα εξόρυξη

χαρακτηριστικά Μελέτη εξήχθησαν από τις επιλέξιμες άρθρα και συνοψίζονται σε ένα συνεπή τρόπο για να βοηθήσει τη σύγκριση. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, τον αριθμό των ασθενών που εξετάστηκαν, το στάδιο της νόσου, την κλινική θεραπεία, τη μεθοδολογία ανάλυσης c-Met, συμπεριλαμβανομένου του ορίου που χρησιμοποιείται για να διχοτομήσει c-Met ως «υψηλής» και «χαμηλής ‘, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση στρωματοποιημένη κατά αναλογία κατάστασης και της επικινδυνότητας c-Met (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI) για PFS ή OS. Όταν ώρες και διαστήματα εμπιστοσύνης του δεν είχαν άμεση αναφέρθηκαν, είχαν υπολογιστεί από άλλα δεδομένα, όπως ο αριθμός των ασθενών σε κάθε ομάδα και οι καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση, με τη χρήση της μεθοδολογίας που δημοσιεύθηκε [16]. Τόσο αδιόρθωτη και αναπροσαρμοσμένες εκτιμήσεις HR ζητήθηκαν για κάθε μελέτη. Όταν σχετικές εκτιμήσεις αποτέλεσμα δεν είχαν αποκτηθούν χρησιμοποιώντας τις παραπάνω μεθόδους, η μελέτη αποκλείστηκε από τη μετα-ανάλυση.

3. Η στατιστική ανάλυση

Τα τελικά σημεία ήταν η PFS και OS. Η συσχέτιση ανάμεσα στο επίπεδο c-Met και PFS ή OS αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την αναλογία κινδύνου των ασθενών υψηλού επιπέδου c-Met πάνω από ασθενείς χαμηλό επίπεδο c-Met και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης από μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα, έτσι ώστε ένα HR 1 υποδεικνύει μια έλλειψη σύνδεσης ανάμεσα στο επίπεδο c-Met και τον κίνδυνο του θανάτου, ενός HR μεγαλύτερη από 1 δηλώνει μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με υψηλό επίπεδο c-Met, και HR μικρότερη από 1 δεικνύει μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου σε χαμηλό γ ασθενείς -Met επίπεδο.

Ένα σταθερό επιπτώσεις μοντέλο χρησιμοποιήθηκε αρχικά για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων εκτιμήσεις ΥΕ. Αν το I

2 στατιστικό στοιχείο ήταν περισσότερο από το 50% ή το σταθερό επιπτώσεις σ τιμή για το I

2 στατιστικό ήταν μικρότερη από 0,10, υποδεικνύοντας σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών, μια τυχαία εφέ μοντέλο χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια για τον υπολογισμό της συγκεντρώνονται εκτίμηση .

Για να διαπιστωθεί η επίδραση της μεθοδολογίας ετερογένεια μεταξύ των μελετών σε μετα-αναλύσεις συμπεράσματα, υποομάδα αναλύσεις διεξήχθησαν από τα σχέδια της μελέτης. Στην ανάλυση υποομάδας του c-Met μέθοδος διαπίστωση έκφραση, μελέτες ταξινομήθηκαν ως είτε πρωτεΐνη επιπέδου μέθοδος υποομάδα η οποία εκτελείται ανοσοϊστοχημεία (IHC) για τη διαστρωμάτωση έκφραση c-Met ή μέθοδος γονίδιο-επίπεδο υποομάδα, όπως ανάστροφης μεταγραφάσης ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ( RT-qPCR), κηλίδα Southern, και in situ υβριδοποίηση (FISH), που να διχοτομήσει κατάσταση c-Met με ενίσχυση γονιδίου, όπως αναφέρθηκε στη δεδομένη δημοσίευση. Κλινική ετερογένεια ιδρύθηκε από την ανάλυση υποομάδας της εθνικότητας, στην οποία οι μελέτες είχαν ταξινομηθεί ως Ασίας ή της Δυτικής υποομάδας. Για να αποδειχθεί αν HR συνδέθηκε με το στάδιο της νόσου των ασθενών GC, εκτελέσαμε την ανάλυση μετα-παλινδρόμησης του λογαρίθμου μετασχηματισμένων αποτελεσμάτων (HR) κατά ποσοστό των ασθενών προχωρημένο στάδιο σε κάθε μελέτη, και HR θεωρήθηκε ότι σχετίζονται με το στάδιο της νόσου, όταν η ρ τιμή του μοντέλου ήταν μικρότερη από 0,05.

πιθανή προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκαν από την εκτέλεση της δοκιμής Egger (σ & lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση) για μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 10 ή περισσότερες μελέτες. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 11.0.

Αποτελέσματα

1. Επιλέξιμες Μελέτες και τα χαρακτηριστικά Σπουδών

Το διάγραμμα ροής της μελέτης μας φαίνεται στο Σχήμα 1. Από 511 περιλήψεις βρήκαμε, 493 εξαιρέθηκαν με βάση τα κριτήρια ένταξης μας. Μεταξύ των 18 άρθρων που έμειναν για την αξιολόγηση της επιλεξιμότητας, 3 άρθρα εξαιρέθηκαν διότι τα σημεία δεδομένων δεν ήταν εκχυλίσιμες από τα δεδομένα που παρουσιάζονται [8,17,18]. Τέλος, εντοπίσαμε 15 επιλέξιμες μελέτες [4,7,19-31] που παρείχαν στοιχεία έκβαση στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση c-Met από 7 χώρες, και τα χαρακτηριστικά τους συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Σε δύο μελέτες [29,30] τα στοιχεία έκβασης ήταν παρουσιάζονται ξεχωριστά από το c-Met μέθοδο διαπίστωση έκφρασης, και αυτά τα σύνολα δεδομένων υποβλήθηκαν σε θεραπεία χωριστά. Συγκεκριμένα, Lee et al., Εξαιρούνται [29] στρωματοποιημένη δεδομένων έκβαση σε δύο ομάδες, και μία υποομάδα που χρησιμοποιούνται IHC να σκοράρει έκφραση c-Met ήταν επειδή δεν μπορούσαν να ληφθούν οι σχετικές εκτιμήσεις αποτέλεσμα. Τα μεγέθη των δειγμάτων των συνόλων δεδομένων αξιολογούνται για τη συνολική επιβίωση κυμάνθηκαν 35-472 (μέσος όρος 107? Πίνακα 1), με στοιχεία από ένα σύνολο 2210 ασθενών που διατίθεται για τις μετα-αναλύσεις. Δεκατέσσερις από αυτές τις μελέτες ήταν αναδρομικές σχεδιασμού. Μία από αυτές τις μελέτες ήταν υποψήφιο σχεδιασμού. Από τις 15 μελέτες, 11 [4,19,22-24,26-31] περιελάμβανε ασθενείς με πρώιμη και προχωρημένη νόσο (στάδιο Ι-IV), ωστόσο, καμία από αυτές τις μελέτες χωρίζονται ασθενείς τους σε υποομάδες. Οι υπόλοιπες τέσσερις μελέτες [7,20,21,25] περιελάμβανε ασθενείς με σταδίου Ι-ΙΙΙ. Όλοι οι ασθενείς σε μας μετα-ανάλυση υποβλήθηκαν σε θεραπευτική ή noncurative εκτομή πρωτογενούς όγκου, και κανένας από αυτούς έλαβαν χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Σε πέντε μελέτες [7,22,27-29], ασθενείς με προχωρημένο στάδιο δόθηκαν μετεγχειρητική χημειοθεραπεία ή chemoradiation, ενώ οι ασθενείς σε μια άλλη μελέτη δεν έλαβε καμία μετεγχειρητική θεραπεία [21]. Εννέα μελέτες [4,19,20,23-26,30,31] δεν ανέφερε την μετεγχειρητική θεραπεία. Καμία από αυτές τις μελέτες που αναφέρονται ανακουφιστική θεραπεία μετά από υποτροπή εκτός από ένα [20], στην οποία όλοι οι ασθενείς που εμφάνισαν υποτροπή υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία φθοριοουρακίλη με βάση (Πίνακας S1). Καμία από τη θεραπεία που χρησιμοποιείται σε αυτές τις μελέτες αποφασίστηκε με βάση την κατάσταση c-Met. Νοούνται τα δεδομένα παρακολούθησης του χρόνου παρουσιάστηκαν από τους περισσότερους ερευνητές, με ένα μέσο όρο 71 μήνες (εύρος από 20 έως 160 μήνες). OS αναφέρθηκε σε όλες τις μελέτες, αλλά η επιβίωση χωρίς εξέλιξη παρουσιάστηκε μόνο σε μία μελέτη [20]. Εννέα μελέτες [4,19-24,28,29] παρουσίασε στοιχεία σχετικά με HR, με 95% CI για το OS άμεσα. Μια μελέτη [30] παρουσιάζονται HR χωρίς 95% CI για το OS. Ώρες και 95% ΚΠ δεν παρουσιάστηκαν άμεσα στις υπόλοιπες πέντε μελέτες και είχαν εκτιμηθεί από καμπύλες Kaplan-Meier. Προσαρμοσμένα αποτελέσματα παρέχονται σε οκτώ μελέτες [4,19-24,28] ενώ αδιόρθωτη αποτελέσματα παρέχονται μόνο σε δύο μελέτες [29,30]

doi:. 10.1371 /journal.pmed 1000097.

Μελέτη (πρώτος συγγραφέας + ημερομηνία δημοσίευσης)

αρ των ασθενών

νόσου

Χώρα

Στάδιο

Ποσοστό προχωρημένο στάδιο (%)

Μέθοδος για τη διαστρωμάτωση κατάσταση c-Met

υψηλής c-Met έκφραση (%)

HR

95% CI

Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99

* 1,67 – 5,35

* Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9

* Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1.92

* Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9

* 0,74 – 4,85

* Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 0.3

* 3,18 – 27,25

* Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62

* 0,53 – 4,90

* Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77

* 1,54 – 9,24

* Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Περίληψη της μελέτες που αναφέρουν c-Met έκφραση και τα αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου

RTqPCR, ανάστροφης μεταγραφάσης αλυσιδωτής αντίδρασης ποσοτικής πολυμεράσης.? IHC, ανοσοϊστοχημεία? SISH, ασήμι in-situ υβριδισμού? FISH, φθορισμού in situ υβριδισμού? NS, δεν φαίνεται? HR, αναλογία κινδύνου? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

ένας αριθμός ασθενών αξιολογηθούν ως προς την έκφραση του c-Met και συνολική επιβίωση. * Εκτιμώμενο αποτέλεσμα από δεδομένα που παρουσιάζονται στο χαρτί χρησιμοποιώντας δημοσιευμένες μεθοδολογία. CSV Λήψη CSV

2. c-Met κατάσταση εκχώρηση

c-Met αξιολόγηση διεξήχθη με IHC σε 9 μελέτες [4,7,21,23-25,27,28,30], και RT-qPCR σε 4 μελέτες [19, 22,30,31]. Ένας άλλος τρεις μελέτες χρησιμοποίησαν FISH [20], κατά Southern [26], και το ασήμι in-situ υβριδισμού (SISH) [29], αντίστοιχα, ως μέθοδος τους για τη διαστρωμάτωση κατάσταση c-Met. Στις 9 μελέτες αξιολόγησης έκφραση c-Met με IHC, παρατηρήθηκε σημειώνονται ετερογένεια μεταξύ των κατωτάτων ορίων που χρησιμοποιούνται για την dichotomise κατάσταση c-Met. Μια μελέτη [21] που προέρχεται ένα σύνθετο (H) βαθμολογία από τον πολλαπλασιασμό βαθμό βαθμολογίας κυττάρων-βαφή (0-4? 0 = κανένα, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = & gt? 75%) με αποτέλεσμα την ένταση (0-3? 0 = κανένα, 1 = ασθενής, 2 = μέτρια, 3 = ισχυρή) με H-score κάτω από 3 ορίζεται c-Met χαμηλή. Μια άλλη μελέτη [28] χρησιμοποιείται σκοράρει η ίδια ένταση, αλλά σε διαφορετικό βαθμό σκορ (0-3? 0 = κανένα, 1 = & lt? 35%, 2 = 35-75%, 3 = & gt? 75%) με H-score περισσότερα από 4 ορίζεται c-Met σε υψηλά επίπεδα. Σε πέντε μελέτες, το ποσοστό των κυττάρων που χρωματίζονται εξετάστηκε μόνο, με δείγματα ≥5% [4,7], & gt? 10% [25], ή & gt? 30% [23,27] που ορίζεται c-Met σε υψηλά επίπεδα. Στις υπόλοιπες δύο μελέτες, χρώση βαθμού ένταση μικρότερη από 2 [30] ή 3 [24] που παριστάνεται χαμηλά επίπεδα έκφρασης c-Met.

Σε πέντε μελέτες, οι οποίες έχουν ανατεθεί έκφραση c-Met σε επίπεδο γονιδίου, υψηλής κατάστασης c-Met ορίστηκε ως η αντιγραφή του c-Met 7 φορές [30], 5 φορές [20], 4 φορές [19, 22] ή δύο φορές [29] πάνω από εκείνο της εσωτερικής αναφοράς. Μια περαιτέρω μελέτη [26] που εκτελεί κηλίδος Southern οριστεί υψηλή θέση c-Met ως διπλάσια στην κανονική βλεννογόνο. Το υπόλοιπο της μελέτης [31] χρησιμοποιείται το λογισμικό του αναλυτή εικόνα για την αξιολόγηση των δειγμάτων.

Ο ρυθμός της κατάστασης υψηλής c-Met κυμαίνονταν από 8% έως 82% (μέσος όρος 36%). Η παρατηρούμενη διάμεσος αναλογία έκφραση υψηλού c-Met ήταν 59% (εύρος 26 – 82%), και 16% (εύρος 8-29%) αντίστοιχα σε μελέτες με IHC και άλλες μεθόδους. Δύο μελέτες δεν παρουσιάζουν την αναλογία των υψηλού επιπέδου c-Met.

3. Κυριότερα αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης της συσχέτισης μεταξύ επίπεδο c-Met και τη συνολική επιβίωση παρέχονται στο Σχήμα 2. 16 σύνολα δεδομένων ήταν διαθέσιμα για τη συγκέντρωση OS, 8 με αδιόρθωτη [7,25 -27,29-31] και 8 με αναπροσαρμοσμένη σημεία δεδομένων [4,19-24,28]. Μετα-ανάλυση των εκτιμήσεων έδειξε ένα σημαντικά φτωχότερη OS σε ασθενείς με υψηλή έκφραση c-Met (μέσος HR = 2,112, 95% CI: 1,622 – 2,748). Ωστόσο, η ετερογένεια ήταν μεγάλο (p = 0,007, I

2 = 52,4%), δείχνοντας μεγάλη διαστήματα πρόβλεψη για την προγνωστική επίδραση σε ένα άτομο κλινικό περιβάλλον. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη των μικρών αποτελέσματα μελέτης που χρησιμοποιούν παραπάνω εκτιμήσεις, ανέφερε. (δοκιμή Egger είναι: p = 0,168)

Η

Το αποτέλεσμα της ανάλυσης μέθοδο διαπίστωση υποομάδας c-Met παρέχεται στο Σχήμα 3. Ασθενείς με υψηλό επίπεδα έκφρασης c-Met είχαν σημαντικά φτωχότερη OS τόσο σε μέθοδο γονιδιακής επιπέδου υποομάδα και τη μέθοδο της πρωτεΐνης-επίπεδο υποομάδα (HR = 2,661, 95% CI 1,858 έως 3,809 και HR = 1,661, 95% CI 1,171 έως 2,357, αντίστοιχα). Δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο υποομάδων (p = 0,086).

Η

Σε μια ανάλυση υποομάδας διαστρωμάτωση των ασθενών από την εθνικότητα, υπήρχε σημαντική σχέση μεταξύ της έκφρασης υψηλής c-Met και φτωχών OS σε ασθενείς δύο ασιατική και δυτική (HR = 2,032, 95% CI 1,433 έως 2,882 και HR = 2.294, 95% CI 1,446 έως 3,640, αντίστοιχα). Το αποτέλεσμα παρέχεται στο Σχήμα 4. Δεν στατιστικά σημαντική βρέθηκε ανάμεσα στις δύο ομάδες (p = 0.696).

Η

Μια ανάλυση μετα-παλινδρόμησης έγινε για να ελεγχθεί η σχέση μεταξύ ΥΕ και το στάδιο της νόσου του ασθενείς σε 9 μελέτες [4,19,22-24,26,28,29,31], μεταξύ των οποίων «προχωρημένο στάδιο» standed για το στάδιο IV [19,22-24,26,29,31] ή το στάδιο III και το στάδιο IV [4,28]. Η συνολική lnHR δεν είχε καμία σχέση με ln (ποσοστό προχωρημένο στάδιο) (p = 0,853, Εικόνα 5).

ln (HR) -ln (ποσοστό προχωρημένο στάδιο).

Η

Συζήτηση

Αυτή η συστηματική ανασκόπηση έχει βασιστεί σε 15 εκδόσεις που καλύπτουν την περίοδο από το 1998 έως το Μάιο του 2012 και αποτελείται από ένα σύνολο 2210 ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης αποδεικνύουν την προγνωστική σημασία του επιπέδου έκφρασης c-Met σε ασθενείς GC στις χώρες της Ασίας και της Δυτικής. Στη συνολική μετα-ανάλυση της σύνδεσης ανάμεσα στο επίπεδο c-Met και τη συνολική επιβίωση, τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση του c-Met σε σχετική σε ασθενείς με υψηλή έκφραση c-Met.

ανάλυση υποομάδων έδειξε ότι η δύναμη της σχέσης ανάμεσα στο επίπεδο c-Met και συνολική επιβίωση πανομοιότυπα με βάση τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για να εξακριβώσει την κατάσταση c-Met. Τόσο η μέθοδος του γονιδίου σε επίπεδο υποομάδων και η μέθοδος της πρωτεΐνης σε επίπεδο υποομάδας έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης της c-Met και η συνολική επιβίωση. Με άλλα λόγια, η μεθοδολογία που χρησιμοποιείται για να εκτιμηθεί κατάσταση c-Met δεν επηρέασε την προγνωστική ιδιότητα. Ωστόσο, μια στατιστικά σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε σε δύο υποομάδες. Η εξήγηση για αυτές τις μάλλον μεγάλες διαφορές είναι πιθανό να είναι πολυπαραγοντική, όπως διαφορετικούς πληθυσμούς που μελετήθηκαν, αλλά οι πιο σημαντικές πτυχές είναι κατά πάσα πιθανότητα η χρήση διαφόρων αντισωμάτων για IHC και γονίδια καθαριότητας για RT-qPCR και η εφαρμογή διαφορετικών κριτηρίων για τη διαστρωμάτωση c-Met κατάσταση. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ που πραγματοποιούνται κατά τα τελευταία δύο χρόνια, η οποία αξιολόγησε την επίδραση του HGF αντισώματος και ΚΟΑ βιοδεικτών οδού σε ασθενείς με προχωρημένο GC [15], τα κριτήρια βαθμολόγησης που αναπτύχθηκε από Kelly et al. προσδιορίζονται υψηλή έκφραση c-Met ως ποσοστό των κυττάρων που staining≥50% καθώς και χρώση grade≥1 έντασης για τα βάφονται διαφάνειες, και ο συνολικός αριθμός των αντιγράφων γονιδίου & gt ΜΕΤ? 15 για FISH. Εάν αυτή η νέα κριτήρια είναι ευρέως αποδεκτή μόνο ως κριτήρια Her2 βαθμολόγησης που αναπτύχθηκε από Hofmann et al. [32] για τη δοκιμή ToGA, η διακύμανση μεταξύ των μελετών θα πρέπει να ελαχιστοποιηθεί.

Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε επίσης ότι και οι δύο ασθενείς της Ασίας και της Δυτικής υπόθαλψη υψηλό επίπεδο c-Met είχαν σημαντικά σχετίζονται με φτωχότερη επιβίωση, τα οποία δεν διαφέρουν ανάλογα με την εθνικότητα. Ενώ οι διαφορές στις εκβάσεις έχουν αναφερθεί μεταξύ της Ασίας και της Δυτικής πληθυσμούς με καρκίνο του στομάχου [33,34], τα αποτελέσματά μας έκανε c-Met πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο προγνωστικός δείκτης.

το στάδιο της νόσου είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που επιρροή OS. Στις 15 μελέτες εκτιμάται σε μας μετα-ανάλυση, 11 περιελάμβανε ασθενείς του σταδίου I-IV. Ωστόσο, καμία από αυτές τις μελέτες χωρίζονται ασθενείς τους σε υποομάδες. Με αυτό κατά νου, θα εφαρμοστεί μετα-παλινδρόμησης για να διερευνήσει εάν η προγνωστική ιδιοκτησία του c-Met θα επηρεαστεί από τη διακύμανση του ποσοστού των ασθενών με προχωρημένο στάδιο μεταξύ των μελετών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συνολική HR δεν είχε καμία σχέση με το ποσοστό των ασθενών προχωρημένο στάδιο σε 9 μελέτες, που σήμαινε την προγνωστική επίδραση των c-Met ήταν ανεξάρτητη με το στάδιο της νόσου. Το αποτέλεσμα αυτό προώθησε περαιτέρω την προγνωστική αξία του c-Met σε καρκίνο του στομάχου.

Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας για το OS είναι κλινική θεραπεία, η οποία περιλαμβάνει τη χειρουργική επέμβαση, μετεγχειρητική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία και η παρηγορητική θεραπεία μετά από υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου. Σε μας μετα-ανάλυση, η συγκεντρωτική HR πέντε μελέτες στις οποίες οι ασθενείς έλαβαν μετεγχειρητική θεραπεία ήταν 1.556, με 95% CI 1,152 έως 2,102 (Σχήμα S1), το ίδιο με το HR και το 95% CI μία μελέτη στην οποία Νόμιζα ασθενείς ‘t λαμβάνουν καμία μετεγχειρητική θεραπεία. Λόγω της μεταβολής για τη θεραπεία και την έλλειψη μελέτη αξιολόγησε, είναι δύσκολο να πει κανείς εάν ο προγνωστικός επίδραση των c-Met συσχετίζεται με την κλινική θεραπεία ή που δεν βασίζονται σε διαθέσιμες μελέτες. Περαιτέρω μελέτες εξακολουθούν να δικαιολογείται να αποσαφηνίσει καλύτερα αυτή τη συσχέτιση.

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση που υποδηλώνει σαφώς υψηλή θέση c-Met αντιπροσωπεύουν δυσμενείς προγνωστικοί βιοδείκτη για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με GC. Οι ασθενείς με όγκους που φιλοξενούν υψηλή έκφραση του c-Met είναι πιο πιθανό να έχουν χειρότερη OS, και αυτό το προγνωστικό αποτέλεσμα ήταν ανεξάρτητη με το στάδιο της νόσου. Ωστόσο, μεγάλες μελέτες με τη χρήση τυποποιημένων αμερόληπτες μεθόδους εξακολουθούν να απαιτούνται πριν από τη δοκιμή c-Met μπορεί να κινηθεί προς την καθημερινή κλινική εφαρμογή ως προγνωστικό εργαλείο.

Συλλογικά, συνολικά πορίσματα αυτής της μελέτης υποστηρίζουν την υπόθεση ότι το επίπεδο έκφρασης c-Met συνδέεται με τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με GC. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να προσπαθήσει να εμποδίσει HGF /c-Met οδού έτσι ώστε να παρατείνει τη συνολική επιβίωση των ασθενών GC, και την πρόγνωση των ασθενών που φέρουν υψηλή έκφραση του c-Met θα αλλάξει με όλο και περισσότερες κλινικές δοκιμές αξιολόγηση στοχευμένων παραγόντων έναντι HGF ή c -Met σε ασθενείς GC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1.

κλινική θεραπεία των μελετών που αναφέρουν c-Met έκφραση και τα αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s001

(DOC)

Εικόνα S1. οικόπεδο

Δάσος δείχνει τη μετα-ανάλυση των εκτιμήσεων αναλογία κινδύνου για το OS στο μετεγχειρητικό και καμία μετεγχειρητική υποομάδα θεραπείας.

doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s002

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

Το τμήμα που περιέχει κάθε στοιχείο στο PRISMA Λίστα ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s003

(DOC)