Αφηρημένο

Ιστορικό

In vitro

μελέτες έχουν καταδείξει το ρόλο της οικογένειας Bcl-2 γονιδίων σε ενδομητρίου καρκινογένεση. Ο ρόλος των γενετικών παραλλαγών σε BCL-2 γονίδια και οι αλληλεπιδράσεις τους με μη γενετικούς παράγοντες στην ανάπτυξη του καρκίνου του ενδομητρίου δεν έχει διερευνηθεί σε επιδημιολογικές μελέτες.

Ασθενείς και Μέθοδοι

εξετάσαμε την σχέση μεταξύ της BCL-2 παραλλαγές της οικογένειας των γονιδίων και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των 1.028 ασθενών και 1.922 ηλικία μάρτυρες κοινότητα από την Σαγκάη της Κίνας. Ερευνήσαμε επίσης τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και εδραιωμένων παραγόντων κινδύνου (δημογραφικά, τον τρόπο ζωής και κλινικές). Τα άτομα ήταν ο γονότυπος για 86 tagging πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

BCL2, ΒΑΧ, BAD

και

BAK1

γονίδια.

Αποτελέσματα

Σημαντικές ενώσεις με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου αποτελέσματα για 9 SNPs στο

BCL2

γονίδιο (

P

τάση & lt? 0,05 για όλους). Για SNPs rs17759659 και rs7243091 (έλασσον αλληλόμορφο για τα δύο:

G

), οι ενώσεις ήταν ανεξάρτητοι. Η αναλογία πιθανοτήτων ήταν 1,27 (95% CI: 1,04 – 1,53) για τις γυναίκες με

AG

γονότυπο για την rs17759659 SNP και 1,82 (95% CI: 1,21 – 2,73) για τις γυναίκες με το

GG

γονότυπο για τους rs7243091 SNP. Δεν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο SNPs και καθιέρωσε μη γενετικούς παράγοντες κινδύνου καρκίνου του ενδομητρίου είχε παρατηρήσει.

Συμπέρασμα

γενετικοί πολυμορφισμοί στο

BCL2

γονίδιο μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο του καρκίνου του ενδομητρίου στην κινεζική γυναίκες

Παράθεση:. Dorjgochoo Τ, Xiang YB, Long J, Shi J, Deming S, Xu WH, et al. (2013) Ένωση των γενετικών δεικτών στο BCL-2 Οικογένεια απόπτωση γονίδια με καρκίνο του ενδομητρίου κινδύνου σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 8 (4): e60915. doi: 10.1371 /journal.pone.0060915

Επιμέλεια: Yan Γκονγκ, Κολέγιο Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο της Φλόριντα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16 Ιουλίου 2012? Αποδεκτές: 5 Μαρ 2013? Δημοσιεύθηκε: 23 Απρ 2013

Copyright: © 2013 Dorjgochoo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου στο Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας [R01 CA064277, R01 CA092585, και εν μέρει Ρ30 CA68485] (https://www.nih.gov/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η απόπτωση είναι μια επιλεκτική διαδικασία για τη διαγραφή κυττάρων, η οποία είναι ένα ουσιαστικό φυσιολογική διαδικασία που απαιτείται για τη ρύθμιση του μεγέθους του ιστού και μορφογένεση [1]. Σε κύτταρα θηλαστικών, η απόπτωση που επάγεται από δύο διακριτά μονοπάτια σηματοδότησης: εξωγενή ή θάνατος υποδοχέα και εγγενείς ή μιτοχονδριακή [1], [2]. Οι πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl-2 έχουν αναγνωριστεί ως βασικές συνιστώσες της μιτοχονδριακής οδού. Τα μέλη της οικογένειας Bcl-2 μπορεί να προωθήσει ή να αναστέλλουν την απόπτωση με σύνθεση αντι-αποπτωτικό (δηλαδή,

BCL2, BCL-XL

) ή προ-αποπτωτικά (δηλαδή,

ΒΑΧ

,

ΒΑΚ, BAD, BID, BCL-Xs

) πρωτεΐνες [1] – [3]. Λόγω της κυκλικό πρότυπο του

BCL2

έκφραση στον φυσιολογικό ενδομήτριο κατά την διάρκεια του έμμηνου κύκλου [4], [5], έχει προταθεί ότι η

BCL2

γονίδιο μπορεί να είναι το πιο ορμόνες εξαρτώμενο μέλος της οικογένειας Bcl-2 των γονιδίων [4], [6].

BCL-2-οικογένεια πρωτεϊνών που διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην καρκινογένεση. Η προ-αποπτωτικών

ΒΑΧ, ΒΑΚ

και

είναι κακό

γονίδια που πιστεύεται ότι αντιτίθενται κυττάρων καρκινογένεση, ενώ η

BCL2

γονίδιο μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων αναστέλλοντας την απόπτωση [7] , [8]. Πάνω από την έκφραση του αντι-αποπτωτική

BCL2

γονίδιο έχει παρατηρηθεί σε διάφορους ανθρώπινους ιστούς καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του παχέος εντέρου, του θυρεοειδούς και του ενδομητρίου καρκινώματα [7] – [10]. Η σχέση μεταξύ της οικογένειας Bcl-2 των γονιδίων και καρκίνου του ενδομητρίου ήρθαν στο φως κυρίως μέσω

in vitro μελέτες

δειγμάτων ανθρώπινου ιστού [6], [11], [12]. Πάνω έκφραση

BCL2

επιβραδύνει την ανάπτυξη των κυττάρων και πολύ υψηλή έκφραση μπορεί να προωθήσει τον κυτταρικό θάνατο, ενώ οι χαμηλότερες

BCL2

έκφραση μπορεί να είναι ένα σημάδι της αναστολής της απόπτωσης στο ανθρώπινο μητρικό και τους ιστούς του ενδομητρίου καρκινώματος [13 ], [14]. Μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι

BCL2

έκφραση διαφέρει ανάλογα με το βαθμό της επιθετικότητας και της διαφοροποίησης [13] όγκων – [15], και

BCL2

έκφρασης έχει αποδειχθεί ότι είναι πολύ χαμηλή ή απούσα σε ανώτερο βαθμό καρκινώματα σε σύγκριση με χαμηλότερες καρκινώματα βαθμό [14]. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι

BCL2

έκφραση μπορεί να κατασταλεί κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου [12], [16]. Έτσι,

BCL2

έκφραση θα μπορούσε να είναι ένα πολύτιμο προγνωστικό παράγοντα της εξέλιξης του καρκίνου και την πρόγνωση [17] – [19]

Μόνο λίγες μελέτες παρατήρησης έχουν διερευνήσει τη σχέση των γενετικών παραλλαγών στην BCL-. 2-οικογένεια γονιδίων, ιδιαίτερα η

BCL2

γονίδιο, με ευαισθησία σε μυελοειδή λευχαιμία, πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του λαιμού, καρκίνο του οισοφάγου και του καρκίνου του προστάτη [20] – [23]. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η οικογένεια Bcl-2 από τα γονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν μελέτες γενετικής σύνδεσης έχουν δημοσιευθεί σχετικά με το ρόλο των παραλλαγών της οικογένειας Bcl-2 γονίδιο στην ανάπτυξη του καρκίνου του ενδομητρίου. Ερευνήσαμε αν γενετικές παραλλαγές στα BCL-2-οικογένεια γονιδίων

BAD, ΒΑΧ, BCL2

ή

BAK1

σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου. Επιπλέον, εξετάσαμε αν οι παραλλαγές στα γονίδια αυτά να τροποποιήσει την επίδραση των καθιερωμένων παραγόντων μη γενετικού κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου χρησιμοποιώντας δεδομένα από την Σαγκάη καρκίνου του ενδομητρίου Μελέτη Γενετικής (SECGS).

Υλικά και Μέθοδοι

δήλωση Ηθικής

τα πρωτόκολλα των μελετών εγκρίθηκαν από τις Institutional Review Boards των συμμετεχόντων ιδρυμάτων, δηλαδή, ο Vanderbilt University School of Medicine, University Vanderbilt, Nashville, Tennessee, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής? και η Σαγκάη Ινστιτούτο Καρκίνου, Σαγκάη, Κίνα? Σαγκάη της Κίνας. Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη, ενημερωμένη συγκατάθεση.

Πληθυσμός μελέτης και της συλλογής δεδομένων

Η SECGS χρησιμοποιεί πόρους από δύο μελέτες και περιλαμβάνει τα άτομα που συμμετείχαν στην ενδομητρίου Μελέτης του Καρκίνου της Σαγκάης (SECS) και άτομα ελέγχου που συμμετείχε στο στήθος της Σαγκάης τον Καρκίνο Μελέτη (SBCS, Φάση 1). Τόσο το δευτερολέπτων και SBCS είναι, μελέτες ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό διεξάγεται στη Σαγκάη, Κίνα μεταξύ του 1996 και του 2003, το οποίο χρησιμοποιείται σχεδόν πανομοιότυπα πρωτόκολλα μελέτης. Οι λεπτομέρειες από τα σχέδια της μελέτης για τις δύο αυτές μελέτες έχουν περιγραφεί λεπτομερώς αλλού [24], [25]. Εν συντομία, 1.208 περιπτώσεις ηλικίας 30-69 ετών πρόσφατα διαγνωστεί με καρκίνο του ενδομητρίου εντοπίστηκαν μέσω του πληθυσμού με βάση τη Σαγκάη Cancer Registry μεταξύ Ιανουαρίου 1997 και Δεκεμβρίου 2003. διαγνώσεις του καρκίνου επιβεβαιώθηκαν από παθολόγους. Έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία από τον γενικό πληθυσμό χρησιμοποιώντας το Μητρώο Σαγκάη Resident και την ηλικία συχνότητας ταιριάζουν με τις περιπτώσεις καρκίνου. Η παρούσα μελέτη περιλαμβάνει 1.000 έλεγχοι από την δευτερολέπτων και επιπλέον 922 καρκίνου χωρίς ελέγχους από τις SBCS.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη ρωτήθηκαν να λάβει λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία, τις συνήθειες του τρόπου ζωής, διαιτητική πρόσληψη και τη χρήση συμπληρωμάτων, εμμηνόρροιας και το αναπαραγωγικό ιστορικό , η χρήση ορμονών, το ιστορικό της νόσου, το ιστορικό βάρος και το οικογενειακό ιστορικό του κάθε καρκίνου. Ανθρωπομετρικές μετρήσεις, όπως το βάρος, το ύψος και περιφέρειες της μέσης και των γοφών, ελήφθησαν από τους ερευνητές. Η εμμηνόπαυση ορίζεται ως η διακοπή της εμμήνου ρύσεως για τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την ημερομηνία αναφοράς (ημερομηνία διάγνωσης για τις περιπτώσεις και η ημερομηνία συνέντευξης για τους ελέγχους), με εξαίρεση τα κενά που προκαλούνται από την εγκυμοσύνη, το θηλασμό ή τη χρήση ορμονών οιστρογόνων. Ο δείκτης μάζας σώματος (BMI, το βάρος σε κιλά διαιρούμενο με το ύψος σε μέτρα στο τετράγωνο, kg /m

2) και μέσης-ισχίων περιφέρεια (WHR) υπολογίστηκαν με τη χρήση μετριέται ανθρωπομετρικά όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26], [27 ]

επιλογή SNP, ταυτοποίηση και προσδιορισμό του γονότυπου

SNPs απλότυπου-tagging (tagSNPs) σε BCL-2-οικογένεια γονιδίων επιλέχθηκαν από τους Κινέζων Χαν στοιχεία του Διεθνούς HapMap Έργου (http: /. /hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα Tagger [28]. επιλεγμένα tagSNPs βασίστηκαν στα ακόλουθα κριτήρια: 1) συντελεστής γονότυπο ≥95%, 2) συχνότητα ελάχιστο αλληλόμορφο (MAF) ≥0.05, 3) που βρίσκονται μέσα σε μια περιοχή που αρχίζει 5 Kb ανοδικά της θέσης έναρξης μεταγραφής και τερματισμό 5 Kb κατάντη του το κωδικόνιο λήξης του κάθε γονιδίου και 4) ανισορροπία σύνδεσης (LD) του

r

2

≥0.9. SNPs με γνωστά ή εν δυνάμει λειτουργία περιελήφθησαν όλα. Γονοτυπική διεξήχθη στο Vanderbilt μικροσυστοιχιών κοινόχρηστο πόρο. Ως διαδικασία ποιοτικού ελέγχου (QC), συμπεριλάβαμε 39 τύφλωσε δείγματα εις διπλούν και 12 δείγματα HapMap DNA στον προσδιορισμό του γονότυπου. Το μέσο ποσοστό της συνοχής για αυτά τα δείγματα ήταν 99,6%. Τα μέλη του προσωπικού εργαστηρίου δεν γνώριζαν την κατάσταση της υπόθεσης, τον έλεγχο και την ταυτότητα όλων των δειγμάτων. Ένα σύνολο 86 SNPs σε Bcl-2 οικογένειας γονιδίων (72 SNPs σε

BCL2

, 4 SNPs σε

BAD

, 5 SNPs στο

ΒΑΧ

, και 5 SNPs σε .

BAK1

) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, με μέσο συντελεστή του 99,8%

Στατιστικές αναλύσεις

Χρησιμοποιήσαμε λογισμικού SAS (έκδοση 9.2? SAS Institute, Inc. ) για τις στατιστικές αναλύσεις. Δημογραφικά, τον τρόπο ζωής και κλινικούς παράγοντες συγκρίθηκαν μεταξύ περιπτώσεων και των ελέγχων με τη χρήση της χ

2 τεστ για τις κατηγορικές μεταβλητές και ένα

t-test

για τις συνεχείς μεταβλητές. Υπολογισμό των συχνοτήτων των αλληλομόρφων και των δοκιμών για Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE) βασίστηκαν σε στοιχεία ελέγχου. LD μεταξύ πολυμορφισμών στο

BCL2, BAD, ΒΑΧ

, και

BAK1

γονίδια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας HaploView, έκδοση 4.2 του λογισμικού [29]. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) προήλθαν από πολυπαραγοντικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για την αξιολόγηση των ενώσεων της βαθμολογίας των καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου με ενδομητρίου κίνδυνο και τις ενώσεις του κινδύνου καρκίνου με γονότυπους [δηλαδή, ομόζυγη (

καρκίνου AA

) για το μείζον αλληλόμορφο, ετερόζυγη (

αα

) και ομόζυγη (

αα

) για το έλασσον αλληλόμορφο] κάτω από πρόσθετο, κυρίαρχη και υποτελή γενετικά μοντέλα. Ηλικία (συνεχής) και της εκπαίδευσης (κατηγορηματική) προσαρμόστηκαν στο όλες τις αναλύσεις. Πρόσθετη προσαρμογή για εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του ενδομητρίου σε συγγενείς πρώτου βαθμού και ΔΜΣ δεν μετέβαλε τις ενώσεις του γονιδίου-ασθένειας.

Εμείς προέρχεται σκορ κινδύνου για τις καθιερωμένες παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου με βάση την προηγούμενη βιβλιογραφία [30 ] – [34] και η σχετική σημασία τους στον πληθυσμό μας (Πίνακας 1). κατάσταση της εμμηνόπαυσης ήταν υψηλή συσχέτιση με την ηλικία, και η θεραπεία αντικατάστασης του καπνίσματος και ορμονών (HRT) η χρήση δεν σχετίστηκαν σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε αυτόν τον πληθυσμό? Έτσι, οι παράγοντες αυτοί δεν περιλαμβάνονται στον υπολογισμό βαθμολόγηση κινδύνου για τις καθιερωμένες παράγοντες κινδύνου. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, θα εκχωρηθεί μια αριθμητική βαθμολογία (π.χ., 0, 1, 2) για κάθε κατηγορία από τους παράγοντες κινδύνου 9 που συνδέεται με τον καρκίνο του ενδομητρίου στον πληθυσμό μας με βάση τη συμβολή τους στο συνολικό κίνδυνο? αυτά περιλάμβαναν την ηλικία (έτη, & lt? 45 = 0? 45-54 = 1, ≥55 = 2)? ΔΜΣ (& lt? 18,5 = 0, 18,5 – 22,9 = 1, 23,0 – 27,4 = 2, ≥27.5 = 3)? ισοτιμίας (άτοκα = 2, 1 = 1, ≥2 = 0), διάρκεια της εμμήνου ρύσεως (έτη: & lt? 28,0 = 0, 28,0 – 31,9 = 1? 32,0 – 35,1 = 2? ≥35.2 = 3), η χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος ( OC? ποτέ = 1, ποτέ = 0), η τακτική σωματική δραστηριότητα (ποτέ = 1, ποτέ = 0), η κατανάλωση αλκοόλ (ποτέ = 1, ποτέ = 0), το ιστορικό διαβήτη ή υπέρτασης (όχι = 0, ναι = 1) και την ιστορία του ενδομητρίου ή του παχέος εντέρου σε συγγενείς πρώτου βαθμού (χωρίς = 0, ναι = 1). Για την κατανάλωση αλκοόλ και τη χρήση OC αλλάξαμε τις βαθμολογίες (ποτέ = 0 και ποτέ = 1), δεδομένου ότι πρόκειται για προστατευτικούς παράγοντες για τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου με βάση τη βιβλιογραφία [30] – [34]. διάρκεια της εμμήνου ρύσεως υπολογίστηκε με βάση τη διαφορά μεταξύ των ηλικιών στην εμμηνόπαυση και την εμμηναρχή με την εξέταση των μεταβλητών σχετικών με την εγκυμοσύνη (θηλασμό και την εγκυμοσύνη της ιστορίας) και κατηγοριοποιούνται με βάση την κατανομή τεταρτημόριο μεταξύ των ελέγχων. ΔΜΣ κατηγοριοποιούνται με βάση τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ΔΜΣ cut-off σημεία για ασιατικούς πληθυσμούς. Για κάθε συμμετέχοντα, το άθροισμα των βαθμολογιών για όλους τους παράγοντες κινδύνου υπολογίστηκε. Περίληψη βαθμολογίες κυμαίνεται από 0 έως 14 και χρησιμοποιήθηκαν για την τρέχουσα ανάλυση. Αξιολογήσαμε τις ενώσεις μεταξύ κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου και πέτυχα καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου, όπως η συνεχής ή κατηγορικές μεταβλητές (με βάση τριτημόριο και μεσαίο κατανομές μεταξύ των ελέγχων).

Η

Επιπλέον, εξετάσαμε την επίδραση των δύο ανεξάρτητων SNPs για τις ενώσεις μεταξύ σκόραρε παράγοντες ιδρύθηκε κινδύνου και καρκίνου του ενδομητρίου στην στρωματοποιημένη ανάλυση του γονότυπου. Δοκιμές για τάση πραγματοποιήθηκαν με την εισαγωγή των κατηγορικών μεταβλητών, όπως η συνεχής παραμέτρων στα μοντέλα. Πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ σκόραρε παραγόντων κινδύνου και υποομάδες γονότυπο αξιολογήθηκαν συγκρίνοντας τη διαφορά των πιθανοτήτων καταγραφής μεταξύ των μοντέλων με τα κύρια αποτελέσματα και τα μοντέλα τόσο με τις κύριες επιπτώσεις και τους όρους αλληλεπίδρασης. Χρησιμοποιήσαμε την καλοσύνη-of-fit test Hosmer και Lemeshow να ελέγξετε τα μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν αμφίδρομες, και

P

αξία & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

P

-τιμές που παρουσιάζονται σε αυτό το χαρτί δεν διορθώθηκαν για πολλαπλές δοκιμές. Καμία από τις ενώσεις για τις 86 SNPs δοκιμαστεί θα φθάσει στατιστική σημασία (5,8 * 10

-4), αν εφαρμοστεί η διόρθωση Bonferroni.

Αποτελέσματα

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τις ενώσεις του ιδρύθηκε παράγοντες κινδύνου με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε πληθυσμό της μελέτης μας. Περιπτώσεις ήταν μεγαλύτερα από τους ελέγχους (μέση ηλικία: 54,8

vs

50,8

P

& lt? 0.01.). Ενώσεις για τους περισσότερους παράγοντες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 ήταν σε συμφωνία με προηγούμενη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Η συχνότητα της κατανάλωσης αλκοόλ ήταν χαμηλή σε πληθυσμό μας (3,1% για τις περιπτώσεις και 4,9% για τους ελέγχους) και αντίστροφα με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου. Καμία εμφανής συσχέτιση εντοπίστηκε μεταξύ της χρήσης HRT ή το κάπνισμα και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά ο ρυθμός της έκθεσης για τους παράγοντες αυτούς ήταν πολύ χαμηλή.

Σύλλογοι των βαθμολογιών μη γενετικού κινδύνου με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. όταν αναλύονται ως συνεχή μεταβλητή, ο OR ήταν 1,65 (95% CI: 1,56 – 1,75) για κάθε αύξηση στο σκορ κινδύνου. Όταν βαθμολογίες κίνδυνο κατηγοριοποιήθηκαν σε τριτημόρια, οι γυναίκες που βρίσκονταν στο υψηλότερο τριτημόριο είχαν 8,83 φορές (95% CI: 6,44 – 12,1) υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (

P

τάση & lt? 0,01) σε σύγκριση με τις γυναίκες που είχαν στο χαμηλότερο τριτημόριο. εκτιμήσεων κινδύνου αυξήθηκε 3,76 φορές μεταξύ των γυναικών με βαθμολογία κίνδυνο ≥7 (διάμεση σειρά) σε σύγκριση με τις γυναίκες των οποίων ο κίνδυνος σκορ ήταν & lt?. 7

Η

Εννέα από τους 72 SNPs στο

BCL2

γονίδιο (rs12961976, rs17759659, rs2170294, rs4941195, rs4987768, rs7230177, rs7231901, rs7243091 και rs9807663) είχαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου (

P

& lt? 0,05, Πίνακας 3), το σύνολο των οποίων είναι ιντρονική να

BCL2

. Αυτά τα 9 SNPs βρίσκονται σε 4 μπλοκ απλότυπος στο

BCL2

γονιδιωματική περιοχή και r

2 τιμές σε υψηλά επίπεδα (& gt? 0,8) μεταξύ των επτά αυτών των SNPs (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). SNP rs17759659 ήταν LD (r

2 από 0.825) με SNPs rs10460159, rs11663788 και rs6810, τα οποία βρίσκονται σε προβλεπόμενες θέσεις δέσμευσης miRNA. Συνολικά, μόνο 2 SNPs, rs17759659 και rs7243091, (r

2 & lt? 0,3) βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητες η μία από την άλλη και οι δύο σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, ακόμη και μετά την προσαρμογή για τον άλλον στο μοντέλο. Τα ανήλικα αλληλόμορφα (

G

) τόσο rs17759659 και rs7243091 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (για rs17759659, OR = 1,27, 95% CI: 1,04 – 1,53 για τις γυναίκες με την

GA

γονότυπο? για rs7243091, OR = 1,82, 95% CI: 1,21 – 2,73 για τις γυναίκες με την

GG

γονότυπο). Κανένα από τα SNPs στο

BAD, ΒΑΧ

ή

BAK1

γονίδια που σχετίζονται με τον κίνδυνο.

Η

αξιολογηθεί περαιτέρω κατά πόσον SNPs rs7243091 ή rs17759659 έχουν αποτέλεσμα την τροποποίηση για τις ενώσεις μεταξύ της βαθμολογίας των καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου και κινδύνου καρκίνου του ενδομητρίου (Πίνακας 4). Εμείς δεν βρήκε κανένα αποδεικτικό στοιχείο ότι αυτές οι δύο SNPs τροποποιήσετε τη σύνδεση των παραγόντων μη γενετικού κινδύνου με καρκίνο του ενδομητρίου (

P

για την αλληλεπίδραση = 0,87 για rs7243091 και 0,62 για rs17759659).

Η

Συζήτηση

για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για την αξιολόγηση γενετικές παραλλαγές στο BCL-2 οικογένειας των γονιδίων μαζί με την ποσοτικοποιημένη επίδραση των καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου για κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Κοινές γενετικές παραλλαγές στα BCL-2-οικογένεια γονιδίων

BCL2

,

BAD, ΒΑΧ

και

BAK1

είχαν πλήρως αξιολογούνται για τις ενώσεις με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Εννέα από τους 72 SNPs που εξετάστηκαν στο

BCL2

γονίδιο, rs12961976, rs17759659, rs2170294, rs4941195, rs4987768, rs7230177, rs7231901, rs7243091 και rs9807663, είχαν στατιστικά σημαντικά συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου και δύο SNPs, rs17759659 και rs7243091, (r

2 & lt? 0,3) βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητες η μία από την άλλη και οι δύο σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Τα 9 ασθένεια που σχετίζεται με SNPs στην ιντρονική περιοχή του

BCL2

δεν φαίνεται να μεταβάλλει αμινοξέα, έτσι η σχέση τους με την υποκείμενη βιολογία του καρκίνου του ενδομητρίου παραμένει ασαφής. Βρήκαμε επίσης ότι μια βαθμολόγηση κινδύνου που δημιουργήθηκε βασίζεται σε καθιερωμένες ενδομητρίου παράγοντες του καρκίνου του κινδύνου [32] – [34], συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, ΔΜΣ, ισοτιμία, έμμηνο διάρκεια, τη σωματική δραστηριότητα, τη χρήση OC, η κατανάλωση αλκοόλ, η ιστορία του διαβήτη και της υπέρτασης και της ιστορίας του ενδομητρίου και του παχέος εντέρου σε συγγενείς πρώτου βαθμού, ήταν πολύ προβλεπτική της κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε πληθυσμό της μελέτης μας. Ωστόσο, οι ενώσεις βαθμολόγηση κινδύνου με καρκίνο του ενδομητρίου δεν είχαν αισθητά τροποποιηθεί με rs7243091 SNPs ή rs17759659.

Παρά τις περιορισμένες παρατηρησιακά δεδομένα για τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών οικογένεια BCL-2-γονιδίου και του καρκίνου του ενδομητρίου, τα ευρήματά μας σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ γενετικές παραλλαγές στο

BCL2

γονιδίων και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου είναι συνεπής με τα ευρήματα από προηγούμενες μελέτες ανθρώπινο ιστό του όγκου, που έδειξαν σαφώς ένα ρόλο για τα μέλη της οικογένειας Bcl-2 των γονιδίων, ιδιαίτερα το

BCL2

και

ΒΑΧ

γονίδια, σε ενδομήτριο καρκίνωμα [11], [12], [14] – [16]. Οι περισσότερες τέτοιες μελέτες έχουν βρει χαμηλή ή καθόλου έκφραση του

BCL2

στον καρκίνο του ενδομητρίου [14], [17], [18], αν και τα στοιχεία δεν ήταν απόλυτα συνεπής [14]. Εργαστηριακές μελέτες έχουν επίσης καταδείξει ότι

BCL2

γονιδιακή έκφραση σχετίζεται με το βαθμό της επιθετικότητας και της διαφοροποίησης σε ενδομήτριο καρκίνωμα [6], [14]. Για παράδειγμα, Vaskivuo

et al.

Παρατηρούνται χαμηλά επίπεδα

BCL2

έκφραση του βαθμού Ι ενδομητρίου καρκινώματα και πολύ χαμηλά επίπεδα ή καθόλου

BCL2

έκφραση του βαθμού ΙΙ και ΙΙΙ του ενδομητρίου καρκινώματα, αντίστοιχα [14], γεγονός που υποδηλώνει ότι η

BCL2

g ενο είναι ένα πολύτιμο προγνωστικό παράγοντα της εξέλιξης της νόσου [15].

έχει επίσης προταθεί ότι

BCL2

μπορεί είναι η πιο ορμόνη-εξαρτώμενο μέλος της οικογένειας Bcl-2 των γονιδίων και ότι

BCL2

σχήματα έκφρασης στην κανονική του ενδομητρίου μπορεί να ποικίλει ανάλογα με τη φάση έμμηνου κύκλου ή ορμονικό περιβάλλον [4], [5]. Αυτή η κυκλικότητα του

BCL2

έκφραση μειώθηκε ή εξαφανίστηκε μετά τη χορήγηση της λεβονοργεστρέλης, ένα συνθετικό προγεστογόνο που χρησιμοποιείται σε ορισμένες ορμονικά αντισυλληπτικά [35], και

BCL2

ήταν πάνω εκφράζονται στο αντι-προγεστίνη επεξεργασμένο ενδομητρίου [36], αποδεικνύοντας ότι η εξωγενής στεροειδείς ορμόνες επηρεάζουν

BCL2

έκφραση στο ανθρώπινο ενδομήτριο. Ωστόσο, στη μελέτη μας βρήκαμε καμία τροποποιήσιμους επίδραση των δύο ανεξάρτητων SNPs εντός του

BCL2

γονίδιο σε συσχετίσεις μεταξύ μη γενετικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών παραγόντων, και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να οφείλονται στο μέγεθος του δείγματος μας δεν είναι αρκετά μεγάλο για την ανίχνευση τέτοιων αλληλεπιδράσεις ή τις μελετηθεί SNPs μπορεί να μην αιτιακή σχέση με τη λειτουργία του γονιδίου BCL2. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος, ολοκληρωμένη αξιολόγηση των γενετικών παραλλαγών και, κατά προτίμηση, μια άμεση μέτρηση των επιπέδων των οιστρογόνων είναι απαραίτητες για την κατανόηση του ρόλου του

BCL2

στο ενδομήτριο καρκινογένεση.

Η μελέτη μας έχει πολλά πλεονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης ενός δείγματος του πληθυσμού με βάση, ένα σχετικά μεγάλο μέγεθος του δείγματος, ένας γενετικά ομοιογενή πληθυσμό, υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε προσλήψεις (82,8% για τις περιπτώσεις και 74,4% [η secs] και το 90,3% [η SBCS] για τους ελέγχους ), και ιστοπαθολογική εξέταση, επιβεβαίωσε το καθεστώς περίπτωση, το σύνολο των οποίων συμβάλει στον περιορισμό προκαταλήψεις επιλογή και την εσφαλμένη κατάταξη. Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την αναπαραγωγή και παράγοντες του τρόπου ζωής, το ιατρικό ιστορικό, και μετρημένη ανθρωπομετρικά συλλέχθηκαν από εκπαιδευμένους ερευνητές. Δεν επιδημιολογική μελέτη έχει ακόμη αξιολογούνται ταυτόχρονα ένα μεγάλο αριθμό πολυμορφισμών σε διάφορα γονίδια απόπτωση που σχετίζονται με την οικογένεια Bcl-2 με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Επιπλέον, αξιολογήσαμε επίσης τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου και γενετικούς δείκτες. Περιορισμοί της μελέτης αυτής θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Κατ ‘αρχάς, αυτή η μελέτη αξιολόγησε 86 SNPs, και καμία από τις ενώσεις θα φθάσει στατιστική σημασία (5,8 * 10

-4), αν εφαρμοστεί η διόρθωση Bonferroni, πιθανόν λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. Δεύτερον, η μελέτη μας είναι η πρώτη συστηματική μελέτη των γενετικών συσχετίσεων μεταξύ BCL-2-οικογένεια γονιδίων και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, και τα ευρήματα θα πρέπει να αναπαραχθεί σε μια ανεξάρτητη ομάδα των ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου. Τέλος, η έλλειψη ενός άμεση μέτρηση των επιπέδων των οιστρογόνων ορμονών μας εμπόδισε τη διερεύνηση του δυναμικού ρόλου του BCL-2-οικογένεια γονιδίων, στο πλαίσιο της έκθεσης ορμόνης.

Περιληπτικά, βρήκαμε ότι δύο ανεξάρτητοι SNPs στο

BCL2

γονίδιο που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου στις κινεζικές γυναίκες. Ωστόσο, βρήκαμε ελάχιστες ενδείξεις ότι οι πολυμορφισμοί τροποποιήσετε τη σύνδεση των καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου με καρκίνο του ενδομητρίου. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας και για τη διαλεύκανση του ρόλου των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος στην ενδομήτρια ανάπτυξη του καρκίνου.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τον Δρ Fan Jin για τη συμβολή της στην υλοποίηση των η μελέτη στη Σαγκάη, η κα Regina Courtney και ο Δρ Σον Λέβι για τη συμβολή τους στην γονοτυπική, κα Bethanie κριό και η κα Jacqueline Stern για την επεξεργασία και την προετοιμασία του χειρογράφου, ο Δρ Xiaoyan Wu για τη βοήθειά της στον έλεγχο της ποιότητας των δεδομένων, και το συμμετέχοντες στη μελέτη και ερευνητικό προσωπικό της δευτερολέπτων και τις SBCS.